埃索美拉唑镁的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化学药物的合成领域，涉及一种埃索美拉唑盐的制备，具体说是埃索美拉唑镁的制备方法。
【背景技术】
[0002]埃索美拉唑具有改善的药代动力学性质，并改善了治疗效果如较低的个体间差异程度。埃索美拉唑镁是埃索美拉唑的镁盐形式，是公知的胃离子栗抑制剂。
[0003]现有技术中，埃索美拉唑镁三水合物通过拆分进行制备的方法，如专利号为CN104447699的中国发明专利公开的一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，主要包括两个关键步骤。步骤一是以奥美拉唑为起始原料进行拆分得到埃索美拉唑；拆分过程中使用了苯类溶剂，毒性较大，残溶超标；需要对埃索美拉唑进一步纯化，操作繁琐、损失大、收率低。步骤二是埃索美拉唑反应生成埃索美拉唑钾盐，钾盐过滤后与无机镁盐反应得到埃索美拉唑镁，导致终产物的收率较低，不适用于工业化规模生产。
【发明内容】
[0004]本发明的主要目的是针对上述现有技术中存在的产物埃索美拉唑镁的纯度及收率较低，制备过程的残溶超标，且成本较高等问题，提供一种埃索美拉唑镁的制备方法。
[0005]为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下:
埃索美拉唑镁的制备方法，包括埃索美拉唑镁粗品的制得步骤和埃索美拉唑镁粗品的纯化精制步骤，其特征在于:
埃索美拉唑镁粗品的制得步骤包括如下步骤:
(1)合成奥美硫醚；
(2)所得到的奥美硫醚在苯酐和氧化剂的作用下，氧化得到奥美拉唑，奥美拉唑经过钠盐化，得到奥美拉唑钠；
(3)奥美拉唑钠经络合得到奥美拉唑钠络合物；
(4)奥美拉唑钠络合物中加入溶剂A，N，N-二乙基乙胺和1-羟基苯乙酸，反应，得埃索美拉唑钠络合物；所述溶剂A选自乙醚、乙醇、丙酮或异丙醇的任一种或一种以上的混合物；
(5)埃索美拉唑钠络合物中加入碱及溶剂B和纯化水，搅拌2小时，分层，碱水层酸化后用溶剂B萃取，干燥，减压蒸干得埃索美拉唑粗品；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾的任一种；所述溶剂B选自乙酸乙酯或二氯甲烷的任一种。
[0006]作为优选，埃索美拉唑镁粗品的纯化精制步骤包括:
(i )将埃索美拉唑镁粗品溶于甲醇后，减压浓缩至体积为原体积的1/3-1/2 ;
(ii)向步骤(i)中的溶液中加入脱色剂脱色，过滤；所述脱色剂为活性炭或者硅藻土或者活性炭与硅藻土的混合物；
(iii)将步骤(ii)中过滤得到的滤液加温至50-65°，向里加入有机溶剂，边加入边搅拌，结晶2-3小时，得到第一结晶体，所述有机溶剂为丙酮或异丙酮中的任一种或两者混合；
(iv)将第一结晶体溶于甲醇中，加入浓度为80-90%的丙酮溶液，搅拌结晶2-3小时，洗涤，干燥，得到埃索美拉唑镁精品。
[0007]作为优选，步骤(3)的具体操作是:搅拌下加入异丙醇钛和D-酒石酸二乙酯，反应I?2小时，蒸干得奥美拉唑钠络合物。
[0008]作为优选，步骤(4)中，反应时间为6?7小时，反应温度为55-65°。
[0009]作为优选，所述脱色剂为重量比为3:1-3的活性炭和硅藻土的混合物。
[0010]进一步优选，所述活性炭的孔径为0.5-2纳米。
[0011]作为优选，步骤(I)合成奥美硫醚的具体操作为:向甲醇中加入溶度为60-80%的氢氧化钠溶液，搅拌均匀后，边搅拌边加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑，再继续加入2-氯甲基-3，5- 二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐，将混合溶液温度升至85-90°C，保温2_3h，待温度降至20-25°C时，减压浓缩，加入二氯甲烷，萃取、水洗，回收二氯甲烷后，加入乙酸乙酯，在15-20°C条件下，搅拌结晶4-5h，离心、干燥，得到奥美硫醚。
[0012]作为优选，步骤(2)中奥美硫醚在苯酐和氧化剂的作用下，氧化得到奥美拉唑的具体操作为:将奥美硫醚加入到二氯甲烷中，搅拌均匀，再加入邻苯二甲酸酐后，将温度降至30-350C，再加入碳酸钠，保温20-30min ;之后滴加氧化剂，继续保温40_60min，加水萃取回收二氯甲烷；萃取完二氯甲烷后的溶液用碱液洗涤，再用醋酸溶液调PH至5.5-6.5，搅拌结晶20-24h，过滤、干燥，得到奥美拉唑。
[0013]作为优选，所述氧化剂采用浓度为30-50%的过氧化氢。
[0014]作为优选，步骤(iv)中，采用碱液洗涤，洗涤所用的碱液的pH为7.5-8.5。
[0015]通过实施上述技术方案，本发明:反应温和，收率高，总收率可达到75%以上，纯度高，化学纯度(HPLC)可达到99%以上，光学纯度可达到100%，能达到其作为原料药的要求；不需要使用任何的毒性试剂，环境友好；操作简单，且参与反应的试剂均为常用试剂，成本可控，因此，适宜制药工业化生产规模。
【具体实施方式】
[0016]下面结合【具体实施方式】对本发明的上述
【发明内容】
作进一步的详细描述。
[0017]但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本发明的范围内。
[0018]实施例1:
(1)合成奥美硫醚，具体操作如下:
向甲醇中加入溶度为70%的氢氧化钠溶液，搅拌均匀后，边搅拌边加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑，再继续加入2-氯甲基-3，5- 二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐，将混合溶液温度升至86°C，保温2.5h，待温度降至22°C时，减压浓缩，加入二氯甲烷，萃取、水洗，回收二氯甲烷后，加入乙酸乙酯，在18°C条件下，搅拌结晶4.5h，离心、47°C条件下干燥，得到奥美硫醚；
(2)所得到的奥美硫醚在苯酐和氧化剂的作用下，氧化得到奥美拉唑，具体操作如下: 将奥美硫醚加入到二氯甲烷中，搅拌均匀，再加入邻苯二甲酸酐后，将温度降至32°C，再加入碳酸钠，保温25min ;之后滴加浓度为40%的过氧化氢，继续保温45min，加水萃取回收二氯甲烷；萃取完二氯甲烷后的溶液用pH为8.3的碱液洗涤，再用醋酸溶液调pH至6，搅拌结晶22h，过滤、干燥，得到奥美拉唑，奥美拉唑中加入钠盐氢氧化钠，钠化得到奥美拉唑钠；
(3)奥美拉唑钠搅拌下加入异丙醇钛和D-酒石酸二乙酯，反应1.5小时，蒸干得中间体2奥美拉唑钠络合物，经络合得到奥美拉唑钠络合物；
(4)奥美拉唑钠络合物中加入溶剂A，N，N-二乙基乙胺和1-羟基苯乙酸，在温度为60°条件下反应6小时，得埃索美拉唑钠络合物；所述溶剂A选自乙醚、乙醇、丙酮或异丙醇的任一种或一种以上的混合物；
(5)埃索美拉唑钠络合物中加入碱及溶剂B和纯化水，搅拌2小时，分层，碱水层酸化后用溶剂B萃取，干燥，减压蒸干得埃索美拉唑粗品；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾的任一种；所述溶剂B选自乙酸乙酯或二氯甲烷的任一种。
[0019]埃索美拉唑镁粗品的纯化精制步骤包括:(i )将埃索美拉唑镁粗品溶于甲醇后，减压浓缩至体积为原体积的1/3 ;(ii)向步骤(i )中的溶液中加入脱色剂脱色，过滤；所述脱色剂为孔径为0.5纳米的活性炭或者硅藻土或者活性炭与硅藻土的混合物；(iii)将步骤(ii)中过滤得到的滤液加温至60°，向里加入有机溶剂，边加入边搅拌，结晶2小时，得到第一结晶体，所述有机溶剂为丙酮或异丙酮中的任一种或两者混合；(iv)将第一结晶体溶于甲醇中，加入浓度为90%的丙酮溶液，搅拌结晶3小时，用pH为8的碱液洗涤，干燥，得到埃索美拉唑镁精品。
[0020]实施例2:
(1)合成奥美硫醚，具体操作如下:
向甲醇中加入溶度为80%的氢氧化钠溶液，搅拌均匀后，边搅拌边加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑，再继续加入2-氯甲基-3，5- 二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐，将混合溶液温度升至90°C，保温2-3h，待温度降至25°C时，减压浓缩，加入二氯甲烷，萃取、水洗，回收二氯甲烷后，加入乙酸乙酯，在20°C条件下，搅拌结晶5h，离心、50°C条件下干燥，得到奥美硫醚；
(2)所得到的奥美硫醚在苯酐和氧化剂的作用下，氧化得到奥美拉唑，具体操作如下: 将奥美硫醚加入到二氯甲烷中，搅拌均匀，再加入邻苯二甲酸酐后，将温度降至35°C，
再加入碳酸钠，保温30min ;之后滴加