实施方式中，结晶曲前列 环素一水合物晶型A是基本上纯的形式。在一个实施方式中，晶型A是Wl克至50kg的 量W-个或多个上述纯度而获得的。在一个实施方式中，晶型A是W本领域技术人员理解 的足W用于曲前列环素的工业规模生产的量W-个或多个上述纯度而获得的。
[0056] 结晶曲前列环素一水合物晶型B的特征在于，如在1.54059A的波长下使用 化-Ka福射在衍射仪上确定的，其X-射线粉末衍射图包含在5. 9、12. 1和24. 4。2 0 ± 0. 2。20的峰。所述衍射图包含在10. 7、20. 6和22. 3。20+ 0.2。20的另外的峰。 晶型B还可W被表3中的一个或多个峰表征。晶型B还可W被基本上在图9中所示的其完 整的X-射线粉末衍射图表征。
[0057] 在一些实施方式中，晶型B的特征在于，其差示扫描量热（DSC)曲线包含在约78. 3 。C的次要吸热和在约126. 3。C的主要吸热。晶型B还可W被其基本上在图10中所示 的完整的DSC曲线表征。
[0058] 在一个实施方式中，晶型B被制备得基本上不含结晶曲前列环素的任何其他形 式。在另一个实施方式中，晶型B除了残留溶剂之外具有至少90%、95%、98%、99%或99.9%的 纯度。纯度可化围过本领域已知的方法(例如NMR积分）确定。它还可W通过XRPD中对应 于结晶曲前列环素的其他形式的峰的缺失或下降来确定。在一个实施方式中，结晶曲前列 环素一水合物晶型B是基本上纯的形式。在一个实施方式中，晶型B是Wl克至50kg的 量W-个或多个上述纯度而获得的。在一个实施方式中，晶型B是W本领域技术人员理解 的足W用于曲前列环素的工业规模生产的量W-个或多个上述纯度而获得的。
[0059] 无水曲前列环素晶型C的特征在于，如在1. 54059A的波长下使用化-Ka福射在衍 射仪上确定的，其X-射线粉末衍射图包含在6.55。20+ 0.2。20的峰。晶型C还可W被表1中的一个或多个峰表征。晶型C还可W被基本上在图16中所示的其完整的X-射 线粉末衍射图表征。
[0060] 在一些实施方式中，晶型C的特征在于，其差示扫描量热（DSC)曲线包含在约78. 3 。C的次要吸热和在约126. 3。C的主要吸热。晶型C还可W被其基本上在图17中所示 的完整的DSC曲线表征。
[0061] 在一个实施方式中，晶型C被制备得基本上不含结晶曲前列环素的任何其他形 式。在另一个实施方式中，晶型C除了残留溶剂之外具有至少90%、95%、98%、99%或99. 9% 的纯度。纯度可化围过本领域已知的方法(例如NMR积分）确定。它还可W通过XRPD中对 应于结晶曲前列环素的其他形式的峰的缺失或下降来确定。在一个实施方式中，结晶曲前 列环素一水合物晶型C是基本上纯的形式。如通过对应的XRTO能够看到的，无水曲前列环 素晶型C与多晶型曲前列环素不同。在一个实施方式中，晶型C是Wl克至50kg的量W 一个或多个上述纯度而获得的。在一个实施方式中，晶型C是W本领域技术人员理解的足 W用于曲前列环素的工业规模生产的量W-个或多个上述纯度而获得的。
[0062] 中间相曲前列环素的特征在于，如在1. 54059 A的波长下使用化-K a福射在衍 射仪上确定的，其X-射线粉末衍射图包含在5.0和40。20+ 0.2。20之间的实质性 的峰的缺失。中间相曲前列环素还可W被如基本上在图31-21的任何一个X-射线粉末衍 射图中示出的其X-射线粉末衍射图中的一个或多个峰表征。中间相曲前列环素还可W被 如基本上在图31-21的任何一个X-射线粉末衍射图中示出的其部分X-射线粉末衍射图表 征。
[0063] 在一个实施方式中，中间相曲前列环素被制备得基本上不含结晶曲前列环素的任 何形式。在另一个实施方式中，中间相曲前列环素除了残留溶剂之外具有至少90%、95%、 98%、99%或99. 9%的纯度。纯度可W通过本领域已知的方法(例如NMR积分)确定。它还可 W通过XRPD中对应于结晶曲前列环素的其他形式的峰的缺失或下降来确定。在一个实施 方式中，中间相曲前列环素是基本上纯的形式。如通过对应的XRTO能够看到的，中间相曲 前列环素与多晶型曲前列环素不同。在一个实施方式中，中间相曲前列环素是W1克至50 kg的量W-个或多个上述纯度而获得的。在一个实施方式中，中间相曲前列环素是W本领 域技术人员理解的足W用于曲前列环素的工业规模生产的量W-个或多个上述纯度而获 得的。
[0064] 图31的中间相曲前列环素是由W下溶液从上至下形成的：（1)0.40带有丙酬的水 活性浆体2天；（2)DCM浆体60至30DC; (3) 0. 80带有异丙醇的水活性浆体7天；（4) 1-丙醇/水1 : 1v/v浆体环境溫度；（5)晶型B+A+中间相50。C7天，（6)乙腊浆 体环境溫度；（7)晶型A50DC15小时；（8)甲醇/乙酸乙醋蒸发；（9)来自甲基乙基酬的 甲苯快速沉淀。中间相曲前列环素还可W如图32所示通过W下方法形成：97%RH12天； 在压力前中间相+弱的晶型B订页部）；中间相(底部)。 W65] 曲前列环素的固体形式的组合物和应用 另一个实施方式是一种药物制剂，其包含曲前列环素一水合物晶型A或晶型B或无水 曲前列环素晶型CW及药学上可接受的载体或赋形剂。
[0066] 术语"药物"当在本文中被用作形容词时，是指对受体哺乳动物基本上无害的。通 过"药物制剂"，它是指载体、稀释剂、赋形剂和活性成分必须与制剂的其他成分相容，并且 对其受体无害。
[0067] 曲前列环素一水合物晶型A或晶型B、或晶型C可W在施用之前配制。制剂的选自 应该由主治医师考虑与确定有效量所设及的相同因素而决定。 W側运些制剂中的总活性成分包含按制剂的重量计的0. 1%至99. 9%。曲前列环素一水 合物晶型A或晶型B、或无水曲前列环素晶型C可W与一种或多种其他活性成分一起配制， 或者作为单独的活性成分配制。 W例本发明的药物制剂使用熟知并且容易获得的成分通过本领域已知的程序制备。例 如，曲前列环素一水合物晶型A或晶型B、或晶型C与常用的赋形剂、稀释剂、或载体一起单 独地或与其他活性成分一起配制，并且形成片剂、胶囊、悬浮液、溶液、注射剂、气雾剂、粉剂 等。
[0070]用于胃肠外施用的本发明的药物制剂包含无菌水性或非水性溶液、分散体、悬浮 液、或乳液W及无菌粉末，其在使用进无菌溶液或悬浮液之前立即重构。合适的无菌水性和 非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的例子包含水、生理盐水溶液、乙醇、多元醇(例如丙立 醇、丙二醇、聚（乙二醇）等）及其合适的混合物、植物油(例如橄揽油)、W及可注射的有机醋 (例如油酸乙醋)。例如通过使用包覆材料(例如卵憐脂)、通过在分散剂和悬浮剂的情况下维 持合适的颗粒尺寸、W及通过使用表面活性剂，维持适当的流动性。
[0071]胃肠外制剂还可W包含佐剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过含有抗 菌剂和抗真菌剂(例如对径基苯甲酸醋、氯下醇、苯酪山梨酸等)，保证防止微生物的作用。 还可W包含等渗剂，例如糖、氯化钢等。例如通过经过细菌截留过滤器过滤、或通过在混合 前预灭菌混合物的组分，在制备的时候或在施用之前(例如在双室注射器封装的例子中）对 可注射制剂灭菌。
[0072] 用于口服施用的固体剂量形式包含胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂、在运些固 体剂量形式中，曲前列环素一水合物晶型A或晶型B、或无水曲前列环素晶型C与W下物料 混合：至少一种惰性的药物载体(例如巧樣酸钢、或憐酸二巧）和/或（a)填料或增量剂(例 如淀粉、糖类、（包括乳糖和葡萄糖)、甘露醇和娃酸)、（b)粘合剂(例如簇甲基纤维素和其它 纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚（乙締基化咯烧)、薦糖和阿拉伯胶X(C)湿润剂(例如丙= 醇)、（d)崩解剂(例如琼脂、碳酸巧、碳酸氨钢、±豆淀粉或木馨淀粉、藻酸、娃酸盐和碳酸 钢)、（e)保湿剂(例如甘油)、（f)溶液阻滞剂(例如石蜡)、（g)吸收促进剂(例如季锭化合 物)、（h)润湿剂(例如嫁蜡醇和单硬脂酸甘油醋)、（i)吸收剂(例如高岭±和膨润±)W及 (j)润滑剂(例如滑石、硬脂酸巧、硬脂酸儀、固体聚（乙二醇)、月桂基硫酸钢）及其混合物。 在胶囊、片剂和丸剂的情况中，剂量形式还可W包含缓冲剂。
[0073] 相似类型的固体制剂还可W包含使用赋形剂(例如乳糖和高分子量聚（乙二醇） 等）在软或硬的明胶胶囊中的填充。固体剂量形式(例如片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒）可 W与包衣或外壳(例如肠溶包衣或药物制剂领域中公知的其它包衣)一起制备。所述包衣可 W包含乳浊剂或在消化道的特定部位释放活性成分的药剂，例如用于在胃中释放活性成分 的酸溶性包衣、或用于在肠道中释放活性成分的碱溶性包衣。所述活性成分还可W被微胶 囊包封在缓释包衣中，微胶囊被制成胶囊制剂的药丸的一部分。固体剂量形式的曲前列环 素一水合物晶型A或晶型B、或无水曲前列环素晶型C作为片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒的 应用可W是优选的。
[0074] 另一个实施方式是一种治疗医学病症的方法，所述方法包含向有此需要的对象 (例如人类）施用治疗有效量的前述药物制剂(例如固体制剂)，所述制剂包含曲前列环素一 水合物晶型A或晶型B、或无水曲前列环素晶型C。所述被治疗的医学病症包含但不限于肺 高血压(包括原发性和继发性肺高血压和肺动脉高血压)、充血性屯、脏衰竭、周围性血管疾 病、哮喘、严重的间歇性贩行、免疫抑制、增生性疾病、癌症(例如肺癌、肝癌、脑癌、膜腺癌、 肾癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌和头颈癌)、缺血性病变、神经性足部溃瘍W及肺纤维化、肾 功能W及间质性肺疾病。在一些实施方式中，所述药物制剂可W包含除了曲前列环素一水 合物晶型A或晶型B、或无水曲前列环素晶型C之外的一种或多种活性成分。
[00巧]曲前列环素一水合物晶型A或晶型B、或无水曲前列环素晶型C还可W被用于储 存、运输和/或搬运曲前列环素。
[0076] 制备方法 曲前列环素的晶型A和晶型B可W通过从水性有机溶剂中浆化或沉淀而制备。例如， 可W使用有机溶剂和大于或等于约50%v/v水。在一个实施方式中，水性有机溶剂中的水 含量是从约50%至约60或70或80%(v/v)。本领域技术人员将理解，在揽拌的部分或全部 期间，浆体可W包含水，而沉淀中的水可W在一个点加入或增加，从而降低曲前列环素的溶 解度并形成沉淀。 阳077] -个实施方式是一种制备结晶曲前列环素一水合物晶型A的方法，所述方法包 含：揽拌有机溶剂和水中的无水或湿的曲前列环素，然后在约15°C至约35°C的溫度下 通过空气干燥固体W去除溶剂，直至没有额外的溶剂蒸发。在一个实施方式中，所述有机溶 剂是非质子性和/或非极性的有机溶剂。非质子性和/或非极性的有机溶剂的例子包含 但不限于己烧、苯、甲苯、1,4-二嗯烧、氯仿、乙酸、二氯甲烧、四氨巧喃、乙酸乙醋、丙酬、二 甲基甲酯胺、乙腊、二甲亚讽W及它们的组合。在一个实施方式中，所述有机溶剂是丙酬或 1,4-二嗯烧。在一个实施方式中，所述揽拌是1,4-二嗯烧/H20中的浆体或从丙酬W/H20 沉淀的形式。在一个实施方式中，所述有机溶剂不是乙醇。在一个实施方式中，所述空气干 燥溫度是约15°C至约25°C，或其间的任何溫度或范围。
[0078] 一个实施方式是一种制备结晶曲前列环素一水合物晶型B的方法，所述方法包 含：揽拌有机溶剂和水中的无水或湿的曲前列环素，然后在约15°C至约35°C的溫度下 通过空气干燥固体W去除溶剂，直至没有额外的溶剂蒸发。在一个实施方式中，所述有机溶 剂是质子性有机溶剂。质子性有机溶剂的例子包含但不限于甲酸、M-下醇、异丙醇、硝基甲