烧、甲醇、乙酸。在一个实施方式中，所述有机溶剂是甲醇。在一个实施方式中，所述揽拌是 从MeOHW/ &0沉淀的形式。在一个实施方式中，所述有机溶剂不是乙醇。在一个实施方 式中，所述空气干燥溫度是约15°C至约25°C，或其间的任何溫度或范围。 阳079] -个实施方式是一种制备无水曲前列环素晶型C的方法，通过将曲前列环素一水 合物晶型A和/或晶型B在低于42DC的溫度下暴露至低湿度和/或真空。应该理解，所 述溫度必须低于42DC，但是足W允许一水合物的水在施加的大气压力下蒸发。
[0080] 现在将参考W下实施例描述本发明。运些实施例并非视为限制本发明的范围，而 将仅W说明性的方式生效。 实施例
[0081] 材料 除非另有说明，否则材料是W接收状态使用并且溶剂是HPLC级或ACS级。曲前列环素 起始材料接收时是冷的并且储存在冷藏条件下。通常允许固体在使用前升溫至环境溫度。 生成的样品通常储存在环境溫度。
[0082] 晶巧A-水合物的制备 将曲前列环素（500mg; 1.3mmol)和1, 4-二嗯烧/水1 : 1v/v(3.0mL)加入玻 璃小瓶。揽拌混合物，生成均匀的浆体。将该浆体在环境溫度下留在轮上旋转。大约3天 后，将浆体转移至实验室通风柜中的滤纸W分离固体，将形成的糊状稀薄物摊开W利于干 燥。在称量纸上继续干燥，摊开样品稀薄物，随着其干燥轻轻地打碎并粉碎固体。轻轻地粉 碎看似干燥的固体，并转移至干净的玻璃小瓶。将该小瓶用穿孔侣锥覆盖，并留在实验室通 风柜中大约20小时W完全干燥固体。在干燥期间的重量损失是大约0.9%。白色固体由双 折射的片状物和针状物组成。固体回收是373mg。考虑到固体中的4. 62%水，实验产量大 约是71%。
[0083] 表1.观察到的曲前列环素一水合物晶型A的X射线粉末衍射图案的峰
[0084] 表2.曲前列环素一水合物晶型A-水合物的表征
[00化]晶型A的单晶分析 通过1,4-二嗯烧/水(~1 :2.5v/v)中的曲前列环素的升溫（-80。C)浆体过夜而 制备。在Paratone-N油中从该样品分离晶体，W用于单晶X射线提交。
[0086]将尺寸大约为 0. 20X0. 08X0. 06mm的〔23&6〇6[C23H3405，&0]的无色针状 物W随机取向安装在纤维上。在安装有共焦光学器件的理学快速II(化gakuRapidII) 衍射仪上通过化K。福射（A= 1.54184A)进行初步检查和数据采集。使用S肥LX97 化eldrick,G.M.心紅Ctj別.，2008, ^鮮，112 进行精修。
[0087] 使用3° < 0< 66°范围内的10698个反射的设定角度，由最小二乘精修获得用 于数据采集的晶胞常数和取向矩阵。由化ystalClear得到的精确的镶嵌度（mosaicity)是 1.25。，表明晶体质量差。CrystalClear:^打 /打曲Zbr(Ae仿打 andProcessingofAireaDetector化化,I^igakuCo;rporation, ◎ 1997-2002。空间群 是由甜ElXTLV. 6.12.，BrukerAXSInc.，Madison,WI,USA, 2002 中的项目XPREI\ Bruker，XPREP确定的。从条件-如的系统性存在，W及从后续的最小二乘精修， 确定空间群是C2 (no. 5)。
[0088] 在150 ±1K的溫度下，采集数据至133. 14。的最大2左值。
[0089] 通过化ystalClear整合框架。采集了总共10698个反射，其中3963个是独特的。 向数据施加洛伦兹和极化修正。对于化K。福射的线性吸收系数是0.686mm1。施加使用 化ystalClear的经验吸收修正。传输系数的范围是0. 858至0. 960。施加二次消光修正 [1]。在最小二乘中精修的最终的系数是0.00320(绝对单位)。将等效反射的强度平均。基 于强度的用于平均的偏离因子是5. 42%。
[0090] 使用帕特森（Patterson)重原子方法解析结构，该方法掲示一个0原子的位置。在 随后的差异傅立叶（difference化urier)合成中定位剩余的原子。独立地精修在氧原子 上的氨原子。所有其他氨原子被包含在该精修中，但被限制在它们结合的原子上。通过最 小化W下函数，在全矩阵最小二乘中精修结构：
[0091] 重量r被定义为1/[O2(/70勺+ (0. 0478巧2 +(1.5389巧]，其中尸二伊/ *分； 2)/3。 W92] 从"结晶学国际统计表"（结晶学国际统计表，Vol.C，KluwerAcademic Publishers:Dor化echt,TheNetherlands, 1992,表 4. 2. 6. 8 和 6. 1. 1. 4)取得散射因 子。在用在精修的3963个反射中，只有具有〉20 (F/)的反射被用于计算拟合残差（fit resi化al)化总共2595个反射被用于计算。精修的最后一个循环包含284个可变参数并 且通过W下未加权的和加权的偏离因子收敛(最大的参数变化是< 0.Ol乘W其估计的标 准偏差）：
[0093] 单位重量(拟合优度）的观察的标准偏差是1. 153。在最后的差异傅立叶中最高 的峰的高度是0.25e/A3。最小的负峰的高度为-0.26e/A3。用于确定绝对结构的弗莱克 (Flack)因子被精修为 0.3 (4)。Flack,H.D. 紅Ciy別.1983，876。
[0094] 使用PLATON软件包（Spek,A.L.化^化Wifoyeci/iarGra/jAicsA'w'a曲. UtrechtUniversity,Utrecht,TheNetherlands, 2008.Spek,A.L,J.AppLCryst. 2003，36，7)中的ORTEPIIIGohnson,C.K.ORTEPIII,ReportORNL-6895,OakRidge 化tionalL油oratory,TN,U.S.A. 1996.OPTEP-3forWindowsV1.05,Farrugia, L.J., 乂也如.Ciy別.1997,诚565)程序制备ORTEP图。原子由50%概率的各向异性 热楠圆表示。使用CAMERON建模软件（Watkin,D.J. ;Prout,C.K.;化arce,LJ. CAMERON,ChemicalCrystallographyLaboratory,UniversityofOxford,Oxford, 1996)制备堆叠图。通过PLATON软件包进行手性中屯、的评估。使用分子手性规则的规范评 估绝对构型。参见例如C址n,R.S. ;Ingold,C;Prelog,V.Angew.紐e曲./打ter打.&/? Eng.,1966,5,385和Prelog,V.G.Helmchen.Angew.Chem.Intern.Ed.Eng., 1982, 567。通过Mer州ry3. 0 可视化软件包（Macrae,C.F.Edgington,P.R.McC油e,P.Pidcock,E.Shields,G.P.Taylor,R.TowlerM.andvandeStreek,J. ;J. 也:>公又CiT別，2006，拟，453-457)生成其他图。氨键被表示为虚线。 阳0巧]单斜晶胞参数和计算出的体积是：a= 30. 213巧）A，b= 4. 4372化）A，C= 22. 079(4)A,Q= 90. 00。，0 = 129. 545 巧）。，丫 = 90. 00。，V= 2282. 4 巧）A]。 曲前列环素一水合物晶型A的晶体结构中的不对称单元的式量是408. 54gmol1并且Z= 4,使得计算出的密度为1.189gcm3。空间群被确定为C2。空间群和晶胞参数与先前从XRTO指标化确定的晶型A的一致。
[0096] 如拟合残差所示（巧3 0.056巧.6%))，得到的结构的质量较高。在0.02至0.06 范围内的对直被引用为最可靠地确定的结构。Glusker,JennyPickworth;化116131〇〇(1, KennethN.CrystalStructureAnalysis:APrimer，2〇ded. ;OxfordUniversity press:NewYork, 1985;p. 87〇
[0097] 在图18中示出了曲前列环素一水合物晶型A的ORTEP图。在单晶结构的不对称 单元中观察到的分子与本文提供的提出的分子结构一致。在图19至23中示出的不对称单 元对每一个水分子包含一个曲前列环素分子，表明晶型A是一水合物。曲前列环素的单晶 结构被确定来确认分子结构，并且观察到的绝对构型与提出的绝对构型一致。曲前列环素 的结构被确定为一水化晶型，标记为晶型A。该晶体结构在不对称单元中包含一个曲前列环 素分子和一个水分子。 阳0巧] 晶巧B-水合物的制备 将曲前列环素（1019mg; 2.6mmol)和甲醇（3.5mL)加入玻璃小瓶。将混合物揽拌 并超声处理，生成澄清的溶液。将该溶液过滤至干净的玻璃小瓶并与水（3.5mL)结合，形 成固态的浆体。将小瓶上盖并留在环境溫度下。大约3天后，将形成的厚的糊状物转移至 实验室通风柜中的滤纸W分离固体，将稀薄物摊开W利于干燥。在称量纸上继续干燥，摊开 样品稀薄物，随着其干燥轻轻地打碎并粉碎固体。轻轻地粉碎看似潮湿的固体，并转移至干 净的玻璃小瓶。将该小瓶留在实验室通风柜中大约44小时W完全干燥固体，周期性地打碎 并粉碎固体W利于干燥。在小瓶上设置或不设置穿孔侣锥盖完成干燥。在干燥期间的重量 损失是大约32. 4%。白色固体由树枝-玫瑰花状簇中的双折射的针状物组成。固体回收是 956mg。考虑到固体中的12. 24%水，实验产量大约是82%。在浆化和干燥期间固体形成硬 质块。
[0099] W和晶型A的单晶确定相似的程序，确定晶型B。 阳100] 通过化ystalClear整合框架。采集了总共21922个反射，其中7134个是独特的。 向数据施加洛伦兹和极化修正。对于化K。福射的线性吸收系数是0.683mm1。施加使用 化ystalClear的经验吸收修正。传输系数的范围是0. 837至0. 986。施加二次消光修正
[1]。在最小二乘中精修的最终的系数是0.000370 (绝对单位)。将等效反射的强度平均。 基于强度的用于平均的偏离因子是5. 76%。 阳101] 使用帕特森重原子方法解析结构，该方法掲示一个0原子的位置。在随后的差异 傅立叶合成中定位剩余的原子。独立地精修某些氨原子，虽然大部分氨原子被包含在该精 修中，但被限制在它们结合的原子上。通过最小化W下函数，在全矩阵最小二乘中精修结 构：
阳102] 重量r被定义为1/[O + (0.0589P)2 +(3. 342I巧]，其中尸二伊/ *分； 2)/3。 阳103] 从"结晶学国际统计表"取得散射因子。在用在精修的7134个反射中，只有具有 F"2〉20 (F/)的反射被用于计算拟合残差化总共3905个反射被用于计算。精修的最后 一个循环包含551个可变参数并且通过W下未加权的和加权的偏离因子收敛(最大的参数 变化是< 0.Ol乘W其估计的标准偏差）：
[0104] 单位重量(拟合优度)的观察的标准偏差是1. 063。在最后的差异傅立叶中最高的 峰的高度是0.28e/A"。最小的负峰的高度为-0.22e/A"。用于确定绝对结构的弗莱克因 子被精修为0. 0 (4)。 阳105] 单斜晶胞参数和计算出的体积