一种共轭体系增大的姜黄素类似物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种共辄体系增大的萘环类姜黄素类似物，具体讲是一种共辄体系增 大的姜黄素类似物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 姜黄素是从姜黄的根茎中提取得到的一种植物色素，是姜黄的主要活性成分。它 具有色泽稳定、低毒等特性，因此，在印度、中国等亚洲国家广泛食用。同时，世界卫生组织 和美国食品药品管理局准许其作为食品添加剂使用。药理研究证实，该分子有着广泛的生 物活性，对癌症、神经性疾病、心血管疾病、代谢疾病、炎症等多种生理疾病有着显著的预防 和治疗效果。其抗癌活性备受关注，并且临床实验也正在进行中。
[0003] 研究发现，姜黄素作为一个多效分子，通过共价键、疏水作用及氢键形式直接或间 接的调控多种信号分子。这些受调控的分子包括炎症相关因子（〇?-1，0?-2，1即- &等）、 蛋白激酶（GSK-3，PKC等）、还原蛋白（TrxR，ALR2等）、运载蛋白（HSA，BSA，Casein等）、金 属离子（Mn，Cu，Fe等）和其他分子（MMP，Bcl-2,Keapl等）。姜黄素和这些分子的化学基 础依赖于其结构单元：两个邻甲基化的酚、两个不饱和羰基和一个中心活性亚甲基。
[0004] 很多对接研究表明姜黄素能够通过苯环结构的疏水作用（范德华力）与多种氨基 酸残基结合。而其邻羟基甲氧基官能团及羰基结构很容易和氨基酸残基形成氢键，增加其 与靶点分子的结合力。例如，姜黄素能够通过直接结合方式抑制C0X-1，对接实验显示其苯 环被包围在Leu384,Phe518,Met522,Leu357组成的疏水环境中，而且其甲氧基基团能够与 Ser530形成氢键，增加其结合能力。而其不饱和羰基结构单元不仅能络合过渡金属离子，减 少过量金属离子对机体造成的损伤，还能够络合蛋白活性中心的金属离子，抑制蛋白活性。 在HIV1蛋白作用中，姜黄素与其结合不仅存在疏水和氢键作用，还通过不饱和羰基结构单 元络合其活性中心的镁离子。更为重要的是，不饱和羰基结构单元可以作为Michael加成 受体与蛋白发生共价修饰。Fang等发现姜黄素能与TrxR暴露在表面的活性中心Cys496 和Sec497发生共价反应，通过提高NADPH氧化酶的活性，促进R0S的产生，进而引起其级联 反应，最终诱导细胞凋亡。
[0005] 作为天然抗肿瘤活性成分，姜黄素独特的分子结构使得姜黄素能够与多种信号分 子结合，可作用于肿瘤的各个阶段，具有毒性小，分子结构简单等优点，近年来引起了广大 研究者的兴趣。但是由于其生物利用度低，吸收困难，代谢快等原因，阻碍了其临床应用。针 对姜黄素的以上缺点，对其结构进行适当的修饰，已获得了很多令人欣喜的成果，包括五碳 链（直链或者环状类似物）或构型被固定的七碳链类似物等等。然而，目前国内外对于共 辄体系增大的姜黄素类似物及其制备方法和应用的研究较缺乏。
【发明内容】
[0006] 本发明目的在于以萘酚作为原料，合成出对肝癌治疗具有优越活性的萘环类姜黄 素类似物，并且其活性优越于天然产物姜黄素。
[0007] 本发明目的是由以下技术方案实现的：
[0008] -种共辄体系增大的姜黄素类似物，具有如下通式（I):
[0009]
[0010] 其中Ri为氢、甲氧基，R 2为氢、羟基、甲氧基，两个萘环通过1，6-庚二烯-3, 5-二 酮连接链连接。
[0011] 本发明还提供了一种共辄体系增大的姜黄素类似物的制备方法，包括如下反应 式：
[0012]
[0013] 所述制备方法包括如下步骤：
[0014] (a)萘酚与硫酸二甲酯反应，在羟基处引入甲基；
[0015] (b)在新蒸的CH3C0C1/A1C13/CH 2C12条件下，将甲氧基萘引入乙酰基得到6, 7-二 甲氧基2-萘乙酮；
[0016] (c)在NaOH/Br^件下通过卤仿反应将6, 7-二甲氧基2-萘乙酮氧化为6, 7-二 甲氧基2-萘甲酸；
[0017] (d)6, 7-二甲氧基2-萘乙酸在甲醇溶液中，以浓硫酸为催化剂，在2-位羧基处引 入酯基；
[0018] (e)在LiAlH4/THF条件下，将酯基还原为醇；
[0019] (f)通过DDQ氧化剂将6, 7-二甲氧基2-萘甲醇氧化为6, 7-二甲氧基2-萘醛；
[0020] (g)在CH3C00H/Br2/Sn条件下，在2-萘酚的6-位引入溴，得到6-溴-2-萘酚；
[0021] (h)-78°C条件下，用n-BuLi/DMF/THF将6-溴-2-萘酚中的溴变为醛基；
[0022] (i)在氧化硼/硼酸三丁酯/正丁胺条件下，萘醛与乙酰丙酮缩合得到萘环类姜黄 素。
[0023] 本发明的一种共辄体系增大的姜黄素类似物的制备方法还可以由以下技术方案 实现：
[0024] -种共辄体系增大的姜黄素类似物的制备方法，所述步骤（a)中产物的甲氧基作 为羟基保护基。
[0025] -种共辄体系增大的姜黄素类似物的制备方法，所述步骤（b)用三氯化铝作为引 入乙酰基的路易斯酸；乙酰化反应中的乙酰化试剂优选为新蒸乙酰氯；溶剂优选为二氯甲 烷；所述淬灭剂优选为冰盐酸；所述柱层析纯化中洗脱用的溶剂优选为石油醚、乙酸乙酯、 二氯甲烷、正己烷、环己烷中一种或多种的混合物。
[0026] -种共辄体系增大的姜黄素类似物的制备方法，所述步骤（c)卤仿反应中溶剂优 选为四氢呋喃、水；淬灭剂优选为冰水、亚硫酸钠。
[0027] -种共辄体系增大的姜黄素类似物的制备方法，所述步骤（g)的2-萘酚溴化反应 中试剂优选为冰乙酸。
[0028] -种共辄体系增大的姜黄素类似物的制备方法，所述步骤（i)的萘醛与乙酰丙酮 发生缩合反应的络合剂优选为氧化硼，溶剂优选为乙酸乙酯，碱优选为正丁胺，淬灭剂优选 为4N盐酸。
[0029] -种共辄体系增大的姜黄素类似物的制备方法，包括如下步骤：
[0030] 所述步骤（a)中2, 3-二甲氧基-萘的制备，将2, 3-二萘酚（5g，31. 25mmol)溶于 75mL丙酮中，加入K2C03(9. 5g，68. 75mmol)，再滴加硫酸二甲酯（6. 65mL，68. 75mmol)，回流 12小时，冷却，抽虑，丙酮洗，浓缩得2, 3-二甲氧基萘；
[0031] 所述步骤（a)中6-甲氧基-2-溴萘的制备，将6-溴-2-萘酚（18.4g，82. 5mmol)溶 于 200mL丙酮中，加入K2C03(25.lg，181. 5mmol)，再滴加硫酸二甲酯（17. 6mL，181. 5mmol)， 回流12小时，冷却，抽虑，丙酮洗，浓缩得6-甲氧基-2-溴萘；
[0032] 所述步骤（b)中6, 7-二甲氧基-2-萘乙酮的制备，将2,3_二甲氧基萘（l.lg， 5. 85mmol)溶于17mL干燥的1，2-二氯乙烧中，加入新蒸的乙酰氯（0. 5mL，7.Ommol)，再分 批加入A1C13(2.lg，15. 75mmol)，0°C下搅拌12小时，加入15g冰和5mL浓盐酸，有机相分 离，水相用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，〇12(：1 2快速柱层析分离，得 6, 7-二甲氧基-2-萘乙酮；
[0033] 所述步骤（c)中6, 7-二甲氧基-2-萘乙酸的制备，将氢氧化钠（1. 75g，43. 5mmol) 溶于6mL水中，0°C滴加液溴（0. 68mL，13. 3mmol)再滴加6, 7-二甲氧基-2-萘乙酮（1. 0g， 4. 35mmol)的2mL四氢呋喃溶液，升至室温搅拌8小时，有机相萃出，水相加10g冰和20% 的NaS03溶液5mL，用37%的盐酸酸化至pH= 3,搅拌一段时间，抽虑，60°C干燥，得6, 7-二 甲氧基-2-萘甲酸；
[0034] 所述步骤⑷中6, 7-二甲氧基-2-萘甲酸甲酯的制备，将6, 7-二甲氧基-2-萘 甲酸（0. 464g，2mmol)溶于37mL甲醇中，加入浓硫酸（0. 74mL)回流5小时，减压除去甲醇， 抽滤得6, 7-二甲氧基-2-萘甲酸甲酯；
[0035] 所述步骤（e)中6, 7-二甲氧基-2-萘甲醇的制备，将LiAlH4(55. 4mg)悬浮于4mL 四氢呋喃中，0°〇下滴加6,7-二甲氧基-2-萘甲酸（0.278，1.11111]1〇1)的21]^四氢呋喃溶液， 0°C搅拌0. 5小时，加水淬灭反应，加入稀盐酸，乙酸乙酯萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤 浓缩得6, 7-二甲氧基-2-萘甲醇；
[0036] 所述步骤（f)中6, 7-二甲氧基-2-萘甲醛的制备，将6, 7-二甲氧基-2-萘甲醇 (0? 40g，1. 83mmol)溶于 80mL1，4-二氧六环中，加入DDQ(720mg，3. 2mmol)，常温搅拌 0? 5 小时，抽滤，浓缩，正己烷/乙酸乙酯（8:1)柱层析分离得6, 7-二甲氧基-2-萘甲醛；
[0037] 所述步骤（g)中6-溴-2-萘酚的制备，将2-萘酚（14. 4g，lOOmmol)溶于40mL冰 乙酸中，冰浴下滴加液溴（32g，200mmol)的10mL冰乙酸溶液，加入10mL水，加热至沸，冷至 100°C，加入2. 5g金属锡，煮沸至金属锡溶解；再加2. 5g锡煮沸至溶，最后加入10g锡，煮沸 3小时冷至50°C，抽虑，用10mL冷的冰乙酸洗，固体加入冷水搅拌，抽虑，固体加入冷水中搅 摔，抽虑，100 °C干燥。得粉红色6-溴-2-萘酸；
[0038] 所述步骤（h)中6-羟基-2-萘甲醛的制备，将6-溴-2-萘酚（0? 91g，4.lmmol) 溶于20mL无水THF中，氮气保护，-78°C下滴加n-BuLi(3. 4mL，8. 2mmol)，搅拌1小时，再 于-78°C下滴加无水DMF(0. 941mL，12. 3mmol)，-78°C下继续反应1小时，升至室温，用2N盐 酸酸化至pH= 5,乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，正己烷 /乙酸乙酯（8:1)柱层析分离得得6-羟基-2-萘甲醛；
[0039] 所述步骤（h)中6-甲氧基-2-萘甲醛的制备，将6-甲氧基-2-溴萘（0.97g， 4.lmmol)溶于 20mL无水THF中，氮气保护，-78°C下滴加n-BuLi(3. 4mL，8. 2mmol)，搅拌 1 小时，再于_78°C下滴加无水DMF(0. 941mL，12. 3mmol)，-78°C下继续反应1小时，升至室温， 用2N盐酸酸化至pH= 5,乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩， 正己烷/乙酸乙酯（15:1)柱层析分离得得6-甲氧基-2-萘甲醛；
[0040] 所述步骤（i)中6, 7-二甲氧基-2-萘姜黄素类似物的制备，将乙酰丙酮（0? 5g， 5mmol)和氧化硼（0. 25g，3. 5mmol)溶于5mL乙酸乙酯中，40°C搅拌0. 5小时，加入6, 7-二 甲氧基_