[0045] 沙库比曲二环己胺盐的HPLC图如图6所示，图中的各峰数据如下表所示。
[0047] 实施例3~8
[0048] 按照实施例2的操作过程，改变不同溶剂、用量和温度条件进行结晶，结果见如下 列表实施例，所得晶型的DSC图见图1，粉末X射线衍射图谱见图2,核磁数据同实施例2，HPLC 图谱如图6所示。
[0049]
[0050] 对比例1:沙库比曲钠盐的制备
[0051 ] 室温下，将330mg沙库比曲溶解在20mL乙醇和四氢呋喃（1:1)混合溶剂中，缓慢滴 入5mL 1N的氢氧化钠水溶液，室温继续搅拌17小时，而后将合成液浓缩，用水稀释后用乙醚 洗涤，水相用1N的盐酸溶液酸化后用乙酸乙酯提取3次，有机相用硫酸镁干燥后浓缩，所得 固体用乙醚洗涤得到沙库比曲钠盐。
[0052] 对比例2:沙库比曲钙盐的制备
[0053] 室温下，将l.Og沙库比曲钠盐溶解在10mL水中，升温至70-80°C，缓慢滴入0.15g氯 化钙的5mL水溶液，继续搅拌有固体析出，缓慢降至0-5°C保温2小时后过滤，滤饼用水洗涤， 真空干燥得到沙库比曲钙盐。
[0054]其HPLC图谱如图7所示，图中的各峰数据如下表所示。
[0057]对比例3:沙库比曲三乙醇胺盐的制备
[0058] 将349mg沙库比曲加至5mL乙醚中，缓慢滴入0.113g三乙醇胺的乙酸乙酯（lmL)溶 液，继续搅拌有固体析出，保温2小时后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得到沙库比曲 二乙醇胺盐。
[0059]其HPLC图谱如图8所示，图中的各峰数据如下表所示。
[0061 ]对比例4:沙库比曲缓血酸胺盐的制备
[0062]将3.2g沙库比曲加至32mL乙酸乙酯中，搅拌溶清后，缓慢滴入940mg缓血酸胺，而 后补加45mL乙酸乙酯，回流过夜（约20小时），将合成液降温至0-5°C保温2小时后过滤，滤饼 用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得到沙库比曲缓血酸胺盐。
[0063]其HPLC图谱如图9所示，图中的各峰数据如下表所示。
[0065] 实施例9由沙库比曲二环己胺盐制备LCZ696
[0066] 将沙库比曲二环己胺盐(84g，142mmol)溶于乙酸异丙酯60mL与丙酮1220mL的混合 溶剂中，升温到50_55°C搅拌溶清后加入缬沙坦(63g，145mmol)，然后滴加47g 36%的氢氧 化钠水溶液，在40-45°C保温2小时，然后降温至室温(25~30°C)保温2小时。保温结束后升 温至40 ± 3°C，滴加乙酸异丙酯610mL，滴毕，于40 ±3°C保温0.5小时。保温结束，控温35 ± 5 °(3减压脱出760mL溶剂。脱毕，升温至40 ± 3°C，滴加乙酸异丙酯920mL，滴毕，控温40 ± 3°C保 温0.5小时。保温结束，控温35 ± 5°C减压脱出1220mL溶剂，然后升温至40 ± 3°C，滴加乙酸异 丙酯1220mL，滴毕，保温0.5小时。然后控温35 ± 5°C，减压脱出1220mL溶剂。脱毕，降温至20-25°C保温3小时。保温析晶结束，减压过滤，得湿品。湿品于烘箱中控温35°C减压干燥12小时 得LCZ696成品116g，收率85%，纯度99.94%。所得LCZ696的DSC，X射线粉末衍射数据与诺华 公司报道的数据吻合，晶型与诺华公司报道的一致，所得LCZ696各组分含量数据见下表：
[0068] 实施例10由沙库比曲二环己胺盐制备LCZ696
[0069] 将沙库比曲二环己胺盐(84g，142mmol)溶于乙酸异丙酯60mL与乙腈1220mL的混合 溶剂中，升温到50_55°C搅拌溶清后加入缬沙坦(63g，145mmol)，然后滴加47g 36%的氢氧 化钠水溶液，在40-45°C保温2小时，然后降温至室温(25~30°C)保温2小时。保温结束后升 温至40 ± 3°C，滴加乙酸异丙酯610mL，滴毕，于40 ±3°C保温0.5小时。保温结束，控温35 ± 5 °(3减压脱出760mL溶剂。脱毕，升温至40 ± 3°C，滴加乙酸异丙酯920mL，滴毕，控温40 ± 3°C保 温0.5小时。保温结束，控温35 ± 5°C减压脱出1220mL溶剂，然后升温至40 ± 3°C，滴加乙酸异 丙酯1220mL，滴毕，保温0.5小时。然后控温35 ± 5°C，减压脱出1220mL溶剂。脱毕，降温至20-25°C保温3小时。保温析晶结束，减压过滤，得湿品。湿品于烘箱中控温35°C减压干燥12小时 得LCZ696成品119g，收率88%，纯度99.91 %。所得LCZ696的DSC，X射线粉末衍射数据与诺华 公司报道的数据吻合，晶型与诺华公司报道的一致，所得LCZ696各组分含量数据见下表：
[0071] 实施例11由沙库比曲二环己胺盐制备LCZ696
[0072] 将沙库比曲二环己胺盐(84g, 142mmol)溶于乙酸异丙酯60mL和乙腈1800mL的混合 溶剂中，升温到60_65°C搅拌溶清后加入缬沙坦(63g，145mmol)，然后滴加47g 36%的氢氧 化钠水溶液，保温结束后升温至40±3°C，滴加乙酸异丙酯610mL，滴毕，于40±3°C保温0.5 小时。保温结束，控温35±5°C减压脱出760mL溶剂。脱毕，升温至40±3°C，滴加乙酸异丙酯 920mL，滴毕，控温40 ± 3°C保温0.5小时。保温结束，控温35 ± 5°C减压脱出1220mL溶剂，然后 升温至40 ± 3°C，滴加乙酸异丙酯1220mL，滴毕，保温0.5小时。然后控温35 ± 5°C，减压脱出 1220mL溶剂。脱毕，降温至20-25°C保温析晶3小时。保温析晶结束，减压过滤，得湿品。湿品 于烘箱中控温35°(3真空干燥12小时得^2696成品124 8，收率91%，纯度99.93%。所得 LCZ696的DSC，X射线粉末衍射数据与诺华公司报道的数据吻合，晶型与诺华公司报道的一 致，所得LCZ696各组分含量数据见下表：
[0074] 实施例12由沙库比曲二环己胺盐制备LCZ696
[0075] 将沙库比曲二环己胺盐(84g，142mmol)溶于乙腈900mL，升温到60-65°C搅拌溶清 后加入缬沙坦(63g，145mmol)，然后滴加47g 36%的氢氧化钠水溶液，降温至50-55°C保温2 小时，而后缓慢降温至20-25°C保温析晶3小时。析晶结束后过滤，得湿品。湿品于烘箱中控 温35°C真空干燥12小时得LCZ696成品110g，收率81 %，纯度99.92%。所得LCZ696的DSC，X射 线粉末衍射数据与诺华公司报道的数据吻合，晶型与诺华公司报道的一致，所得LCZ696各 组分含量数据见下表：
[0076]
【主权项】
1. 沙库比曲二环己胺盐，其结构如下式HI所示，2. 如权利要求1所述的沙库比曲二环己胺盐的晶型，其特征在于，所述的晶型的X-射线 粉末衍射的衍射角为2目时，特征衍射峰为:6.6° ±O . 2°，7.2° ±0.2°，8.3° ±O . 2°，9.7° ± 0.2°，13.0° ±0.2° ,14.5° ±0.2° ,15.5° ±0.2° ,16.6° ±0.2°，17.0° ±0.2°，18.0° ±0.2°， 19.4° ±0.2%19.9° ±0.2%20.8° ±0.2%22.4° ±0.2° ,25.0° ±0.2° ,25.9° ±0.2° ,26.3° ±0.2%所述的X-射线粉末衍射中使用的祀型为Cu祀。3. 如权利要求2所述的沙库比曲二环己胺盐的晶型，其特征在于，所述的晶型的烙点在 121 ~123°C。4. 如权利要求2所述的沙库比曲二环己胺盐的晶型，其特征在于，所述的晶型的DSC峰 值为 122.23。(3。5. 如权利要求1所述的沙库比曲二环己胺盐的制备方法，其包括下述步骤:在乙酸乙醋 中，将沙库比曲与二环己胺反应，即可。6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括下述步骤：10~30 °C条件下，将沙库比曲溶解在乙酸乙醋中，滴加二环己胺，揽拌条件下缓慢降溫至0~5°C析 出固体即可。7. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的沙库比曲与二环己胺的摩尔比为 1:1.0-1.2,优选的是 1:1.05; 和/或，所述的缓慢降溫为自然降溫。8. 如权利要求2~4中任意一项所述的晶型的制备方法，其包括下述步骤:将沙库比曲 二环己胺盐加入有机溶剂中，加热回流至溶解，揽拌后缓慢冷却至0~5°C析晶，即可。9. 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、 乙酸乙醋、乙酸异丙醋、甲苯和丙酬中的一种或多种。10. 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的沙库比曲二环己胺盐与有机溶 剂的质量体积比为1:2-20g/mL，优选为1:4-10g/mL，更优选的是1:5g/ni; 和/或，所述的缓慢冷却为自然冷却。
【专利摘要】本发明公开了沙库比曲二环己胺盐、晶型及其制备方法。该沙库比曲二环己胺盐的结构如下式III所示。本发明还公开了沙库比曲二环己胺盐的一种晶型及其制备方法。本发明的沙库比曲二环己胺盐对于精制沙库比曲方面，精制品杂质控制较为理想，有利于后续LCZ696的质量控制，且结晶收率较高，能有效降低生产成本，有利于工业化生产。
【IPC分类】C07C231/12, C07C231/24, C07C233/47, C07C211/35, C07C209/00, C07C209/86
【公开号】CN105503638
【申请号】CN201510903706
【发明人】王臻, 谢文龙, 朱国荣, 徐少军, 屠勇军
【申请人】浙江天宇药业股份有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2016年1月13日