7-苯并[b]-[1,10]邻菲咯啉吡啶甲酰胺基硫脲及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，特别涉及抗肿瘤药物技术领域，具体是一种具有抗肿 瘤活性的7-苯并[b]-[l，10]邻菲咯啉吡啶甲酰胺基硫脲的制备方法和用途
【背景技术】
[0002] 吖啶是一类受到广泛关注的含氮有机杂环化合物，因其结构为大环共辄体系，具 刚性平面结构，可作为DNA等大分子的嵌入体，在抗肿瘤、抗病毒、抗疟疾、抗菌、生物荧光 探针和治疗艾滋病等方面均表现出很强的生理活性，人们已从天然产物中提取或采用化学 合成的方法获得了大量的吖啶类化合物，研究了它们的药理活性和作用机理。为了改进它 对DNA的未和性能、多种酶的抑制性能和细胞毒性等，对其结构改造进彳丁了不断的探索与 改进，本发明的创新之处在于通过在苯并[b]_[l，10]邻菲咯啉环的7-位上连接活性基团 酰胺基硫脲结构，合成新型吖啶衍生物，该衍生物目前尚未有报道。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是为了克服上述问题，提供一种具有抗肿瘤活性的化合物，在苯并 [b]_[l，10]邻菲咯啉环的7-位上连接活性基团酰胺基硫脲结构，合成新型吖啶衍生物，具 有极强的抗肿瘤活性，能够应用于抗肿瘤药物的制备中。
[0004] 本发明的另一个目的是为了提供一种制备具有抗肿瘤活性药物的方法，对其结构 改造改进了抗肿瘤活性药物对DNA的亲和性能、多种酶的一致性能和细胞毒性。
[0005] 本发明的另一个目的是为了提供一种7-苯并[b]_[l，10]邻菲咯啉吡啶甲酰胺 基硫脲在制备抗肿瘤药物的应用。
[0006] 为了实现本发明的目的和其他优点，提供一种7-苯并[b]_[l，10]邻菲咯啉吡啶 甲酰胺基硫脲，其结构式为：
[0007]
[0008] 所述7-苯并[b]_[l，10]邻菲咯啉吡啶甲酰胺基硫脲分子式为C23H16N60S，相对 分子量为 424. 48,理化性质为：黄色粉末，m.p. 175-181°CJHNMR(DMS0-d6,400MHz)， δ:12. 89(br，s，1H，-NH)，12. 41 (br，s，1H，-NH)，11. 07(br，s，1H，-NH)，10. 99(s，1H， ArH)，10. 22 (d，1H，J= 9. 0,ArH)，9. 09 (d，1H，J= 8. 5,ArH)，8. 82 (s，1H，ArH)，8. 64 (d， 2H，J= 7.2，ArH)，8.47(d，lH，J= 7.2，ArH)，8.24-8.36(m，2H，ArH)，7.86-7.96(m， 2H，ArH)，7· 83 (d，1H，J= 7· 2,ArH)，7· 77 (d，1H，J= 7· 2,ArH)，7· 66-7. 74 (m，2H，ArH);13C匪R(DMS0-d6,100MHz)，δ189. 70,170. 21，150. 34,149. 89,145. 21，134. 38,133. 78， 133. 42,132. 18,131. 29,130. 55,130. 21，129. 67,129. 27,128. 54,127. 64,126. 79,124. 35， 123. 78〇
[0009] 7-苯并[b]_[l，10]邻菲咯啉吡啶甲酰胺基硫脲的制备方法，由以下合成路线制 得：
[0011] 优选的是，所述7-苯并[b]-[l，10]邻菲咯啉吡啶甲酰胺基硫脲的制备方法，具体 步骤为：
[0012] 步骤一，按照重量份在容器中加入20-30份邻溴苯甲酸和30-40份8-氨基喹啉作 为原料，6-8份碳酸钾和0. 2-0. 4份铜粉为催化剂，加入20-50mL正戊醇或异戊醇作为溶剂， 加热至130-150 °C回流1. 5-3小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，然后向固体残留物中加入 水继续继续反应15-30分钟，反应温度控制在70-90°C，过滤，将滤液调节pH，抽滤，得到化 合物N-喹啉基邻氨基苯甲酸；
[0013] 步骤二，将得到的化合物N-喹啉基邻氨基苯甲酸与7-7. 5mL纯三氯氧磷混合，油 浴加热，反应1-3小时，制得化合物7-氯苯并[b]-[l，10]邻菲咯啉；
[0014] 步骤三，在容器中加入0. 2-0. 4份所述化合物7-氯苯并[b]_[l，10]邻菲咯啉和 25-35mL丙酮，回流溶解后加入0. 275份硫氰化钠和0. 0075份四丁基溴化铵，继续回流反 应2-4小时，至有黄色固体粉末析出，抽滤，水洗得到化合物7-苯并[b]-[l，10]邻菲咯啉 异硫氰酸酯；
[0015] 步骤四，在容器中加入0.2-0. 3份将化合物7-苯并[b]_[l，10]邻菲咯啉异硫氰 酸酯和20-40mL乙腈溶液，然后加入异烟肼，回流反应1-3小时，反应过程中有大量黄色粉 末固体析出，抽滤洗涤后即得目标产物7-苯并[b]-[l，10]邻菲咯啉吡啶甲酰胺基硫脲。
[0016] 优选的是，所述7-苯并[b]-[l，10]邻菲咯啉吡啶甲酰胺基硫脲的制备方法，所述 步骤一中将滤液调节pH，向滤液中加入浓盐酸调节pH至1. 5-2. 5。
[0017] 优选的是，所述7-苯并[b]-[l，10]邻菲咯啉吡啶甲酰胺基硫脲的制备方法，所 述步骤二中化合物N-喹啉基邻氨基苯甲酸与三氯氧磷关环时，10-15min内油浴加热至 85-90°C;当发生剧烈反应时，立即撤去热浴；若反应过于猛烈，可用冷水冷却烧瓶，待沸腾 趋缓，油浴温度升高至135~140°C，反应1-3小时。
[0018] 优选的是，所述7-苯并[b]-[l，10]邻菲咯啉吡啶甲酰胺基硫脲的制备方法，所 述步骤二中反应结束后，将剩余物倒入重量比为1 : 1-2 : 1-2的浓氨水、碎冰和氯仿的 混合物中，固体物溶解，分离出氯仿层，水层继续用氯仿萃取2-3次，合并氯仿提取液，干燥 10-24小时，过滤，蒸除溶剂，即得到化合物7-氯苯并[b]-[l，10]邻菲咯啉。
[0019] 7-苯并[b]-[l，10]邻菲咯啉吡啶甲酰胺基硫脲在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0020] 本发明的有益效果是，本发明通过在苯并[b]-[l，10]邻菲咯啉环的7-位上连接 活性基团酰胺基硫脲结构，合成新型吖啶衍生物，改进了吖啶衍生物对DNA的亲和性、多种 酶的抑制性能和细胞毒性，为吖啶型抗肿瘤物提供了新的思路。
【具体实施方式】
[0021] 实施例1
[0022] 7-苯并[b]_[l，10]邻菲咯啉吡啶甲酰胺基硫脲的制备
[0023] 步骤一，在250mL三颈瓶中，加入26g邻溴苯甲酸、34g(34mmoL)8-氨基喹啉、 7. 5g(36. 2mmoL)碳酸钾和0. 3g(4. 7mmoL)铜粉，再加入30mL异戊醇作为溶剂，加热至 140°C回流搅拌2h。反应结束后，减压蒸除溶剂，所得残留物加600mL水，控制温度在80°C 反应20min，趁热过滤，洗涤滤饼，合并水层，水层用浓盐酸酸化至pH2,析出大量黑色粉末， 抽滤，所得固体用丙酮重结晶，得到化合物N-喹啉基邻氨基苯甲酸，产率36% ;
[0024] 步骤二，在100mL圆底烧瓶中，加入得到的化合物N-喹啉基邻氨基苯甲酸（9m〇L) 及7.2mL纯三氯氧磷，于15min内油浴上将反应物加热至85°C;当发生剧烈反应时，立即 撤去热浴；若反应过于猛烈，可用冷水冷却烧瓶，待沸腾趋缓，油浴温度升高至135°C，反应 2h。反应结束后，剩余物在冷却后缓慢倾入充分搅拌的按照重量比为重量比为1 : 1 : 2 的浓氨水、碎冰和氯仿的混合物中，用氯仿和氨水混合物洗涤烧瓶，30min后不再有未溶解 的固体物，分离出氯仿层，水层继续用氯仿萃取3次，合并氯仿提取液，无水氯化钙干燥10 小时，过滤，蒸除溶剂，得到化合物7-氯苯并[b]-[l，10]邻菲咯啉，产率18% ;
[0025] 步骤三，在100mL圆底烧瓶中，加入0. 3g