是：a= 29.8234(8)A，b= 4.63510(10)A，C= 36. 126(3)A,曰=90.00。， 0 = 113. 334(8)。， 丫 = 90.00。，V= 4585. 5(4)A]。 曲前列环素一水合物晶型B的晶体结构中的不对称单元的式量是407. 53gmol1并且Z= 8,使得计算出的密度为1.181gcm3。空间群被确定为C2。空间群和晶胞参数与先前从 XRTO指标化确定的一致。 阳106] 如拟合残差所示（伪0.068化8%))，得到的结构的质量中等。在0.02至0.06 范围内的对直被引用为最可靠地确定的结构。参见例如Glusker,JennyPickworth; Trueblood,KennethN.CrystalStructureAnalysis:APrimer,T'^ed. ;Oxford 化iversitypress:NewYork, 1985;P.87。虽然该结构的整体质量在标准范围之外，但 是该数据足W确定曲前列环素分子的分子构象和不对称单元的内容。 阳107] 曲前列环素的单晶结构被确定来确认分子结构，并且观察到的绝对构型与提出的 绝对构型一致。曲前列环素的结构被确定为一水化晶型，标记为晶型B。该晶体结构在不对 称单元中包含两个曲前列环素分子和两个水分子。从晶体结构中确定的绝对结构最可能是 分别位于CI1 (C21)、C12 (C22)、C14 (C24)、CI13 (C213)和CI16 佑216)的化化5；5' 和对勾型。在实验图案中的所有峰都在计算出的XRPD图案中表示，表明整个材料可能是单 一的相。
[0108]表3.观察到的曲前列环素一水合物晶型B的X射线粉末衍射图案的峰
D
[0109] 表4.曲前列环素一水合物晶型B-水合物的表征
阳"0]晶巧C脱水物的制备 将曲前列环素一水合物晶型B巧21mg)加入玻璃小瓶。用滤纸覆盖小瓶，并在环境溫 度下暴露至真空大约20小时，W干燥固体。在干燥期间的重量损失大约为15. 7%。得到的 固体是白色的并且包含0.0%的水。固体回收是439mg。 阳111] 表5.观察到的曲前列环素晶型C的XRPD的峰
阳112] 表6.曲前列环素晶型C的表征
[011引连輪方法 近似溶解度 通过溶剂添加方法评估溶解度，其中用测试溶剂的等分处理称取的样品。通常在添加 之间对混合物进行縱满和/或超声处理，W便于溶解。通过视觉检查确定测试材料的完全 溶解。根据被用来提供完全溶解的总溶剂评估溶解度。真实溶解度可能大于计算值，因为 使用的溶剂等份太大或因为溶解速度较慢。如果在实验期间没有发生溶解，则溶解度被表 达为"小于"。
[0114] 蒸发 将溶剂加入至玻璃小瓶中称取的固体。通常对样品进行加热、揽拌和/或超声处理W便于溶解。形成的溶液被过滤进干净的小瓶中，小瓶没有加盖(快速蒸发)或宽松地加盖(缓 慢蒸发）W在环境溫度或特定的揽拌盘设定溫度下在实验室通风柜中蒸发溶剂。溶液也被 旋转蒸发。除非另有说明，否则样品被取来干燥。
[0115] 浆体 在玻璃小瓶中生成混合物，使得留有未溶解的固体。除非另有说明，否则在特定的设定 溫度下在揽拌盘上揽拌样品，或者在环境溫度下在旋转轮上揽拌。在特定的时间，移除样品 W用于通过PLM检查和/或固体回收W用于XRTO分析。通常通过真空过滤或将糊状物转 移至滤纸来回收固体，使得固体能够在实验室通风柜中干燥(除非另有指明）。
[0116] 使用丙酬、乙醇、异丙醇和甲醇进行特定的水活性[7, 8, 9, 10]的浆体。使用水性 溶剂混合物和/或将水加入至固体然后加入特定溶剂来制备浆体。在特定的时间取样浆体 W用于XRPD，移液进1.0 mm玻璃毛细管并通过离屯、浓缩固体。在第一次取样之前，将固体 和/或水性溶剂混合物加入至某些浆体，W维持砂浆稠度。0. 8水活性的丙酬浆体不能被直 接取样进毛细管，所W在装进毛细管之前，通过倾析上清液分离固体并在实验室通风柜中 在滤纸上部分干燥。
[0117] 缓慢冷却 对于缓慢冷却实验，在特定的揽拌盘设定溫度下制备溶液，并过滤至干净的玻璃小瓶。 停止加热，使得样品能够缓慢地冷却至环境溫度。如果沉淀不足，则将样品置于冷藏条件之 下。W与浆体的描述相同的方式分离固体。 阳11引快速冷却 对于快速冷却实验，在环境溫度或特定的揽拌盘设定溫度下制备溶液，并过滤至干净 的玻璃小瓶。通过干冰和异丙醇的冷浴快速地冷却溶液，在冷浴中至少停留数分钟。如果 沉淀不足，则将样品置于冷藏条件之下。W与浆体的描述相同的方式分离固体。
[0119] 快速沉淀 对于快速沉淀实验，将溶液过滤进包含已知体积的抗溶剂的玻璃小瓶，或者将等分的 抗溶剂加入至过滤的溶液。如果沉淀不足，则将样品留在环境溫度或者其他特定的条件下。 W与浆体的描述相同的方式分离固体。
[0120] 蒸气扩散 对于蒸气扩散实验，通过放置进底部有抗溶剂的更大的小瓶，将包含已过滤的溶液的 玻璃小瓶暴露至各种蒸汽。
[0121] 研磨 使用大约100 mg的固体，在Retsch MM200混合研磨机中，通过玛瑶球在玛瑶罐中进行 研磨。在30Hz,每次研磨2分钟的条件下研磨固体6次，在每次研磨之后将固体从玛瑶刮 除。 阳122]烙化/泽火 使用热板（Thomas-Hoover毛细管烙点仪或Wa即er&MunzHeizbank系统（Kofler型WME))加热固体。持续加热直至所有固体看似已经烙化。通过移除至冷硬的金属散热片或 环境溫度的实验台，实现烙融物的快速固化(泽火)。 阳123] 在玻璃小瓶中完成热板实验。加热设定是130至140DC。从小瓶壁刮下固体， 缓慢地转动小瓶W促进固体的液化。随着小瓶表面失去与热的接触，烙融物的固化快速发 生。
[0124] 对于毛细管实验，将1.0 mm玻璃毛细管置于稍大的玻璃毛细管内。泽火之后，材 料环绕毛细管的壁展开，所W固体块不再足够致密W用于XRPD。通过NIST-可追踪溫度计 测量溫度。 阳1巧]在玻璃载片上完成Kofler实验，将样品跨过热台移动W使整个固体穿过大约141DC。使用USP烙点标准校准热台。
[0126] 冻干 将固体溶解在1，4-二嗯烧或1，4-二嗯烧/水混合物中。过滤得到的溶液并然后 将其通过冷冻器缓慢地冷冻或通过干冰和异丙醇的冰浴快速地冷冻。使用FTSsystems Flexi-Dry冷冻干燥机将冷冻的样品置于大约-50。C下的真空下。
[0127] 环境应力 在各种干燥和相对湿度（册）环境下在玻璃小瓶中对固体施加应力至特定的时间，通 常监控施加应力期间的重量变化。通过环境、P205、真空(环境和高溫）和对流炉实验完成 干燥，其中在表中列出的干燥条件只有炉溫度。通过将样品暴露在实验室通风柜中进行环 境实验。通过将样品置于包含饱和盐溶液的密封腔室内，或将样品置于用于0%RH的包含 P205粉末的单独腔室内，实现特定的RH值。根据ASTM标准程序选择和制备盐溶液。对于 真空实验，用尼龙过滤器覆盖小瓶W防止可能的固体损失。对于高溫实验，通过NIST-可追 踪溫度计测量溫度。对于其他应力实验，用穿孔侣锥覆盖小瓶或使小瓶不被覆盖。在XRPD 分析之前将固体储存在环境溫度下密封的小瓶中。
[0128] 偏光显微镜（PLM) 通常，使用LeicaMZ12. 5体视显微镜进行PLM。在有或没有使用0.8-1Ox.的各种 物镜的正交偏振器和一阶红色补偿器的情况下，原位或在玻璃载片(通常覆盖在矿物或 Paratone-N油中）上观察样品。通过双折射和消光的观察来表示结晶度。
[0129] 对于lot OlC 10010,使用装备有SPOT Insi曲t?彩色数码相机的Leica DM LP显 微镜进行PLM。将样品置于玻璃载片上，将盖玻片置于样品上，加入一滴矿物油W通过毛细 作用覆盖样品。使用具有交叉偏振器和一阶红色补偿器的1〇、20和40物镜观察样品。使 用SPOT软件（V.4. 5. 9)捕获图像。将微米棒插入在每个图像上W作为颗粒尺寸的参照。
[0130] 射线粉末衍射(XRPD) InelXRG-3000衍射仪 通过InelXRG-3000衍射仪采集XRPD图案。使用细焦点管和抛物线梯度多层镜制造 化Ka福射的入射光束。在分析之前，分析娃试样，W确认观察到的Si111峰的位置与NIST 认证的位置一致。将样品的试样装进薄壁玻璃毛细管，并使用光束阻挡器将来自空气的背 景值最小化。使用WindifV. 6. 6软件和具有120°的2 0范围的弯曲位置敏感Equinox 探测器，在透射几何图形中采集衍射图案。每个图案的数据采集参数显示于附件C的图像 之上；数据被显示为2. 5 -40° 20。
[0131] 衍射仪 通过PANalyticalPROMro衍射仪采集高分辨率XRPD图案，该衍射仪使用通 过化tix长细焦光源制造的化福射的入射光束。使用楠圆梯度多层镜来使化KaX射线 穿过试样聚焦在检测仪上。在分析之前，分析娃试样（NISTSM640d)，W确认观察到的Si 111峰的位置与NIST认证的位置一致。将样品的试样夹在3~m厚薄膜之间，并在透射几何 图形中分析。使用光束阻挡器、短防散射扩展器和防散射刀刃将来自空气的背景值最小化。 使用用于入射光束和衍射光束的索勒狭缝将轴向发散形成的拓宽最小化。使用距离试样 240mm的扫描位置灵敏检测器狂'Celerator)和化taCollector软件V. 2.化采集衍射 图案。每个图案的数据采集参数显示于附件C的图像之上，其包含镜子前的发散狭缝值巧 和入射光束防散射狭缝（S巧；数据被显示为2. 5 - 40° 2 0。
[0132] 通过PANalyticalPROMro衍射仪采集高分辨率XRPD图案，该衍射仪使 用通过长细焦光源和儀过滤器制造的化Ka福射的入射光束。使用对称的布拉格-布伦 塔诺（Bragg-Brentano)几何图形配置衍射仪。在分析之前，分析娃试样（NISTSRM640d)， W确认观察到的Si111峰的位置与NIST认证的位置一致。将样品的试样制备为在零娃背 景基底中屯、上的薄且圆的层。使用防散射狭缝（S巧将来自空气的背景值最小化。使用用 于入射光束和衍射光束的索勒狭缝将轴向发散形成的拓宽最小化。使用距离样品240mm的 扫描位置灵敏检测器狂'Celerator)和化taCollector软件V. 2.化采集衍射图案。每 个图案的数据采集参数是： 晶型A :Panal}rtical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro X射线管：Cu (1.54059 A)电压：45 kV安培数：40 mA扫描范围：1. 00 - 39. 99。2 0步长：0. 017。2 0采集时间：719 S扫描速度：3. 37分钟狭缝DS :112。SS:空值旋转时间：1. 0S模式：传输。 阳13引晶型B :Panalvtical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro X射线管：Cu(l. 54059 A)电 压：45 kV安培数：40 mA扫描范围：1. 00 - 39. 99。2 0步长：0. 017。2 0采集时间： 3883S扫描速度：0. 6分钟狭缝DS :1/2。SS:空值旋转时间：1. 0S模式：传输。
[0134] 晶型C :X射线管：Cu(l. 54059 A)电压：45 kV安培数：40HiA扫描范围：1. 00 -39. 99。20步长：0. 017。20采集时间：719S扫描速度：3. 3分钟狭缝DS:l/2。 SS:空值旋转时间：1. 0S模式：传输。
[0135] 差示扫描量热（DS