反应溶剂中抽滤，滤液减压浓缩， 残留物与30%的化OH溶液混合，用乙酸萃取。有机相用水洗，之后用无水硫酸儀干燥。过 滤掉硫酸儀后经过快速蒸馈除去乙酸，得到油状化合物（II) 48.3g，产率95%。
[0042] 二、化合物8漠-9氣-5-甲基-6,7-二氨-1-氧代苯并哇嗦-2-甲酸 (III)的合成 柳创将化合物（n)(48. 3g，0.20m〇u和乙氧甲叉（EMME)(328g，0.29m〇U加入到反 应瓶中，升溫至130°C揽拌反应化左右，反应毕，将反应液趁热滴加到130°C的多聚憐酸 PPA(100g)中，滴毕，130°C揽拌反应比。反应毕，冷却后，依次将550ml乙醇，40化水，36血 浓盐酸加入反应液中，升溫，回流反应比，冷却至室溫，加入IL水，揽拌下使用固体析出，过 滤，用少量纯化水洗涂滤饼，干燥后，加入8倍量二氯甲烧重结晶，得到化合物（III) 35. Og, 产率72%。
[0044] S、化合物二乙醇氧基-(8-漠-9-氣-5-甲基-6, 7-二氨-1-氧代-1H，5H-苯并 哇嗦-2-甲酯氧基）甲棚烧（IV)的合成
[0045] 将乙酸（25ml)、S氧化二棚巧.59g，0.OSlmol),乙酸酢50ml加入S口瓶中，升 溫，回流反应5h，反应毕，加入化合物（III)(35g，0. 144mol),继续回流反应地左右。反 应液用180ml正己烧稀释，冷藏过夜，次日抽滤，得栋黄色晶体，滤饼悬于200ml无水乙 醇中，室溫揽拌比，抽滤，洗涂、干燥得化合物（IV) 59g，收率88%。产物无需精制，可直 接用于下一步反应。
[0046] 四、化合物9-氣-6, 7-二氨-8- (4-径基-1-赃晚基）-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯 并哇嗦-2-甲酸（1那氣沙星）的合成。
[0047]化合物（IV) 69g，0.126mol)，4-径基赃晚（38g，0.378mol)，乙腊 250ml加入S口 瓶中，于50°C~60°C反应地。反应毕，减压浓缩至干。所得黄色固体中加入650ml水， 并于室溫下揽拌比。过滤，将滤饼加到500ml3. 5%化OH溶液和160ml甲醇混合溶液中， 室溫下揽拌使固体溶解后，加入浓盐酸45ml,析出固体过滤，45°C真空干燥，得化合物 (1)33邑，收率72%。
[0048]ESI-MSm/z: 383.I(M+Na) +，361.I(M+H) +，343.I(M+H-HzO)。Ih-醒R(DMS0-d6) 5 :1. 37 (3H,d,J= 6. 8),I. 46 (2H,m),I. 59(lH,m), 2. 02(lH,m), 2. 11 (IH,m), 2. 87 (2H ,m), 3. 08 (4H,m), 3. 16 (2H,t), 3. 64 (IH,s), 4. 69 (IH,m), 4. 83 (IH,m), 7. 75 (IH,d,J= 12. 6),8. 89(lH，s), 15. 20(lH，s)。
【主权项】
1. 一种9-氟-6, 7-二氢-8- (4-羟基-1-哌啶基）-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并 喹嗪-2-甲酸的制备方法，其特征在于，步骤如下：以5-溴-6-氟-2-甲基喹啉（I)为原 料在醋酸、铂碳催化氢化下选择性还原得5-溴-6-氟-2-甲基-1，2, 3, 4-四氢喹啉（II)， 5_溴-6-氟-2-甲基-1，2, 3, 4-四氢喹啉（II)与乙氧甲叉丙二酸二乙酯（EMME)缩合后 在多聚磷酸（PPA)催化下发生Gould-Jacobs环合反应得母核化合物（III)，接着螯合后与 4-羟基哌啶缩合，最后水解去螯合即得那氟沙星。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：51. 化合物5-溴-6-氟-2-甲基喹啉（I)、醋酸，以4-8%铂碳为催化剂在氢化反应釜 内进行氢化反应；过滤出去催化剂，经NaOH溶液水洗，萃取后得到油状化合物（II);52. 化合物5-溴-6-氟-2-甲基-1，2, 3, 4-四氢喹啉（II)和乙氧甲叉 (EMME) 120-140 °C反应l_3h，将反应液趁热滴加到120-140 °C的多聚磷酸PPA中，滴毕， 120-140°C搅拌反应0. 5-2h;反应毕，加入乙醇，水，浓盐酸回流反应；之后加入水，抽滤析 出的固体得到化合物（III);53. 将乙酸、三氧化二硼、乙酸酐升温，回流反应4-6h，加入化合物（III)继续回流反 应3-6h;反应液用正己烷稀释，冷却后抽滤，得化合物（IV);54. 化合物（IV)、4_羟基哌啶、乙腈于50°C~60°C反应3-5h，反应毕，减压浓缩至干； 将所得固体中加入水，室温下搅拌；过滤，将滤饼加到NaOH溶液和甲醇混合溶液中，室温 下搅拌使固体溶解后，加入浓盐酸，析出固体过滤，干燥，得化合物（1)。3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中催化剂为5%铂炭。4. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中铂碳催化剂为化合物（I) 质量的8-30%。5. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中催化氢化压力为 0. 10MPa-0. 40MPa〇6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中催化氢化压力为0. 25MPa。7. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中乙氧甲叉余化合物（II)和 摩尔比范围为1. 1~1. 8。8. 根据权利要求1-7任一所述的制备方法，其特征在于，具体制备方法如下：51. 化合物5-溴6-氟-2-甲基-1，2, 3, 4-四氢喹啉（II)的合成 在高压氢化反应釜中加入化合物5-溴-6-氟-2-甲基喹啉（I)、醋酸、催化剂5 %铂碳； 控制加氢压力在〇. 25MP下，温度在50~60°C，进行加氢反应，直至反应液不再吸收氢气停 止反应；将催化剂从反应溶剂中抽滤，滤液减压浓缩，残留物与25-35 %的NaOH溶液混合， 用乙醚萃取，有机相用水洗，之后用无水硫酸镁干燥，过滤掉硫酸镁后经过快速蒸馏除去乙 醚，得到油状化合物（II);52. 化合物8溴-9氟-5-甲基-6, 7-二氢-1-氧代-1H，5H-苯并喹嗪-2-甲酸（III) 的合成 将化合物（II)和乙氧甲叉加入到反应瓶中，升温至130°C搅拌反应2h，反应毕，将反应 液趁热滴加到130°C的多聚磷酸中，滴毕，130°C搅拌反应lh;反应毕，冷却后，依次将乙醇， 水，浓盐酸加入反应液中，升温，回流反应lh，冷却至室温，加入水，搅拌下使用固体析出，过 滤，用少量纯化水洗涤滤饼，干燥后，加入8倍量二氯甲烷重结晶，得到化合物（III);53. 化合物二乙醇氧基-(8-溴-9-氟-5-甲基-6, 7-二氢-1-氧代-1H，5H-苯并喹 嗪-2-甲酰氧基）甲硼烷（IV)的合成 将乙酸、三氧化二硼，乙酸酐加入三口瓶中，升温，回流反应5h，反应毕，加入化合 物（III)，继续回流反应4h;反应液用正己烷稀释，冷藏过夜，次日抽滤，得棕黄色晶体， 滤饼悬于无水乙醇中，室温搅拌lh，抽滤，洗涤、干燥得化合物（IV);54. 化合物9-氟-6, 7-二氢-8- (4-羟基-1-哌啶基）-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并 喹嗪-2-甲酸（1那氟沙星）的合成 化合物（1￥)，4-羟基哌啶，乙腈加入三口瓶中，于50°(：~60°(：反应411;反应毕，减 压浓缩至干；所得黄色固体中加入水，并于室温下搅拌lh;过滤，将滤饼加到3-5%NaOH 溶液和甲醇混合溶液中，室温下搅拌使固体溶解后，加入浓盐酸，析出固体过滤，真空干 燥，得化合物（1)。
【专利摘要】本发明提供一种9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并喹嗪-2-甲酸的制备方法，步骤如下：以5-溴-6-氟-2-甲基喹啉(I)为原料在醋酸、铂碳催化氢化下选择性还原得5-溴-6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(II)，5-溴-6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(II)与乙氧甲叉丙二酸二乙酯(EMME)缩合后在多聚磷酸(PPA)催化下发生Gould-Jacobs环合反应得母核化合物(III)，接着螯合后与4-羟基哌啶缩合，最后水解去螯合即得那氟沙星。解决了现有技术中那氟沙星合成步骤长、产率不高、无法产业化上述问题，本发明提供的那氟沙星的制备方法，它可以缩短那氟沙星合成步骤长、提高产率。
【IPC分类】C07D455/04
【公开号】CN105294678
【申请号】CN201510818530
【发明人】罗琦, 于涛, 陆滢炎, 刘二军, 陶金来, 张慧
【申请人】南京济群医药科技有限公司
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2015年11月23日