卡培他滨中间体的构型转换方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物技术领域，具体涉及抗肿瘤药物中间体构型转换的方法，特别涉及卡培他滨中间体的构型转换方法。
【背景技术】
[0002]卡培他滨(Capecitabine，商品名:希罗达)，化学名为5’-脱氧_5_氟_N_[(戊氧基)羰基]胞啶，是瑞士罗氏公司研制的5-氟尿嘧啶(5-FU)前体药物，1998年4月获美国FDA批准上市。我国已批准进口该产品，临床用于晚期乳腺癌，结肠癌、直肠癌以及其它实体瘤的治疗。卡培他滨是一种对肿瘤细胞具有选择性作用的口服细胞毒性制剂，其本身无细胞毒性，但可转化为具有细胞毒性的5-氟尿嘧啶，它通过肿瘤相关性血管因子胸腺磷酸化酶在肿瘤所在部位发生转化，从而极大地降低了 5-氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害，对辅助治疗以及转移性肿瘤具有较好的疗效和较强的安全性。卡培他滨与多西他赛联合用于治疗蒽环类抗生素化疗失败的转移性乳腺癌，亦可单独用于治疗对紫杉醇和一种包括蒽环类抗生素化疗方案均耐药或对紫杉醇耐药同时不能再使用蒽环类抗生素治疗的转移性乳腺癌患者。
[0003]在现在的合成技术中，卡培他滨的合成方法很多，通常为两个结构片段的链接，1，2，3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖是其中的一个关键中间体，I, 2，3-三乙酰氧基_5_脱氧-D-核糖中存在α、β两种异构体，其中β异构体为药用构型，目前生产工艺和文献报道的制备方法，如果将两种异构体分离，则需要很高的成本。而且大量的α构型的1，2，3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖被浪费。
【发明内容】
[0004]为解决上述技术问题，本发明提供了一种能工业化大规模生产1，2，3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖构型转换的方法。
[0005]本发明的技术方案是:卡培他滨中间体的构型转换方法，即1，2，3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖构型转换的方法，其包括如下步骤:
[0006](I)将含有α构型的1，2，3_三乙酰氧基_5_脱氧-D-核糖溶解在有机溶剂中，搅拌均匀，将溶液降温到-?ο?10°C ；
[0007](2)向溶液中滴加酸，-10?10°C保温反应一段时间；
[0008](3)向反应完毕的前述溶液中加入水溶液，多次分层萃取收集有机层，将最后收集的有机层溶液进行脱色、干燥、浓缩得到粗品，经有机溶剂精制后得到纯品的β构型的I, 2, 3- 二乙醜氧基-5-脱氧-D-核糖。
[0009]本发明的一优选技术方案，在步骤(I)中，所述溶剂为二氯甲烷、醋酐或吡啶中的一种或两种以上的混合溶剂。所述溶液温度优选为-10?4°C，进一步优选为-5?0°C。
[0010]本发明的一优选技术方案，在步骤(2)中，所述酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸等中的一种或几种。所述反应一段时间为0.5-6小时，优选为1.5-2.5小时。
[0011]本发明的一优选技术方案，在步骤(3)中，所述多次分层萃取为:用酸调节pH，分层收集有机层，再加水，并用碱调节PH，分层收集有机层。本步骤所述酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸等中的一种或几种，调节的PH在1-5之间，优选为pH在2-3之间；本步骤所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂或三乙胺，调节的pH在7-12之间，优选为pH在8-9之间。
[0012]本发明的一优选技术方案，在步骤(3)中，所述用于精制的有机溶剂为异丙醇、异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烧、乙醇等中的一种或多种混合溶剂。
[0013]本发明中，步骤(2)中α构型的1，2，3_三乙酰氧基_5_脱氧-D-核糖和滴加的酸的重量比为1:0.3-0.8，优选范围是1:0.5-0.6，其中酸优选为浓硫酸。
[0014]本发明中，1，2，3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖中间体的合成方法是以D-核糖为原料经过碘化或溴化再氢化制备得到5-脱氧核糖，最后与醋苷反应生成产物(Shimma N, Umeda I, Arasaki M.The design and synthesis of anew tumor-selectivefluoropyrimidine carbamate, capecitabine B10rg MedChem, 2000,8(7): 1697-1706)。当然，还可以是现有技术公开的其他的制备方法得到的。现有技术方法制备得到的1，2，3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖存在α、β两种异构体，但大部分以α构型的形式存在。
[0015]本发明提高了 1，2，3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖β型异构体产品的收率，提高原料使用效率和生产效率，降低生产成本和消耗，达到绿色环保高效的生产目标。
[0016]此外，本发明的反应条件温和，后处理简单，易于工业化应用。
【具体实施方式】
[0017]为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。依据本说明书的论述，本发明的许多变化、改变对所属领域技术人员来说都是显而易见的。
[0018]实施例1:
[0019]向10重量份含有大量α构型的1，2，3_三乙酰氧基_5_脱氧-D-核糖的浓缩物中加入100重量份二氯甲烷、7.7重量份醋酐和2.3重量份的吡啶，搅拌下降温至-5?0°C，缓慢滴加5.9重量份浓硫酸，滴毕后，-5?0°C保温反应2小时。反应结束后，加水30重量份，搅拌，静置分层，收集有机层。在搅拌状态下，向有机层加入30重量份水，并用浓盐酸调节pH在2-3之间，搅拌20分钟后，静置分层，收集有机层。在搅拌状态下，再向有机层加入30重量份水，并用碳酸氢钠调节pH在8-9之间，收集有机层。向有机层中加入1.2重量份活性炭、4重量份无水硫酸钠干燥脱色。抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液浓缩至干，加入25重量份异丙醇溶解降温至O?5°C析晶，过滤得到β构型的1，2，3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖6.6重量份。
[0020]实施例2:
[0021]向8.8重量份含有大量α构型的1，2，3_三乙酰氧基_5_脱氧-D-核糖的浓缩物中加入90重量份二氯甲烷、7.4重量份醋酐和2.1重量份的吡啶，搅拌下降温至-5?0°C，缓慢滴加5.5重量份浓硫酸，滴毕后，-5?0°C保温反应2小时。反应结束后，加水30重量份，搅拌，静置分层，收集有机层。在搅拌状态下，向有机层加入30重量份水，并用浓硫酸调节pH在2-3之间，搅拌20分钟后，静置分层，收集有机层。在搅拌状态下，再向有机层加入30重量份水，并用碳酸钠调节pH在8-9之间，收集有机层。向有机层中加入1.1重量份活性炭、4重量份无水硫酸钠干燥脱色。抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液浓缩至干，加入20重量份异丙醚溶解降温至O?5°C析晶，过滤得到β构型的1，2，3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖4.6重量份。
[0022]实施例3:
[0023]向12.3重量份含有大量α构型的1，2，3_三乙酰氧基_5_脱氧-D-核糖的浓缩物中加入120重量份二氯甲烷、7.8重量份醋酐和2.4重量份的吡啶，搅拌下降温至-5?O0C，缓慢滴加6.0重量份浓硫酸，滴毕后，-5?0°C保温反应2小时。反应结束后，加水40重量份，搅拌，静置分层，收集有机层。在搅拌状态下，向有机层加入40重量份水，并用浓盐酸调节pH在2-3之间，搅拌20分钟后，静置分层，收集有机层。在搅拌状态下，再向有机层加入40重量份水，并用碳酸氢钠调节pH在8-9之间，收集有机层。向有机层中加入1.4重量份活性炭、5重量份无水硫酸钠干燥脱色。抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液浓缩至干，加入30重量份异丙醇溶解降温至O?5°C析晶，过滤得到β构型的1，2，3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖8.6重量份。
[0024]上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1.卡培他滨中间体的构型转换方法，其特征在于，其包括如下步骤: (1)将含有α构型的1，2，3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖溶解在有机溶剂中，搅拌均匀，将溶液降温到-10?10C ； (2)向溶液中滴加酸，-10?10°C保温反应一段时间； (3)向反应完毕的前述溶液中加入水溶液，多次分层萃取收集有机层，将最后收集的有机层溶液进行脱色、干燥、浓缩得到粗品，经有机溶剂精制后得到纯品的β构型的I,2, 3- 二乙醜氧基-5-脱氧-D-核糖。2.根据权利要求1所述的卡培他滨中间体的构型转换方法，其特征在于，在步骤(I)中，所述溶剂为二氯甲烷、醋酐或吡啶中的一种或两种以上的混合溶剂。3.根据权利要求1所述的卡培他滨中间体的构型转换方法，其特征在于，在步骤(I)中，所述溶液温度为-10?4°c。4.根据权利要求1所述的卡培他滨中间体的构型转换方法，其特征在于，在步骤(2)中，α构型的1，2，3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖和加入的酸的重量比为1:0.3-0.8。5.根据权利要求1或4所述的卡培他滨中间体的构型转换方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸等中的一种或几种。6.根据权利要求1所述的卡培他滨中间体的构型转换方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述反应时间为0.5-6小时。7.根据权利要求1所述的卡培他滨中间体的构型转换方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述多次分层萃取为:用酸调节ΡΗ，分层收集有机层，再加水，并用碱调节pH，分层收集有机层。8.根据权利要求7所述的卡培他滨中间体的构型转换方法，其特征在于，所述酸调节的pH在1-5之间。9.根据权利要求7所述的卡培他滨中间体的构型转换方法，其特征在于，所述碱调节的pH在7-12之间。10.根据权利要求1所述的卡培他滨中间体的构型转换方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述用于精制的有机溶剂为异丙醇、异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、乙醇等中的一种或几种混合。
【专利摘要】本发明涉及药物技术领域，本发明公开了一种卡培他滨中间体的构型转换方法，其包括步骤：将含有α构型的1,2,3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖溶解在有机溶剂中，搅拌均匀，将溶液降温到-10～20℃；向溶液中滴加酸，-10～20℃保温反应一段时间；最后分层萃取，经过干燥、浓缩精制后得到纯品的β构型的1,2,3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖。本发明提高了1,2,3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖β型异构体产品的收率，提高原料使用效率和生产效率，降低生产成本和消耗，达到绿色环保高效的生产目标。
【IPC分类】C07H1/06, C07H13/06
【公开号】CN105218599
【申请号】CN201510382603
【发明人】沈伟生, 王萍, 孙亚芳
【申请人】苏州汉德森医药科技有限公司
【公开日】2016年1月6日
【申请日】2015年7月2日