一种2-金刚烷甲酸和1-金刚烷甲醇的分离提纯方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种金刚烷甲酸混合物的分离提纯方法，特别是一种2-金刚烷甲酸和1-金刚烷甲醇的分离提纯方法。
【背景技术】
[0002]金刚烷是一种周正对称、非常稳定的笼状烃，它在医药、功能高分子、表面活性剂、润滑剂、照相感光材料、航空等等方面具有广泛用途。金刚烷含有10个碳原子和16个氢原子的环状四面体烃，其基本结构是椅形环己烷，它是一种高度对称和非常稳定的化合物。金刚烷具有以下特点:对光非常稳定，润滑力好，极度亲油，基本无臭味，是升华物，虽然反应活性不如苯，但是合成其衍生物非常容易。因金刚烷结构紧凑、脂溶性好，常用作药物中间体，例如生产1-氨基金刚烷盐酸盐等，亦可用作光敏材料原料；环氧树脂固化剂；化妆品及表面活性剂的中间体等。
[0003]1-金刚烷甲酸一般由金刚烷及其衍生物经Koch-haaf反应合成，1_金刚烷甲酸是合成抗病毒原料药盐酸金刚烷乙胺(rimantadine)、治疗糖尿病原料药沙格列汀(saxagliptin)等的主要原料；1_金刚烷甲酸甲酯经还原后合成金刚烷甲醇可用于生产光刻胶等。如中国发明专利(CN1958545A)公开一种用金刚烷甲类酸制备金刚烷甲醇的方法，先将金刚烷甲类酸原料、一元醇溶剂和浓硫酸催化剂经加热回流反应得到金刚烷类酸酯，然后将金刚烷甲类酸酯溶解在四氢呋喃、四氢呋喃-乙醇或异丙醇溶剂中，加热反应过程中分批加入硼氢化钠和氯化锂后制得。
[0004]2-金刚烷甲酸在医药及感光材料等方面也有良好应用前景，1973年Burkhard, Jiri Janku, Josef在专利CS 150711报道的合成路线:2_金刚烧醇先与甲酸反应生成酯，然后与甲酸、硫酸反应制备2-金刚烷甲酸，反应产物中含1-金刚烷甲酸1.5%。
[0005]中国专利(CN102249900A)公开了一种2-金刚烷甲酸和1_金刚烷甲酸的分离提纯方法，根据1-金刚烷甲酸和2-金刚烷甲酸在甲酯化反应中差异，具体包括酯化和分离步骤，酯化反应以硫酸为催化剂，以及公开了催化剂与原料比值为0.5?3:10，反应时间为15?140min，反应温度为55°C?70°C，然后加水和氢氧化钠。
[0006]2-金刚烷甲酸和1-金刚烷甲醇虽然有不同的合成方法，但无论是反应原料还是反应过程都有少量的存在。由于两者拥有相似的分子量、官能团及母体环，因此二者之间的性质接近，混合物分离困难，尤其是含量接近的混合物(重结晶残渣等)分离更加困难，污染环境。并且现有技术中并没有公开将2-金刚烷甲酸和1-金刚烷甲醇通过液相萃取进行分离。
【发明内容】
[0007]针对现有技术中存在的问题，本发明所要解决的技术问题为:提供一种2-金刚烷甲酸和1-金刚烷甲醇的分离提纯方法。
[0008]一种2-金刚烷甲酸和1-金刚烷甲醇的分离提纯方法，包括如下步骤:
[0009]1)将1-金刚烷甲酸和2-金刚烷甲酸溶解于甲醇得到混合液A，混合液A先酯化反应，所述的酯化反应以质量分数不小于98%的硫酸为催化剂，催化剂与混合金刚烷甲酸的质量比为2?4:10，反应时间30?60min，反应温度为55?70°C，得到混合液B ；
[0010]2)将步骤1)中得到混合液B进行还原反应，硼氢化钠和氯化锂作为还原剂，反应时间为30?120min，反应温度为70?85°C，得到混合液C ；
[0011 ] 3)将步骤2)中得到混合液C中加入NaOH溶液进行皂化反应，分离得到水层B和有机层C ;
[0012]4)将步骤3)中分离得到的有机层C，进一步精制得到1-金刚烷甲醇；
[0013]5)将步骤3)中分离得到的水层B，进一步酸化得2-金刚烷甲酸。
[0014]本发明的甲酯化方法，加入足量的质量分数不小于98%的硫酸为催化剂，酯化彻底、快速，控制、操作方便。当催化剂与混合金刚烷甲酸的质量比小于2:10时，混合金刚烷甲酸中的1-金刚烷甲酸和2-金刚烷甲酸不能完全的酯化，尤其是2-金刚烷甲酸更难以酯化。因此控制催化剂硫酸的质量比对分离2-金刚烷甲酸和1-金刚烷甲醇具有重要的作用。
[0015]所述的步骤2)中还原反应的步骤为，混合液B中加入冰水，分液得到混合金刚烷甲酸甲酯，加入异丙醇、硼氢化钠和氯化锂进行还原反应，得到混合液C。混合液B中加入冰水，萃取分液，将未反应的1-金刚烷甲酸和2-金刚烷甲酸从混合金刚烷甲酸甲酯中分离，进一步提高了产物的纯度。
[0016]所述的硼氢化钠与1-金刚烷甲酸甲酯的质量比为0.25?0.5:1，所述的氯化锂与1-金刚烷甲酸甲酯的质量比为0.3?0.55:1，所述的异丙醇与混合金刚烷甲酸甲酯的体积比为2?5:1。在该还原条件下1-金刚烷甲酸甲酯被还原为1-金刚烷甲醇，而2-金刚烷甲酸甲酯不能被还原。硼氢化钠和氯化锂的用量与实验中1-金刚烷甲酸甲酯含量有关，1-金刚烷甲酸甲酯含量越高，所需还原剂越多。
[0017]所述的步骤3)中皂化反应的步骤为，将步骤2)中所得混合液C加入冰水，分液得到有机层D加NaOH溶液回流水解反应。混合液C中加入冰水进一步去除杂质。所述的NaOH溶液与2-金刚烷甲酸甲酯的体积比为2?4:1。NaOH溶液的用量与实验中2-金刚烷甲酸甲酯含量有关，2-金刚烷甲酸甲酯含量越高，所需NaOH溶液越多。所述的NaOH溶液的质量浓度优选为10% ;所述的皂化反应的反应时间为30?120min，反应温度为70?85°C。
[0018]所述的步骤3)中分离得到水层B和有机层C的步骤为，混合液C皂化反应后加入冰水，分液得到水层A和有机层A，水层A用乙酸乙酯萃取分液得到水层B和有机层B，将有机层A和有机层B混合成有机层C。通过对水层A用乙酸乙酯萃取分液，并将有机层合并，可以将水层A的粗品1-金刚烷甲醇进一步提纯，提高分离提纯的效果。
[0019]所述的步骤4)有机层C精制的步骤为，将有机层C旋转蒸发有机溶剂得到粗品1-金刚烷甲醇，粗品1-金刚烷甲醇进一步重结晶得到1-金刚烷甲醇。
[0020]所述的步骤5)水层B酸化的步骤为，将水层B与盐酸1:1酸化反应，重结晶得到2_金刚烷甲酸。
[0021]本发明的有益效果是:
[0022](1)本方法提供了一种新的途径分离1-金刚烷甲醇和2-金刚烷甲酸。
[0023](2)本方法不仅简单易控制，同时获得了两种产品，分离提纯后的1-金刚烷甲醇和2-金刚烷甲酸产品纯度均可满足需要。
[0024](3)本方法中多次加入冰水，进行多次萃取分液，不仅除去了杂质，更进一步提高了 1-金刚烷甲醇和2-金刚烷甲酸产品纯度。
【附图说明】
[0025]图1为2-金刚烷甲酸和1-金刚烷甲醇的分离提纯的反应过程图；
[0026]图2为实施例1中混合金刚烷甲酸甲酯的GC图谱；
[0027]图3为实施例1中1-金刚烷甲醇的GC图谱；
[0028]图4为实施例1中2-金刚烷甲酸样品的GC图谱。
【具体实施方式】
[0029]实施例1
[0030]如图1所示，将10克1-金刚烷甲酸和2-金刚烷甲酸混合物原料(质量比1:1)加入的100mL圆底烧瓶中，加入30mL的甲醇，加3克质量分数98%硫酸作催化剂，升温至65°C磁力搅拌进酯化行酯化反应。反应30min后，对反应体系进行取样，加水lmL，用乙酸乙酯lmL萃取进样GC分析。GC分析结果如图2所示，其中tR6.950为1-金刚烷甲酸甲酯，tR7.183为2-金刚烷甲酸甲酯。停止反应进行分离，加冰水60mL，分液分离。将分离得到混合金刚烷甲酸甲酯10.8克，加异丙醇22mL，水浴回流反应，分批加入1.6克硼氢化钠、1.8克无水氯化锂还原反应约30min结束。加冰水44mL，分液，有机层加质量分数10% NaOH溶液llmL回流水解反应60min皂化完全。加冰水100mL，过滤得固体粗品1-金刚烷甲醇，水层用30mL乙酸乙酯萃取，旋蒸除溶剂回收1-金刚烷甲醇，合并两部分粗产品，用乙醇重结晶得精制白色晶体1-金刚烷甲醇4.2克，GC分析结果如图3，含量99.5%。水层用1:1盐酸酸化得2-金刚烷甲酸粗品，粗品经乙醇等有机溶剂重结晶可得白色2-金刚烷甲酸4.6克，GC分析结果如图4，含量98.1%。
[0031]实施例2
[0032]将10克1-金刚烷甲酸和2-金刚烷甲酸混合物原料(1-金刚烷甲酸约95 %，2-金刚烷甲酸约5% )加入的100mL圆底烧瓶中，加入30mL的甲醇，加4克质量分数98%硫酸作催化剂，升温至55°C磁力搅拌进酯化行酯化反应。反应60min后，停止酯化反应进行分离，加冰水60mL，分液分离。将分离得到混合金刚烷甲酸甲酯，加异丙醇55mL，水浴回流反应，分批加入2.6克硼氢化钠、2.9克无水氯化