Tc标记的多胺基膦酸体系的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医用核药物领域，具体设及一种可用于骨骼系统核医学诊断显像的放 射性得标记的W=亚乙基四胺为骨架的多胺基麟酸体系。
【背景技术】
[0002] 我国是人口大国，又是发展中国家，癌症发病率较高，其中骨癌及骨转移癌是一类 发病比例较高的肿瘤，如果诊断不及时、不准确，常常会造成治疗失败和死亡的发生。目前 我国风湿性关节炎患者保守估计超过400万，而风湿性关节炎其患病率化34%~0. 36% ) 及致残率均较高，未经治疗的患者，两年致残率为50 %，3年致残率为70 %。与同龄人相比， 风湿性关节炎患者平均寿命会缩短10~15年。
[0003]W骨（转移）癌和风湿性关节炎等为代表的骨骼系统疾病给病人带来了极大的困 扰和痛苦，为尽早发现该类疾病，研制高效、低毒、临床效果好的骨骼系统疾病诊断药物是 广大医患人员的共同追求。开发在病变骨上浓集较高，对红骨髓影响较小的新型诊断药物 是目前研究的热点之一。还有如进一步提高诊断药物在诊断中的准确性、早期性；提高显像 药物的骨摄取；提高病变骨与正常骨的摄取比；减小药物在非目标组织和脏器的摄取W降 低药物的毒副作用等都是非常迫切的问题，也是新药物研究领域工作者最关屯、的问题。
[0004] 要对骨骼系统疾病进行有效治疗，必须要对其发病情况和病灶位置进行准确诊 断，核医学显像是目前唯一能进行器官功能显像的临床影像诊断手段，原理与X射线、B超、 计算机断层扫描（CT)和核磁共振（NMR)等中检查截然不同，它通过探测器接收并记录引入 体内祀组织或器官的放射性示踪剂发射的射线，并W影像的方式显示出来，不仅可W显示 病变的位置、形态、大小等解剖学结构，更重要的是可W同时提供有关病变的血流、功能、代 谢或受体密度，甚至是分子水平的化学信息，因此有助于疾病的早期诊断。""Tc是核医学显 像检查中最常用的放射性核素，99mTc药物大多数通过静脉注射或口服引入体内，属无创性 检查，其化学量极微，不良反应率远低于X线造影剂，受检者福射吸收剂量也多低于X线检 查，因此临床核医学影像诊断是一种安全的检查方法。 阳0化]虽然骨肿瘤和类风湿性关节炎的发病机制并不相同，但是若引入亲骨类放射性诊 断药物进行S阳CT显像，均可W看到病变骨部位与正常骨部位有明显区别，因此可W利用 亲骨类放射性诊断药物进行S阳CT显像来对骨骼系统疾病进行早期诊断，确定病灶，为后 期治疗提供有力支撑。
[0006]目前对骨骼系统疾病的诊断药物多是用99mTc-MDP，但是对于发病早期的骨骼系统 疾病的诊断显像不是很清楚，容易导致漏诊或误诊，影响病人的及时治疗。有研究表明，多 氨基麟酸类配体、配合物有很强的亲骨性，其放射性示踪试验已证明了运一点。本专利提出 ""Tc标记的W=亚乙基四胺为骨架的多胺基麟酸体系亲骨性强，显像图像质量高。将其用 于骨肿瘤、类风湿关节炎等骨骼系统疾病的诊断显像，可能得到对病灶既能精准定位又能 定性的高质量图像，可W早期确定骨肿瘤、类风湿关节炎等骨骼系统病症。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是针对现有药物的不足而开发的一种可用于骨骼系统疾病诊断的 用于核医学的放射性得标记的多胺基麟酸体系。其特点是利用99mTc优良的核性质，将其与 W=亚乙基四胺（或称作=乙締四胺）为骨架的多胺基憐酸体系配位形成络合物，很有希 望成为用于骨肿瘤、类风湿性关节炎等骨骼系统疾病S阳CT显像诊断的化合物。
[0008] 本发明的目的由W下技术措施实现，其中所述原料份数除特殊说明外，均为重量 份数。
[0009] 在本申请中，"任选的"表示有或没有。
[0010] 本申请提供得""Tc标记的W=亚乙基四胺为骨架的多胺基麟酸体系，它是由通式 (I)的S亚乙基四胺为骨架的多胺基麟酸灯T-MAP)
[0011]
[0012] 与Na"mTc〇4溶液在还原剂（例如SnCl2)和任选的保护剂（如抗坏血酸，酒石酸或 巧樣酸）存在下进行反应而获得的；
[0013] 其中在通式（I)中，各R彼此独立地是CH2PO3H2或H，前提条件是至少有2个R是 亚甲基麟酸，即CH2PO3H2。
[0014] 优选，有2-6个R是亚甲基麟酸。更优选，有4、5或6个R是亚甲基麟酸。 阳01引一般，上述Na"mTc〇4溶液是5. OX 106至IOX 107Bq、优选IX IO7Bq至5X IO7Bq的 Na99mTc〇4溶液。
[0016] 本申请还提供一种制备W上所述的得""Tc标记的W=亚乙基四胺为骨架的多胺 基麟酸体系的方法，该方法包括W下步骤： 阳017] (1)将W下通式（I)的；亚乙基四胺为骨架的多胺基麟酸，即TT-MAP
[0018]
[0019] 其中在通式（I)中各R彼此独立地是CH2PO3H2或H，前提条件是至少有2个R是亚 甲基麟酸即CH2PO3H2，优选，有2-6个R是亚甲基麟酸，更优选有4、5或6个R是亚甲基麟 酸，
[0020] 溶于水中形成TT-MAP溶液（例如 0. 2mg/ml_6mg/ml、优选 0. 2mg/ml_ 2mg/ml 浓度），添加保护剂和还原剂，用碱调节抑至3.0~7. 5的范围内，加入Na"mTc〇4溶液（例 如5.OX10哇IOX107Bq、优选IXIO7Bq至5X10?的Na"mTc〇4溶液），在惰性气氛中在 常溫下反应，获得得""Tc标记的W=亚乙基四胺为骨架的多胺基麟酸体系。
[0021] 一般，上述方法进一步包括：
[0022] (2)用生理盐水和丙酬作为展开体系，用纸层析方法测定标记率。
[0023] 优选，保护剂为抗坏血酸，酒石酸或巧樣酸中的一种或多种。
[0024] 优选，还原剂为SnClz。
[00巧]Na"mTc〇4溶液中的离子"mTc〇4被还原后得到巧价态得的离子""TcO/。因此，W上所述的得""Tc标记的W=亚乙基四胺为骨架的多胺基麟酸体系包含W下配合物：
[0026]
[0027] 通常，保护剂是W水溶液的形式使用。还原剂SnClz是W水溶液的形式使用。
[0028] 本申请还提供上述的得""Tc标记的W=亚乙基四胺为骨架的多胺基麟酸体系的 用途，该体系用于骨骼系统疾病SPECT显像诊断。
[0029] 本发明用于核医学的""Tc标记的WS亚乙基四胺为骨架的多胺基憐酸体系的制 备方法含有如下反应步骤：
[0030] 1.在反应器中加入适量配体，还原剂，保护剂，放射性溶液，调节反应体系抑值到 一定范围，常溫惰性气体保护下反应一定时间。
[0031] 2.用纸层析方法测定标记率，展开体系为生理盐水和丙酬。
[0032] 配体为WS亚乙基四胺（或S乙締四胺）为基本骨架的多胺基麟酸体系。体系中 包括=亚乙基四胺二亚甲基麟酸、=亚乙基四胺=亚甲基麟酸、=亚乙基四胺四亚甲基麟 酸、=亚乙基四胺五亚甲基麟酸、=亚乙基四胺六亚甲基麟酸。 阳〇3引还原剂为一定浓度（如0. 5 - 2mg/mL)的SnClz水溶液。
[0034] 保护剂为抗坏血酸，酒石酸或巧樣酸中的一种。
[0035] 放射性溶液为Na"mTcO冰溶液。
[0036] 反应体系抑值为3~7. 5。 阳037] 惰性气体为氮气或氣气中的一种。
[0038] 反应时间为5~60min，优选10~30min。
[0039] 本发明中的符号说明：
[0040] SPECT:单光子发射性计算机断层扫描仪。
[0041] ""Tc:代表原子量为99的得的一种亚稳态放射性同位素。
[00创 Na"mTc04:代表含有原子量为99的得的亚稳态放射性同位素的高得酸根的钢盐。 阳0创 TT-MAP:代表^立亚乙基四胺为基本骨架的多胺基麟酸体系。 W44]MDP:代表亚甲基二麟酸。 柳例 CHzP化代表亚甲基麟酸。
[0046] SnClz:代表二氯化亚锡。
[0047] 化OH:代表氨氧化钢。
[0048] 肥1 :代表盐酸。
[0049] ""Tc-MDP:代表得一99m-亚甲基二麟酸溶液中的配合物。
[0050] ""Tc-TT-MAP:代表得一99m 亚乙基四胺为基本骨架的多胺基麟酸配合物体 系。
[0051] 本发明的优点在于：合成了一种新型医药用放射性得标记的W=亚乙基四胺为基 本骨架的多胺基麟酸类体系。
[0052]S亚乙基四胺的结构为：
[0053]
[0054] W=亚乙基四胺为基本骨架的多胺基麟酸体系的结构通式为： 阳化引
[0056]其中各R彼此独立地是CH2PO3H2或者是H。 阳057] 当结构中有两个R是CH2PO3H2，四个R是H，该结构为S亚乙基四胺二亚甲基麟酸。 阳058] 当结构中有S个R是CH2PO3H2,S个R是H，该结构为S亚乙基四胺S亚甲基麟酸。
[0059] 当结构中有四个R是CH2PO3H2，两个R是H，该结构为；亚乙基四胺四亚甲基麟酸。 W60] 当结构中有五个R是CH2PO3H2，一个R是H，该结构为；亚乙基四胺五亚甲基麟酸。
[0061] 当结构中有六个R是CH2PO3H2，该结构为S亚乙基四胺六亚甲基麟酸。
[0062] 本发明具有W下优点：获得了一种可用于骨骼系统核医学诊断显像的放射性得标 记的W=亚乙基四胺为骨架的多胺基麟酸体系。
【附图说明】 W63]图Ia为""Tc-TT-MAP在小鼠体内15min的S阳CT显像结果。 W64]图化为9^Tc-TT-MAP在小鼠体内化的SPECT显像结果。 W化]图Ic为9"Tc-TT-MAP在小鼠体内化的SPECT显像结果。
【具体实施方式】
[0066] 下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是本实施例只用于 对本发明进行进一步说明，但不能理解为对本发明保护范围的限制