C) 使用TAInstruments2920和Q2000差示扫描量热仪进行DSC。使用NIST-可追踪铜 金属进行溫度校准。将样品置入侣DSC锅，用盖子覆盖，精确地记录重量。将被配置为样品 锅的称取的侣锅放置于晶胞的参考侧。除非另有指明，否则报告的吸热溫度是转变最大值。 每个热图谱的数据采集参数和锅配置显示于图像部分的图像中。热图谱上的方法代码是开 始溫度、结束溫度W及加热速率的缩写；例如-50-250-10是指"从-50。C至250。C，10 DC/分钟"。下标总结了在用于锅配置的每个图像中使用的缩写：
[0136] 热重分析（TGA) 使用TAInstrumentsQ5000IR热重分析仪进行TG分析。使用儀和儀侣进行溫度校 准。将每个样品置于侣锅中。密封样品，将盖刺穿，然后插入进TG炉。在氮气下加热炉。 每个热图谱的数据采集参数显示于图像部分的图像中。热图谱上的方法代码是开始溫度、 结束溫度W及加热速率的缩写；例如00-350-10是指"从当前溫度至350。C，10。C/分 钟"，即在开始分析之前溫度未达到平衡。
[0137] 热重-红外（TG-IR)光谱 在TAInstruments热重（TG)分析仪(型号2050)上进行热重-红外（TG-IR)分析，该分 析仪被接口至装备有Ever-Glo中/远IR光源、漠化钟（邸r)分束器化及蹄化隶儒（MCT-A) 检测器的Ma即a-IR56(f傅里叶变换红外（IR)分光光度计灯hermoNicolet)。使用聚苯乙 締进行IR波长验证，TG校准标准是儀和Alumel?。将样品置于销样品锅中，该锅被插入进 TG炉。首先开启TG仪器，然后立即开启FT-IR仪器。对于吹扫和平衡分别在90和10cc/ 分钟的氮气流下操作TG仪器。在氮气下W20DC/分钟的速率加热炉直至97DC的最终 溫度。大约每16秒钟采集IR图谱至大约13分钟。每个IR图谱表示在4cm1的图谱分辨 率下采集的16个共同相加的扫描。从Hi曲Resolution化coletVaporPhasespectral library(V. 1990-1994)的检索中鉴定挥发物。 阳13引热台显微镜 使用安装在装备有SPOTInsi曲t?彩色数码相机的LeicaDMLP显微镜上的Linkam热台（FTIR600)进行热台显微镜术。使用USP烙点标准进行溫度校准。将样品置于盖玻 片上，并将第二块盖玻片置于样品的顶部。随着热台被加热，使用具有交叉偏振器和一阶红 色补偿器的20x物镜视觉观察每个样品。使用SPOT软件（V. 4. 5. 9)捕获图像。
[0139]卡尔-费休（Karl-Fischer)滴定（KF) 使用Mettler Toledo DL39 KF滴定仪进行用于确定水的库仑KF分析。在分析之前进 行空白滴定。在干燥的氮气气氛下制备样品，其中将11至78 mg的样品溶解于在预先干燥 的小瓶中的1血干燥的Hy化anal-Coulomat AD中。将整个溶液穿过隔膜加入KF库仑计， 并混合10秒钟。然后通过发生电极滴定样品，该电极通过电化学氧化：2 I-12+2e生 成舰。得到两个重复W保证可重复性。
[0140] 傅里叶变换红外（IR)光谱 在装备有Ever-Glo中/远IR光源、漠化钟（邸r)分束器W及気化S甘氨酸硫酸盐 (DTGS)检测器的化XUS670?IR分光光度计灯hermoNicolet)上获得IR图谱。使用NIST SRM192化（聚苯乙締）进行波长验证。衰减全反射（ATR)配件（Thunderdome?,Thermo 8口6(3付曰-16油）^及错（66)晶体被用于数据采集。每个图谱表示在4(31111的图谱分辨率下 采集的256个共同相加的扫描。通过干净的错晶体获得背景数据。通过取得运两个数据组 彼此的比率，得到Log1/乐（乐=反射率）图谱。 阳141] 傅立叶变换拉曼（Raman)光谱 在拉曼模块上获得拉曼图谱，该拉曼模块被接口至装备有铜嫁神（InGaAs)检测仪的 Nexus670IR分光光度计（Thermo化colet)。使用硫和环己烧进行波长验证。通过将每 个样品置于玻璃管、毛细管或球粒中并放置在涂覆金的保持器中，制备样品W用于分析。使 用大约1W的Nd:YV〇4激光功率（1064nm激发波长）照射样品。每个图谱的数据采集参数 显示于附件C的图像之上。
[0142] 溶液质子核磁共振（Ih-NMR) 通过Varian?iTY左400光谱仪获得古-NMR图谱。通过将大约3至13mg的样品 溶解在含有TMS的DMSO-成中W制备样品。数据采集参数显示于附件C的图谱的第一条曲 线。
[0143] 固态碳核磁共振（I3C-NMR) 通过￥3'1曰11 400光谱仪获得13(：-醒1?固态醒1?图谱。通过将样品装进4mm PENCIL型氧化错转子中并W魔角在12曲Z下旋转，制得样品。数据采集参数显示于附件C的图谱的第一条曲线。
[0144] 动态蒸汽吸附（DVS) 在VTISGA-IOO蒸汽吸附分析仪上采集DVS数据。化Cl和PVP被用作校准标准。在 分析前不干燥样品。在氮气吹扫下W10%RH增量在5至95%RH(或者对于晶型B是55至 95%RH)的范围中采集吸附和解吸数据。用于分析的平衡判据是5分钟内小于0.0100%的 重量变化，最大平衡时间为3小时。对于样品的初始含水量不采集数据。 阳1例指标化 使用化曲ScorePlus[12]对曲前列环素晶型A和B的XRPD图案进行指标 化。允许的峰位置(用红棒标记)和观察到的峰之间的一致性表明一致的晶胞确定。与分配 的消光标志一致的空间群、晶胞参数、W及导出量被列出在图表之下。指标化和结构精修是 计算机学的研究，它根据"ProceduresforSSCINon-cGMPActivities."进行。 阳146] 虽然前文指向特定的优选实施方式，但是应该理解，本发明不因此被限制。本领域 一般技术人员将理解，可W对公开的实施方式进行各种修改，而运些修改旨在处于本发明 的范围内。 阳147] 在本说明书中引用的所有公开物、专利申请和专利W其全文通过引用的方式并入 本文中。
【主权项】
1. 结晶曲前列环素一水合物晶型A，其特征在于，如在I. 54059 A的波长下使用 Cu-K a辐射在衍射仪上确定的，X-射线粉末衍射图包含11. 6、16. 2和20. 0 ° 2 0 ± 0. 2 ° 20的峰，并且除了残留溶剂之外具有至少90%的纯度。2. 根据权利要求1所述的结晶曲前列环素一水合物晶型A，其中所述衍射图进一步包 含在 5.2、21.7 和27.7。29± 0.2。29 的峰。3. 根据权利要求1所述的结晶曲前列环素一水合物晶型A，其中所述衍射图基本上如 图2所示。4. 根据权利要求1所述的结晶曲前列环素一水合物晶型A，其中差示扫描量热（DSC)曲 线包含在约78. 3 ° C的次要吸热和在约126. 3 ° C的主要吸热。5. 根据权利要求4所述的结晶曲前列环素一水合物晶型A，其中DSC曲线基本上如图 3所示。6. 根据权利要求1所述的结晶曲前列环素一水合物晶型A，所述晶型A除了残留溶剂 之外具有至少95%的纯度。7. 根据权利要求1所述的结晶曲前列环素一水合物晶型A，所述晶型A基本上不含结 晶曲前列环素的任何其他形式。8. 根据权利要求1所述的结晶曲前列环素一水合物晶型A，所述晶型A基本上为纯的 形式。9. 一种制备权利要求1所述的结晶曲前列环素一水合物晶型A的方法，所述方法包含： 搅拌非质子性有机溶剂和水中的无水或湿的曲前列环素，然后在约15° C至约35° C的温 度下通过空气干燥固体以去除溶剂，直至没有额外的溶剂蒸发。10. 根据权利要求9所述的方法，其中所述有机溶剂是丙酮或1，4-二噁烷。11. 结晶曲前列环素一水合物晶型B，其特征在于，如在1. 54059 A的波长下使用 Cu-K a辐射在衍射仪上确定的，X-射线粉末衍射图包含5. 9、12. 1和24. 4 ° 2 0 ± 0. 2 ° 20的峰，并且除了残留溶剂之外具有至少90%的纯度。12. 根据权利要求11所述的结晶曲前列环素一水合物晶型B，其中所述衍射图进一步 包含在10.7、20.6和22.3°29±0.2°29的峰。13. 根据权利要求11所述的结晶曲前列环素晶型I，其中所述衍射图基本上如图9所 不。14. 根据权利要求11所述的结晶曲前列环素一水合物晶型B，其特征在于，差示扫描量 热（DSC)曲线包含在约74. 8 ° C的次要吸热和在约125. 2 ° C的主要吸热。15. 根据权利要求14所述的结晶曲前列环素一水合物晶型B，其中DSC曲线基本上如 图10所示。16. 根据权利要求11所述的结晶曲前列环素一水合物晶型B，所述晶型B除了残留溶 剂之外具有至少95%的纯度。17. 根据权利要求11所述的结晶曲前列环素一水合物晶型B，所述晶型B基本上不含 结晶曲前列环素的任何其他形式。18. 根据权利要求11所述的结晶曲前列环素一水合物晶型B，所述晶型B基本上为纯 的形式。19. 一种制备权利要求11所述的结晶曲前列环素一水合物晶型B的方法，所述方法包 含：搅拌非质子性有机溶剂和水中的无水或湿的曲前列环素，然后在约15° C至约35° C 的温度下通过空气干燥固体以去除溶剂，直至没有额外的溶剂蒸发。20. 根据权利要求19所述的方法，其中所述有机溶剂是甲醇。21. -种组合物，实质上包含曲前列环素一水合物晶型A或曲前列环素一水合物晶型B 的一种晶型。22. 根据权利要求21所述的组合物，实质上包含曲前列环素一水合物晶型A。23. 根据权利要求21所述的组合物，实质上包含曲前列环素一水合物晶型B。24. -种药物制剂，包含治疗有效量的曲前列环素一水合物晶型A或曲前列环素一水 合物晶型B，以及药学上可接受的载体。25. -种治疗医学病症的方法，所述方法包含：向有此需要的对象施用药物制剂，所述 药物制剂包含治疗有效量的曲前列环素一水合物晶型A或曲前列环素一水合物晶型B，其 中所述医学病症选自肺高血压、充血性心脏衰竭、周围性血管疾病、严重的间歇性跛行、免 疫抑制、增生性疾病、哮喘、肺癌、肝癌、脑癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、头颈 癌、缺血性病变、神经性足部溃疡、肺纤维化、间质性肺疾病和引起肾功能障碍或衰竭的疾 病或病症。26. 根据权利要求25所述的方法，其中所述医学病症是肺高血压。27. 根据权利要求25所述的方法，其中所述药物制剂包含治疗有效量的曲前列环素一 水合物晶型A。28. 曲前列环素晶型C，其特征在于，如在1. 54059 A的波长下使用Cu-Ka辐射在衍射 仪上确定的，X-射线粉末衍射图包含6.55 ° 20 ± 0.2 ° 20的峰，并且除了残留溶剂 之外具有至少90%的纯度。29. 根据权利要求28所述的曲前列环素晶型C，其中所述衍射图基本上如图16所示。
【专利摘要】本发明提供了曲前列环素的各个多晶型形式以及包含所述形式的药物制剂、制备和使用所述形式的方法。所述多晶型形式包含结晶曲前列环素一水合物晶型A、结晶曲前列环素一水合物晶型B、以及曲前列环素晶型C。本发明提供了制备这些形式的方法、通过差示扫描量热（DSC）的它们的表征。
【IPC分类】C07C59/72
【公开号】CN105164098
【申请号】CN201480011253
【发明人】肯尼斯·法尔斯, 迈克尔·斯坎内尔
【申请人】联合治疗公司
【公开日】2015年12月16日
【申请日】2014年3月7日
【公告号】CA2905720A1, US20140275262, WO2014159050A1