曲前列环素的固体形式的制作方法
【专利说明】
[oow] 相关申请 本申请要求2013年3月14日提交的美国临时专利申请61/781，303号的优先权，其全 文W引用的方式并入本文中。
技术领域
[0002] 本申请大体设及前列环素衍生物的固体形式，并且特别地，设及曲前列环素 (tr巧rOStini1)的固体形式及其制备和使用方法。
【发明内容】
[0003] 一个实施方式是结晶曲前列环素一水合物晶型A，如在1. 54059A的波长下使用 化-Ka福射在衍射仪上确定的，其X-射线粉末衍射图包含在11. 6、16. 2和20. 0。2 0 ± 0.2D20的峰，并且除了残留溶剂之外具有至少90%的纯度。在另一个实施方式中，所述 衍射图进一步包含在5. 2、21. 7和27. 7。20+ 0.2。20的峰。在另一个实施方式中， 所述衍射图基本上是如在图2中示出的。
[0004] 另一个实施方式是结晶曲前列环素一水合物晶型B，其特征在于，如在1. 54184A 的波长下使用化-Ka福射在衍射仪上确定的，其X-射线粉末衍射图包含在5. 9、12. 1和 24.4。20+ 0.2。20的峰，并且除了残留溶剂之外具有至少90%的纯度。在另一个实 施方式中，所述衍射图包含在10. 7、20. 6和22. 3。20+ 0.2。20的峰。在另一个实 施方式中，所述衍射图基本上是如在图9中示出的。 阳0化]另一个实施方式是制备结晶曲前列环素一水合物晶型A的方法，所述方法包含： 揽拌非质子性有机溶剂和水中的无水或湿的曲前列环素，然后在约15°C至约35°C的溫 度下通过空气干燥固体W去除溶剂，直至没有额外的溶剂蒸发。
[0006] 另一个实施方式是制备结晶曲前列环素一水合物晶型B的方法，所述方法包含： 揽拌质子性有机溶剂和水中的无水或湿的曲前列环素，然后在约15°C至约35°C的溫度 下通过空气干燥固体W去除溶剂，直至没有额外的溶剂蒸发。
[0007] 一个实施方式是一种组合物，其实质上包含曲前列环素一水合物晶型A或曲前列 环素一水合物晶型B的一种晶型。
[000引在另一个实施方式中，提供了一种治疗医学病症的方法，所述方法包含：向有此需 要的对象施用药物制剂，所述药物制剂包含治疗有效量的曲前列环素一水合物晶型A或曲 前列环素一水合物晶型B。
[0009] 在一个实施方式中，进一步提供了使用曲前列环素一水合物晶型A或BW治疗 医学病症的方法，其包含本领域已知来使用曲前列环素的方法，例如在W下文献中描述 的：/的皆o/fAe你fyre，2001，26(4)，364-374、美国专利号 5, 153, 222; 5,234,953; 6, 521，212; 6, 756, 033; 6, 803, 386; 7, 199, 157; 6, 054, 486; 7, 417, 070; 7, 384, 978; 7,879,909; 8,563,614; 8,252,839; 8,536,363; 8,410,169; 8,232,316; 8,609,728; 8, 350, 079; 8, ：349, 892; 7, 999, 007; 8, 658, 694; 8, 653137 ;美国专利申请公开号 2005/016511I; 2009/0036465; 2008/0200449; 2010-0076083; 2012-0216801 ; 2008/0280986; 2009-0124697; 2013-0261 187〇
【附图说明】
[0010] 图I是来自曲前列环素的固体形式屏幕的独特的结晶XRPD图案的XRPD图案之间 的比较。 W11] 图2是曲前列环素一水合物晶型A的X射线粉末衍射图案。
[0012] 图3是曲前列环素一水合物晶型A的差示扫描量热法图谱。
[0013] 图4是曲前列环素一水合物晶型A的热重图谱。
[0014] 图5是曲前列环素一水合物晶型A的动态蒸汽吸附/解吸等溫线。
[0015] 图6是曲前列环素一水合物晶型A的红外光谱。
[0016] 图7是曲前列环素一水合物晶型A的拉曼光谱。
[0017] 图8是曲前列环素一水合物晶型A的固态"C交叉极化魔角自旋核磁共振光谱。 [001引图9是曲前列环素一水合物晶型B的X射线粉末衍射图案。
[0019] 图10是曲前列环素一水合物晶型B的差示扫描量热法图谱。
[0020] 图11是曲前列环素一水合物晶型B的热重图谱。
[0021] 图12是曲前列环素一水合物晶型B的动态蒸汽吸附/解吸等溫线。
[0022] 图13是曲前列环素一水合物晶型B的红外光谱。
[0023] 图14是曲前列环素一水合物晶型B的拉曼光谱。
[0024] 图15是曲前列环素一水合物晶型B的固态"C交叉极化魔角自旋核磁共振光谱。 阳0巧]图16是曲前列环素晶型C的X射线粉末衍射图案。
[0026] 图17是曲前列环素晶型C的差示扫描量热法图谱。
[0027] 图18是曲前列环素一水合物晶型A的ORTEP绘图。原子由50%概率的各向异性 热楠圆表示。
[0028] 图19是晶轴a下看的曲前列环素一水合物晶型A的堆积图。
[0029] 图20是晶轴b下看的曲前列环素一水合物晶型A的堆积图。
[0030] 图21是晶轴C下看的曲前列环素一水合物晶型A的堆积图。
[0031] 图22是b轴下的曲前列环素一水合物晶型A中的氨键结合的通道。
[0032] 图23是沿曲前列环素一水合物晶型A中的轴的氨键结合。
[0033] 图24是曲前列环素一水合物晶型A的ORTEP绘图。原子由50%概率的各向异性 热楠圆表不。
[0034] 图25是晶轴a下看的曲前列环素一水合物晶型B的堆积图。
[0035] 图26是晶轴b下看的曲前列环素一水合物晶型B的堆积图。
[0036] 图27是晶轴C下看的曲前列环素一水合物晶型B的堆积图。
[0037] 图28是曲前列环素一水合物晶型B的b轴下的氨键结合的螺旋。
[0038] 图29是通过曲前列环素一水合物晶型B的分子之间的氨键结合的沿b轴不重复 的氨键结合四聚体。
[0039] 图30是两个由曲前列环素分子形成的氨键结合图案的比较。为了清楚起见没有 示出水。在左边示出了闭合的四聚体，在右边示出了开放的四聚体。 W40] 图31是中间相曲前列环素的X射线粉末衍射图案。
[0041]图32是中间相曲前列环素的X射线粉末衍射图案。 阳0创详细说明 除非另有指明，否则"一"或"一个"表示"一个或多个"。
[0043] 前列环素衍生物是有用的药物化合物，其具有例如抑制血小板聚集、减少胃液分 泌、抑制病变和扩张支气管的活性。
[0044] 曲前列环素是Remodulin?、Tyvaso?和Orenitram?中的活性成分，其在美国 专利4, 306, 075中首次被描述。制备曲前列环素和其他前列环素衍生物的方法例如在 Moriarty,etalin乂 0巧?.紐eva2004, 69, 1890-1902,化峭(Ae巧/fure, 2001, 26(4)，364-374、美国专利号 6, 441，245，6, 528, 688，6, 700, 025，6, 809, 223，6,756， 117 讯 461，393 讯 481，782 讯 242, 305 讯 497, 393 ;美国专利申请号 2012-0190888 和 2012-0197041;PCT公开号W02012/009816 中被描述。 W45] 曲前列环素的各种应用和/或各种晶型例如在美国专利号5, 153, 222 ; 5, 234, 953 ；6, 521, 212 ；6, 756, 033 ；6, 803, 386 ；7, 199, 157 ；6, 054, 486 ；7, 417, 070 ； 7, 384, 978 ；7, 879, 909 ；8, 563, 614 ；8, 252, 839 ；8, 536, 363 ；8, 410, 169 ；8, 232, 316 ； 8, 609, 728 讯 350, 079 讯 349, 892 ;7, 999, 007 讯 658, 694 讯 653137 ;美国专利申请[0046] 总的来说，从医学角度来看，曲前列环素具有重要作用。因此，需要曲前列环素的 稳定形式，其在例如储存、运输、搬运和配制中显示出优势。
[0047] 本发明设及曲前列环素的新形式，其包含曲前列环素一水合物和无水曲前列环素 的新形式。
[0048] 曲前列环素是Remo化lin?的活性成分，它已经被美国抑A批准用于治疗具有YHA 等级II、III和IV症状的患者中的肺动脉高压（PAH)，从而使用皮下或静脉内给药减轻与运 动相关的症状。曲前列环素也是Tyvaso?吸入溶液和化enitram?缓释片剂中的活性成分。 W例曲前列环素的化学名是2-((化2R，3aS，9aS) -2-径基-1- ((S) -3-径基辛 基）-2,3, 3曰，4, 9, 9a-六氨-IH-环戊比]糞-5-氧基）乙酸，它具有W下结构：
[0050] W前例如在乂 0巧.紐e曲.2004，69，1890-1902中已经描述了曲前列环素的无 水形式。无水形式在室溫下是不稳定的。稳定性测试显示，无水曲前列环素在25DC下 不稳定，并且在静置后形成二聚体。在更高的溫度下可W形成更大量的二聚体。但是，二聚 体生成在5DC下是可W忽略不计的。因此，无水曲前列环素必须被冷藏W用于储存和运 输。W往，无水曲前列环素必须被用冰袋冷藏和运输W维持低溫（2°C-8°C)。
[0051] 曲前列环素的一水合物W前已经在例如美国专利号8, 350, 079中描述，其全文W 引用的形式并入本文中。曲前列环素的一水合物在W前已经被描述；但是，本文公开的曲前 列环素一水合物和无水曲前列环素的多晶型没有被描述。
[0052] 曲前列环素的固体形式 如上所述，本发明提供晶型A、B和晶型C的曲前列环素的固体结晶形式。发明人意外 地发现，与现有技术化合物相比，晶型A更容易过滤并且更容易分离。晶型C可W在降低的 压力和低于42DC的溫度下在干燥晶型A或晶型B时形成。
[0053] 结晶曲前列环素一水合物晶型A的特征在于，如在1.54059A的波长下使用 化-Ka福射在衍射仪上确定的，其X-射线粉末衍射图包含在11. 6、16. 2和20. 0。2 0 ± 0. 2。2 0的峰。所述衍射图包含在5. 2、21. 7和27. 7。2 0 ± 0. 2。2 0的另外的峰。 晶型A还可W被表1中的一个或多个峰表征。晶型A还可W被基本上在图2中所示的其完 整的X-射线粉末衍射图表征。
[0054] 在一些实施方式中，晶型A的特征在于，其差示扫描量热（DSC)曲线包含在约78. 3 DC的次要吸热和在约126. 3DC的主要吸热。晶型A还可W被其基本上在图3中所示的 完整的DSC曲线表征。 阳化5] 在一个实施方式中，晶型A被制备得基本上不含结晶曲前列环素的任何其他形 式。在另一个实施方式中，晶型A除了残留溶剂之外具有至少90%、95%、98%、99%或99.9%的 纯度。纯度可化围过本领域已知的方法(例如NMR积分）确定。它还可W通过XRPD中对应 于结晶曲前列环素的其他形式的峰的缺失或下降来确定。在一个