12g(53. 3mmol)，搅拌反应20min。缓慢滴加PBr314. 4g(53. 2mmol)，滴加时间大约lh，滴加完 毕，HPLC取样分析原料反应完全，大约2~3h。降温至10°C，冰水洗涤油层三次，干燥，回收 二氯甲烷得粗品，粗品重结晶后得4' -溴甲基联苯-2-甲酸乙酯纯品19. 6g，收率90.9%。
[0044] 实施例4
[0045] 联苯-2-甲酸乙酯的制备工艺同实施例3。
[0046]在四口反应瓶中，加入原料联苯-2-甲酸乙酯16g(70. 7mmol)，多聚甲 醛2. 75g(91. 7mmol)和四氯化碳100g，控制温度30~35 °C下加入催化剂氯化锌 7. 3g(53. 3_〇1)，搅拌反应20min。缓慢滴加PC137. 27g(53. 6_〇1)，滴加时间大约lh，滴 加完毕，HPLC取样分析原料反应完全，大约2~3h。降温至10°C，冰水洗涤油层三次，干 燥，回收四氯化碳得粗品，粗品重结晶后得4' -氯甲基联苯-2-甲酸乙酯纯品16. 6g，收率 85. 5%〇
[0047] 实施例5
[0048] 在装有机械搅拌和温度计的三口瓶中，加入联苯-2-甲酸19. 8g(0.lmol)、异丙醇 200ml和浓硫酸2g(0. 02mol)，加热回流反应6h。冷却，析晶，母液回收3/4溶剂后，继续冷 却，析晶。两次晶体合并，干燥得联苯-2-甲酸异丙酯成品22. 6g，收率94. 2%。
[0049] 在四口反应瓶中，加入原料联苯-2-甲酸异丙酯17g(70. 7mmol)，多聚甲 醛2. 75g(91. 7mmol)和三氯甲烷120g，控制温度35~40 °C下加入催化剂溴化锌 12g(53. 3mmol)，搅拌反应20min。缓慢滴加P0Br38. 47g(29. 5mmol)和四氯化碳15g混合溶 液，滴加时间大约lh，滴加完毕，HPLC取样分析原料反应完全，大约3~4h。降温至10°C， 冰水洗涤油层三次，干燥，回收三氯甲烷得粗品，粗品重结晶后得4' -溴甲基联苯-2-甲酸 异丙酯纯品20. 8g，收率88. 3%。
[0050] 实施例6
[0051] 联苯-2-甲酸异丙酯的制备工艺同实施例5。
[0052] 在四口反应瓶中，加入原料联苯-2-甲酸异丙酯17g(70. 7mmol)，多聚甲 醛2. 75g(91. 7mmol)和四氯化碳120g，控制温度35~40 °C下加入催化剂氯化锌 7. 3g(53. 6mmol)，搅拌反应20min。缓慢滴加P0C137. 74g(50. 5mmol)，滴加时间大约lh，滴 加完毕，HPLC取样分析原料反应完全，大约3~4h。降温至10°C，冰水洗涤油层三次，干 燥，回收四氯化碳得粗品，粗品重结晶后得4' -氯甲基联苯-2-甲酸异丙酯纯品17. 8g，收 率 87. 2%〇
[0053] 实施例7
[0054] 在装有机械搅拌和温度计的三口瓶中，加入联苯-2-甲酸19. 8g(0.lmol)、叔丁醇 200ml和浓硫酸2g(0. 02mol)，加热回流反应6h。冷却，析晶，母液回收3/4溶剂后，继续冷 却，析晶。两次晶体合并，干燥得联苯-2-甲酸叔丁酯成品23. 6g，收率92. 9%。
[0055] 在四口反应瓶中，加入原料联苯-2-甲酸叔丁酯18g(70. 7mmol)，多聚甲 醛2. 86g(95. 3mmol)和三氯甲烷120g，控制温度25~30 °C下加入催化剂氯化锌 8. 7g(63. 8mmol)，搅拌反应20min。缓慢滴加S0C127. 54g(63. 3mmol)，滴加时间大约lh，滴 加完毕，HPLC取样分析原料反应完全，大约2~3h。降温至10°C，冰水洗涤油层三次，干 燥，回收三氯甲烷得粗品，粗品重结晶后得4' -氯甲基联苯-2-甲酸叔丁酯纯品18. 8g，收 率 87. 8%。
[0056] 实施例8
[0057] 联苯-2-甲酸异丙酯的制备工艺同实施例5。
[0058] 在四口反应瓶中，加入原料联苯-2-甲酸异丙酯17g(70. 7mmol)，多聚甲 醛2. 75g(91. 7mmol)和二氯甲烷120g，控制温度30~35 °C下加入催化剂溴化锌 12g(53. 3mmol)，搅拌反应20min。缓慢滴加PBr515. 5g(36mmol)和四氯化碳15g混合溶液， 滴加时间大约lh，滴加完毕，HPLC取样分析原料反应完全，大约3~4h。降温至10°C，冰水 洗涤油层三次，干燥，回收二氯甲烷得粗品，粗品重结晶后得4' -溴甲基联苯-2-甲酸异丙 酯纯品19. 3g，收率81. 9%。
[0059] 以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人 员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为 本发明的保护范围内。
【主权项】
1. 一种替米沙坦中间体4' -卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法，其特征在于， 其合成以联苯-2-甲酸（I)经过酯化、卤甲化获得。2. 如权利要求1所述的一种4' -卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法其特征在 于，其具体具体为：联苯-2-甲酸（I)在酸性催化条件下，与低烷基醇进行酯化反应制备联 苯-2-甲酸烷基酯（II)，经卤甲基化反应，制备4'-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯（III)， 经重结晶提纯制备4' -卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯（III)纯品； 反应过程如下：3. 如权利要求1所述的一种4' -卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法其特征在 于，其具体步骤为： (1) 酯化：在装有机械搅拌和温度计的三口瓶中，加入联苯-2-甲酸、低烷基醇和浓硫 酸，加热回流反应6h ;冷却，析晶，母液回收3/4溶剂后，继续冷却，析晶；两次晶体合并，干 燥得联苯-2-甲酸烷基酯成品； (2) 联苯-2-甲酸烷基酯的卤甲基化：在盛有联苯-2-甲酸烷基酯（II)、多聚甲醛和溶 剂的四口瓶中，控制瓶内温度20~50°C，分批加入卤化锌，滴加脱水剂，液相色谱监控原料 消失，降至室温，水洗油层，析晶，制备4' -卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯（III)，经重结晶 提纯制备4' -卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯（III)纯品。4. 如权利要求1所述的一种4' -卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法其特征在 于，在所述的步骤（1)中，酸为浓硫酸；低烷基醇为甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种。5. 如权利要求1所述的一种4' -卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法其特征在 于，在所述的步骤（1)中，联苯-2-甲酸与浓硫酸的摩尔比为1 : 0. 1~0. 5 ;联苯-2-甲 酸与烷基醇的重量比为1 : 3~10。6. 如权利要求1所述的一种4' -卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法其特征在 于，在所述的步骤（2)中， 所述的卤代甲基为氯甲基、溴甲基中的一种； 所述的卤代甲基为氯甲基基团时，脱水剂为二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷 中的一种； 所述的卤代甲基为溴甲基基团时，脱水剂为三溴化磷、五溴化磷、三溴氧磷中的一种。7. 如权利要求1所述的一种4' -卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法其特征在 于，在所述的步骤（2)中， 所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或其任意配比的混合物。8. 如权利要求1所述的一种4' -卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法其特征在 于，在所述的步骤（2)中， 所述的反应温度为20~50°C ;所述的反应时间为2~5h ; 所述的联苯-2-甲酸烷基酯与多聚甲醛的摩尔比为1 : 1.0~1.5。9. 如权利要求1所述的一种4' -卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法其特征在 于，在所述的步骤（2)中， 所述的联苯-2-甲酸烷基酯与卤化锌的摩尔比为1 : 0. 5~1. 5。10. 如权利要求1所述的一种4'-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法其特征在 于，在所述的步骤（2)中， 所述的联苯-2-甲酸烷基酯与脱水剂的摩尔比为1 : 0. 5~1. 0 ; 所述的联苯-2-甲酸烷基酯与溶剂的重量比为1 : 3~8。
【专利摘要】本发明公开了一种4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯化合物的合成方法，属于有机合成技术领域。该方法包含以下步骤：1、在酸性催化剂下，联苯-2-甲酸(I)与低烷基醇进行酯化反应制备联苯-2-甲酸烷基酯(II)；2、在盛有联苯-2-甲酸甲烷基酯(II)、多聚甲醛和溶剂的四口瓶中，控制瓶内温度20～50℃，加入卤化锌，滴加脱水剂，液相色谱监控原料消失，大约2～5h。反应完毕，降至室温，水洗油层，析晶，制备4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯(III)，经重结晶提纯制备4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯(III)纯品。本发明以联苯-2-甲酸为起始原料，制备沙坦药物中间体4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯，工艺简单，条件容易控制，原材料价廉易得，生产成本低，环境污染小，适用于工业化生产。
【IPC分类】C07C67/343, C07C69/76
【公开号】CN105330541
【申请号】CN201510738779
【发明人】王钟毓, 张权青
【申请人】常州博世伟业生物科技有限公司
【公开日】2016年2月17日
【申请日】2015年11月3日