一种头孢西丁钠、其制备方法及用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及头孢西丁钠、其制备方法及用途，特别是非溶剂化的耦合头孢西丁钠、 其制备方法及用途。
【背景技术】
[0002] 头孢西丁钠属于内酰胺类抗生素，由于其结构中的7-甲氧基具有高度抗 内酰胺酶，因此抗菌作用突出，是优秀的二代甲氧类头孢。头孢西丁钠不但对革兰氏阴 性菌有较强的抗菌活性，对革兰氏阴性菌也有较强的抗菌活性，对混合感染有很好的疗效。 由于头孢西丁钠半衰期短，注射给予时半衰期仅为40分钟，可以在孕妇生产过程中使用， 在产妇乳汁中几乎无残留，对婴幼儿影响较小，为剖腹产首选。
[0003] 抗生素本身存在热稳定差的缺点，常温下储存易发生降解导致色级上升，所以需 要在凉暗处保存；但即使如此，头孢西丁钠长期留样表明，放置一年后色级增加4个级，两 年增加到8个级，其质量不稳定性直接影响到头孢西丁钠的疗效。
[0004] 究其原因，除了头孢西丁钠具有普通抗生素具有的不稳定性性质外，其自身在制 备中的不利过程也会对其稳定性构成较大影响。
[0005] 在头孢西丁钠的制备过程中，通常将头孢西丁酸用溶剂溶解，由于西丁酸不易溶 于单一溶剂，特别是在非水条件下，而混合溶剂对西丁酸溶解性较好，因此常用甲醇和丙酮 的混合溶剂溶解，加入活性炭脱色后压入无菌结晶罐内，加入另外单独脱色过滤后的成盐 剂制得头孢西丁钠。由于头孢西丁钠不溶于丙酮等有机溶剂，有较少的头孢西丁钠生成时 即析出，边生成产物边析出晶体，即通常所说的反应结晶，头孢西丁钠用此种结晶方式有较 大的溶剂包裹和杂质包裹，不易形成稳定的晶型，特别是大量的溶剂包裹（溶剂化），液固 比小；在后处理上母液不易渗透，产物吸附母液严重，洗涤溶剂不易过滤，也不能有效地交 换除去原有的反应母液；残留溶剂多，失去了洗涤除杂的作用；残留的溶剂通常溶解少量 杂质，而该残留溶剂只能通过高温真空干燥的方式除去，其溶解的杂质部分势必留下并带 入产品中，这就为头孢西丁钠的稳定性留下隐患。
[0006] 如下式1描述了反应结晶的原理，反应结晶流程图见图1 :
[0008] 综上所述，需要一种新的头孢西丁钠的制备方法，以实现非溶剂化的、低有机溶剂 残留的头孢西丁钠的制备。
【发明内容】
[0009] 针对头孢西丁钠制备方法的不足，本发明以头孢西丁酸为原料，首次提出使用单 一溶剂，非溶剂化的头孢西丁成盐反应与结晶过程分离的溶媒结晶法结晶工艺，来制备头 孢西丁钠。
[0010] 本发明在传统头孢西丁钠制备方法即以甲醇和丙酮的混合溶剂或类似混合溶剂 进行反应结晶的工艺基础之上，以Ci-Q烷醇或四氢呋喃为析出剂，进行溶媒结晶，来制备 头孢西丁钠。所得头孢西丁钠晶型均一性好，流动性好，质量稳定，易于过滤和干燥的头孢 西丁钠。利于工业生产。
[0011] 本发明的一个目的在于提供一种头孢西丁钠。本发明的另一个目的在于提供一种 制备头孢西丁钠的方法。本发明的再一个目的在于提供一种头孢西丁钠在治疗感染中的应 用。针对以上发明目的，本发明提供以下技术方案：
[0012] -方面，本发明提供了一种头孢西丁钠，所述头孢西丁钠是通过包括以下步骤的 方法制备的：
[0013] 1)将成盐剂溶于注射用水中，加入稳定剂和头孢西丁酸，控制在第一温度下溶解 至完全澄清，得到头孢西丁钠的澄清水溶液；其中，在该步骤中无头孢西丁钠固体析出；其 中所述成盐剂优选选自异辛酸钠、乳酸钠、乙酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的任一种或其混合 物，更优选为异辛酸钠、乳酸钠和碳酸钠的混合物；所述第一温度优选为〇_35°C，更优选为 15-28°C，进一步优选为 20-25°C ;
[0014] 2) f禹合结晶步骤：
[0015] 向步骤1)得到的头孢西丁钠澄清水溶液中加入第一部分析出剂，过饱和至浑浊， 至晶核形成以使晶体析出，此时，加入其余部分的析出剂以使结晶完全，过滤并干燥，得到 头孢西丁钠固体，其中，所述析出剂为选自（；_(；烷醇或四氢呋喃的单一溶剂，优选为乙醇、 丙醇、异丙醇或四氢呋喃，更优选为乙醇、丙醇或异丙醇。
[0016] 优选地，所述制备头孢西丁钠的方法还包括下述步骤：在所述步骤1)之后和步骤 2)之前，将头孢西丁钠的澄清水溶液进行脱色并过滤。
[0017] 优选地，所述步骤2)中的加入第一部分析出剂以使晶体析出的步骤是通过包括 如下步骤的方法实现的：
[0018] 将头孢西丁钠的澄清水溶液控制在第二温度下加入析出剂，溶液微浑时停止加 入，将溶液温度保持在第一温度下搅拌，直至溶液依次由微浑变为浅浑、深浑、溶胶，直至颗 粒析出。
[0019] 优选地，所述第二次加入析出剂是通过包括如下步骤的方法实现的：
[0020] 将温度降至第三温度，保持30-60分钟，然后第二次加入析出剂，将温度在第三温 度下维持30-60分钟，以保证结晶完全。
[0021] 优选地，所述过滤和干燥的步骤包括：
[0022] 过滤，以同样的析出剂洗涤滤饼，将滤饼干燥，得到头孢西丁钠固体，所述干燥优 选在真空下进行，最优选在40°C的温度以及真空下进行。
[0023] 优选地，所述注射用水的用量按质量计为头孢西丁酸的1-5倍，优选为1.2-2. 5 倍，更优选为1.5-2倍。
[0024] 优选地，所述成盐剂的摩尔数为头孢西丁酸的1. 0-1. 5倍，优选1. 05-1. 1倍。
[0025] 优选地，所述第一部分析出剂的用量按质量计为注射用水的4-10倍，优选5-8倍， 更优选6. 5-7. 5倍。
[0026] 优选地，所述第一温度、第二温度和第三温度均为0°C _35°C，优选为5°C _25°C，更 优选地，所述第二温度为15-25°C，所述第三温度为5-10°C。
[0027] 优选地，所述析出剂的总用量按质量计为头孢西丁酸的1-10倍，优选为2-6倍，最 优选3-4倍。
[0028] 优选地，所述头孢西丁钠为非溶剂化头孢西丁钠。
[0029] 另一方面，本发明提供了一种头孢西丁钠的制备方法，所述方法包括以下步骤：
[0030] 1)将成盐剂溶于注射用水中，加入稳定剂和头孢西丁酸，控制在第一温度下溶解 至完全澄清，得到头孢西丁钠的澄清水溶液；其中，在该步骤中无头孢西丁钠固体析出；其 中所述成盐剂优选选自异辛酸钠、乳酸钠、乙酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的任一种或其混合 物，更优选为异辛酸钠、乳酸钠和碳酸钠的混合物；所述第一温度优选为0_35°c，更优选为 15-28°C，进一步优选为 20-25°C ;
[0031] 2)耦合结晶步骤：
[0032] 向步骤1)得到的头孢西丁钠澄清水溶液中加入第一部分析出剂，过饱和至浑浊， 至晶核形成以使晶体析出，此时，加入其余部分的析出剂以使结晶完全，过滤并干燥，得到 头孢西丁钠固体，其中，所述析出剂为选自Ci-Q烷醇或四氢呋喃的单一溶剂，优选为乙醇、 丙醇、异丙醇或四氢呋喃，更优选为乙醇、丙醇或异丙醇。
[0033] 优选地，所述制备头孢西丁钠的方法还包括下述步骤：在所述步骤1)之后和步骤 2)之前，将头孢西丁钠的澄清水溶液进行脱色并过滤。
[0034] 优选地，所述步骤2)中的加入第一部分析出剂以使晶体析出的步骤是通过包括 如下步骤的方法实现的：
[0035] 将头孢西丁钠的澄清水溶液控制在第二温度下加入析出剂，溶液微浑时停止加 入，将溶液温度保持在第一温度下搅拌，直至溶液依次由微浑变为浅浑、深浑、溶胶，直至颗 粒析出。
[0036] 优选地，所述第二次加入析出剂是通过包括如下步骤的方法实现的：
[0037] 将温度降至第三温度，保持30-60分钟，然后第二次加入析出剂，将温度在第三温 度下维持30-60分钟，以保证结晶完全。
[0038] 优选地，所述过滤和干燥的步骤包括：
[0039] 过滤，以同样的析出剂洗涤滤饼，将滤饼干燥，得到头孢西丁钠固体，所述干燥优 选在真空下进行，最优选在40°C的温度以及真空下进行。
[0040] 优选地，所述注射用水的用量按质量计为头孢西丁酸的1-5倍，优选为1.2-2. 5 倍，更优选为1.5-2倍。
[0041] 优选地，所述成盐