一种奥沙利铂的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种铂类抗肿瘤药物奥沙利铂的合成方 法。
【背景技术】
[0002] 奥沙利钼（Oxaliplatin)是继顺钼、卡钼之后的第三代钼族金属抗肿瘤药，又名 草酸铂，化学名称为[(IR, 2R) - (1，2-环己二胺-N，Ν'）][乙二酸（2-) -0, 0' ]合铂。奥沙利 钼由法国SanofiWinthrop公司开发，于1996年首次在法国批准上市，目前已在全球60多 个国家使用，临床主要用于治疗晚期结、直肠癌，对头颈部癌、乳腺癌、淋巴瘤、肺腺癌、胃癌 等均有一定疗效，且与传统化疗药物或紫杉类药物间不具有交叉耐药性。
[0003] 目前专利、文献报道的奥沙利铂的合成方法一般先用氯亚铂酸钾和 (lR，2R)-(-)-l，2-环己二胺（简称DACH)在水溶液中反应得到含氯离子和二胺配位的铂 化合物，然后通过两种方法：一是与硝酸银或银离子的其他盐反应除去氯离子得到二胺二 水合铂配合物中间体，在一定的pH值内与草酸或草酸盐衍生物反应制得奥沙利铂；二是与 草酸银直接反应得到奥沙利铂。最后再经精制得到奥沙利铂精品。文献《Drugs of the future》1989年第14卷6期和《贵金属》2000年21卷1期都报道了奥沙利铂的合成方法， 主要是以顺式-二氯（碘）_ (IR, 2R)-环己二胺合铂（II)为起始产物，加硝酸银复分解反应 后，再与草酸根反应生成奥沙利铂。专利CN101054396A报道了一种制造奥沙利铂的方法， 该方法采用顺式-二氯（碘）_(1R，2R)_环己二胺合铂（II)与硝酸银、一价草酸盐采用"一 锅煮"的方法直接合成奥沙利铂。专利CN101891771A报道的合成方法为：顺式-二氯（左 旋-反式-1，2-环己二胺）合铂的水溶液与硝酸银反应，再饱和氯化钠溶液反应，过滤，滤 液加入氨水和草酸钠，在加热条件下反应得到奥沙利铂。专利CN101343291报道的合成方 法为：采用顺式-二碘（反式-左旋-1，2环己二胺）合铂（II)作为反应底物，与草酸汞反 应得到目标产物奥沙利铂。上述合成奥沙利铂的方法普遍存在的问题是：在反应过程中使 用到重金属配合物，特别是银配合物，容易造成银离子残留量过高，从而影响产品的质量。
[0004] 专利CN1837223公开了抗癌药奥沙利铂的一种新合成工艺，它是将四氯合亚铂酸 &M 2PtCl4和反式-1R，2R-二胺环己烷反应，生成二氯?反式-1R，2R-二胺环己烷合铂（II)， 然后与乙二酸盐反应得目标化合物奥沙利铂。该方法避免了银离子的使用，但是产品的产 率低（扣除没有反应的为70%)，且产品中残留部分含有氯离子的无机盐（最后一步反应 生成含有氯离子的无机盐，在奥沙利铂水溶液中不容易清除干净）。《中国药物化学杂质》 2013年第23卷第2期报道的奥沙利铂的合成方法为：采用氯亚铂酸钾为起始原料，先后与 亚硝酸钠、（IR, 2R)-环己二胺、硫酸肼和一水合草酸钾反应生成目标化合物，该方法也避免 了银盐的使用，但是该方法对操作的要求高。因此，上述两种方法也不适合工业化生产的需 求。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是针对上述现有的合成路线中的不足，提供了一种奥沙利铂的新的 合成方法，该方法不使用银配合物，避免了银离子的残留，同时操作简便、原料简单易得，产 品的收率高、纯度好，适宜于工业化生产。
[0006] 本发明的技术方案是：一种奥沙利铂的合成方法，其特征是，
[0007] (1)氯铂酸钾（K2PtCl6)与一水合草酸钾（K 2C2O4 ·Η20)在水中回流反应合成二（草 酸）合铂（II)酸钾二水合物（K2Pt(C 2O4) · 2Η20);
[0008] (2)二（草酸）合铂（II)酸钾二水合物再与（1R，2R)_㈠ -1，2-环己二胺（DACH) 在水中回流反应生成奥沙利铂。
[0009] 本发明的合成路线为：
[0011] 所述步骤⑴的反应条件为：避光、回流反应5~8h。所述氯铂酸钾与一水合草 酸钾的质量比为1:1. 2~1. 5 ;所述水的用量优选为20~25ml/g (氯铂酸钾）。
[0012] 所述步骤（2)的反应条件为：避光、回流反应6~7h。所述二（草酸）合铂 (II)酸钾二水合物与DACH的质量比为1 :0. 24~0. 28 ;所述水的用量优选为10~20ml/ g (K2Pt (C2O4) · 2H20) 〇
[0013] 进一步的，本发明的合成方法，具体包括以下步骤：
[0014] (1)将氯铂酸钾、一水合草酸钾和和水，搅拌均匀后在避光条件下回流反应5~ 8h ;降至室温，反应液减压浓缩，过滤，将得到的固体干燥，得到二（草酸）合铂（II)酸钾二 水合物；
[0015] (2)将二（草酸）合铂（II)酸钾二水合物、DACH和水搅拌均匀后在避光条件下回 流反应6~7h，将溶液在冰水中冷却，将得到的白色固体过滤后，再经水洗、乙醇清洗、干燥 后得到奥沙利铂粗品；再经纯化水重结晶后得到奥沙利铂精品。
[0016] 本发明的原理是：
[0017] (1)草酸钾（K2C2O4)首先将氯铂酸钾（K 2PtCl6)还原成氯亚伯酸钾（K2PtCl4), 剩余的草酸钾再与氯亚伯酸钾反应生成中间化合物二（草酸）合铂（II)酸钾二水合 物（K 2Pt (C2O4) 2 · 2H20)，然后利用羧酸根的配位能力较-NH2的配位能力弱的特性，用 (IR, 2R)-㈠ -1，2-环己二胺（DACH)取代K2Pt (C2O4) 2 ·2Η20上的草酸根与铂离子配位，从而 生成奥沙利铂。
[0018] (2)本发明中使用略大于理论含量的DACH(物质的量1:1，DACH略高），从反应 条件上看保证了绝大部分配位方式是以生成奥沙利铂的方向进行。同时该反应可能产生 K2Pt (C2O4) · 2Η20 和[(DACH) 2Pt] (C2O4) 2两个杂质，其中 K 2Pt (C2O4) · 2Η20 与奥沙利铂的溶解 性相似，不易除去，而[(DACH)2Pt] (C2O4)2的溶解度在室温下远大于奥沙利铂，可以通过常 规的重结晶方法有效的除去，因此，使用略大于理论含量的DACH，避免了不易除去的杂质二 草酸合铂酸钾的产生。
[0019] (3)第一步反应中，生成K2Pt