一种9-氟-6,7-二氢-8-（4-羟基-1-哌啶基）-5-甲基-1-氧代-1h，5h-苯并喹嗪-2-甲酸的 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属医药领域，具体设及药物化合物的合成，更具体设及一种9-氣-6, 7-二 氨-8-(4-径基-1-赃晚基）-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并哇嗦-2-甲酸的制备方法。
【背景技术】
[0002] 哇诺酬类药物是20世纪70年代鹏起的抗菌药物。自1962年美国 Sterling-Wint虹op研究所Lesher等研究员发现第一个哇诺酬类抗菌药糞晚酸W来，在短 短的50年里，哇诺酬类药物已发展成一大类优秀的常用抗感染药。因其具有优异的抗感染 作用，已成为近10余年来发展最为迅速的化学合成抗菌药之一。哇诺酬类抗生素是全球抗 感染药物市场上的一个重要分支，其在国际抗感染药物市场所占份额为18%左右，它也是 在头抱类抗生素之后全球抗感染市场用药量最大的药物。
[0003] 哇诺酬类药物现在已发展到四代，第一代W糞晚酸为代表，第二代W化赃酸为代 表，仅对革兰氏阴性菌有效，第=代是此类药物发展的高峰期，出现了大量新药，并且是广 谱抗菌，运其中W诺氣沙星，环丙沙星等为代表。第四代哇诺酬类抗生素则是在第=代广谱 的基础上又进一步扩大了抗菌谱，使之可对抗支原体和衣原体感染。
[0004] 国内抗生素研发一直比较热口，目前市场上应用最多的是第=代哇诺酬类药物。 那氣沙星由日本大冢公司开发，属于第S代哇诺酬抗菌药，外用治疗瘦疮和毛囊炎。1993年 首次在日本上市（商品名：Acuatim) ,2004年在德国上市（商品名：化dixa)，2005年在中国 上市（商品名：依尤宁，1%软膏）。 阳0化]根据W往文献那氣沙星的制备方法大致分为2种：
[0006] 方法一：W3, 4-二氣苯胺为起始原料，依次经氨基乙酷化、漠代和与反式下締醒 反应得8-漠-5, 6-二氣-2-甲基哇嘟，然后在5%Pd-C催化下选择性还原并氨解去漠得 5, 6-二氣-2-甲基-1，2, 3, 4-四氨哇嘟，后者与乙氧甲叉丙二酸二乙醋（EMM巧缩合后在多 聚憐酸（PPA)催化下发生GoulcKJacobs环合反应得母核化合物，接着馨合后与4-径基赃 晚缩合，最后水解去馨合即得那氣沙星，合成路线如下：
[0007]
[0008] 方法一步骤较多总收率为35.I%，对于工业化生产仍有诸多急需提高的地方。
[0009] 方法二：W6-氣-2-甲基哇嘟为起始原料，依次经漠代和在Pt02催化下选择性还 原得5-漠-6-氣-2-甲基-1，2, 3, 4-四氨哇嘟，接着按方法一得母核化合物，不用馨合直 接与4-径基赃晚缩合得那氣沙星，合成路线如下：
[0011] 方法二虽然步骤少且所得母核化合物不用馨合直接与4-径基赃晚缩合，但第2步 反应（还原）后处理为柱层析分离纯化，而最后一步反应（与4-径基赃晚缩合）需高溫 (16(rc)下揽拌化且收率仅有25%，从而导致该工艺总收率较低巧.6% )，无工业化价值。
【发明内容】
[0012] 为了解决现有技术中那氣沙星合成步骤长、产率不高、无法产业化上述问题，本发 明提供一种那氣沙星的制备方法，它可W缩短那氣沙星合成步骤长、提高产率。
[0013] 本发明的目的通过W下工艺路线实现。
[0015]W5-漠-6-氣-2-甲基哇嘟（I)为原料在醋酸、5%销碳催化氨化下选择性还原得 5-漠-6-氣-2-甲基-1，2, 3, 4-四氨哇嘟（II)，5-漠-6-氣-2-甲基-1，2, 3, 4-四氨哇嘟 (II)与乙氧甲叉丙二酸二乙醋（EMM巧缩合后在多聚憐酸（PPA)催化下发生GoulcKJacobs环合反应得母核化合物（III)，接着馨合后与4-径基赃晚缩合，最后水解去馨合即得那氣 沙星。
[0016] SI.具体的，化合物5-漠-6-氣-2-甲基哇嘟（I)、醋酸，W4-8%销碳为催化剂在 氨化反应蓋内进行氨化反应。过滤出去催化剂，经NaOH溶液水洗，萃取后得到油状化合物 (II)。 阳017] S2.具体的，化合物5-漠-6-氣-2-甲基-1,2, 3, 4-四氨哇嘟（n)和乙氧甲 叉（EMME) 120-140°C反应l-3h，将反应液趁热滴加到120-140°C的多聚憐酸PPA中，滴毕， 120-140°C揽拌反应0.5-化。反应毕，加入乙醇，水，浓盐酸回流反应比。之后后处理加入 水，抽滤析出的固体得到化合物（III)。
[0018]S3.具体的，将乙酸、S氧化二棚、乙酸酢升溫，回流反应4-6h，加入化合物（III) 继续回流反应3-化；反应液用正己烧稀释，冷却后抽滤，得化合物（IV)。
[0019] S4.具体的，化合物（IV)、4-^基赃晚、乙腊于50°C~60°C反应3-化，反应毕，减 压浓缩至干；将所得固体中加入水，室溫下揽拌；过滤，将滤饼加到化OH溶液和甲醇混合 溶液中，室溫下揽拌使固体溶解后，加入浓盐酸，析出固体过滤，干燥，得化合物（1)。
[0020] 进一步的，步骤Sl中催化剂为5%销炭。
[0021] 进一步的，步骤Sl中销碳催化剂为化合物（I)质量的8-30%。
[0022] 进一步的，步骤Sl中催化氨化压力为0.IOMPa-O. 40MPa。
[0023] 进一步的，步骤SI中催化氨化压力为0.25MPa。
[0024] 进一步的，步骤S2中乙氧甲叉余化合物（II)和摩尔比范围为1. 1~1.8。
[0025] 那氣沙星的制备方法，具体制备方法如下：
[0026]SI.化合物5-漠6-氣-2-甲基-1，2, 3, 4-四氨哇嘟（II)的合成
[0027]在高压氨化反应蓋中加入化合物5-漠-6-氣-2-甲基哇嘟（I)、醋酸、催化剂5% 销碳追制加氨压力在0. 25MP下，溫度在50~60°C，进行加氨反应，直至反应液不再吸收 氨气停止反应；将催化剂从反应溶剂中抽滤，滤液减压浓缩，残留物与25-35 %的化OH溶液 混合，用乙酸萃取，有机相用水洗，之后用无水硫酸儀干燥，过滤掉硫酸儀后经过快速蒸馈 除去乙酸，得到油状化合物（II);
[0028]S2.化合物8漠-9氣-5-甲基-6, 7-二氨-1-氧代-1H，5H-苯并哇嗦-2-甲酸 (III)的合成
[0029] 将化合物（II)和乙氧甲叉加入到反应瓶中，升溫至130°C揽拌反应化，反应毕，将 反应液趁热滴加到130°C的多聚憐酸中，滴毕，130°C揽拌反应Ih;反应毕，冷却后，依次将 乙醇，水，浓盐酸加入反应液中，升溫，回流反应比，冷却至室溫，加入水，揽拌下使用固体析 出，过滤，用少量纯化水洗涂滤饼，干燥后，加入8倍量二氯甲烧重结晶，得到化合物（III);
[0030] S3.化合物二乙醇氧基-(8-漠-9-氣-5-甲基-6, 7-二氨-1-氧代-1H，5H-苯并 哇嗦-2-甲酯氧基）甲棚烧（IV)的合成
[0031] 将乙酸、S氧化二棚，乙酸酢加入S口瓶中，升溫，回流反应5h，反应毕，加入 化合物（III)，继续回流反应地左右；反应液用正己烧稀释，冷藏过夜，次日抽滤，得栋 黄色晶体，滤饼悬于无水乙醇中，室溫揽拌比，抽滤，洗涂、干燥得化合物（IV); 阳03引 S4.化合物9-氣-6, 7-二氨-8-(4-径基-1-赃晚基）-5-甲基-1-氧代-1H， 5H-苯并哇嗦-2-甲酸（1那氣沙星）的合成 阳03引化合物（IV)，4-径基赃晚，乙腊加入S口瓶中，于50°C~60°C反应地；反应毕， 减压浓缩至干；所得黄色固体中加入水，并于室溫下揽拌Ih;过滤，将滤饼加到3-5%化OH 溶液和甲醇混合溶液中，室溫下揽拌使固体溶解后，加入浓盐酸，析出固体过滤，真空干 燥，得化合物（1)。
[0034] 有益效果
[0035] 相比于现有技术，本发明的优点在于：
[0036] 解决了现有技术中那氣沙星合成步骤长、产率不高、无法产业化上述问题，本发明 提供的那氣沙星的制备方法，它可W缩短那氣沙星合成步骤长、提高产率。
【具体实施方式】
[0037] 下面通过具体的实施例，对本发明作详细描述。
[0038]
阳〇例实施例I W40] -、化合物5-漠6-氣-2-甲基-1，2, 3,4-四氨哇嘟（n)的合成
[0041] 在高压氨化反应蓋中加入化合物5-漠-6-氣-2-甲基哇嘟（I) (50g，0.21mol)、醋 酸（200ml)、催化剂5%销碳（20g)。控制加氨压力在0. 25MP下，溫度在50~60°C，进行加 氨反应，直至反应液不再吸收氨气停止反应。将催化剂从