一种阿扎那韦相关物质及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种阿扎那韦相关物质及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 硫酸阿扎那韦用于与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗HIV-1感染，该药物商 品名为锐艾妥（Reyataz)，是一种蛋白酶抑制剂，其化学名称为 ：(3S，8S，9S，12S)-3, 12-双 (1，1-二甲基乙基）-8-羟基-4, 11-二氧代-9-(苯甲基）-6-[[4-(2-嘧啶）苯基]甲 基]-2, 5, 6, 10, 13-五氮杂十四烷二酸二甲酯硫酸盐（1:1)，化学结构如下：
[0003]
[0004] 在阿扎那韦的合成过程中往往会混有一些杂质，任何影响药物纯度的物质，称之 为杂质，其包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂，来源有工艺杂质和降解产物等。杂质研究是 药学研究的重要内容，同时也直接涉及到药品的安全有效性。因此，合成和得到潜在杂质， 对建立检测方法，分析杂质含量，并确定合理的杂质限度起到至关重要的作用。
【发明内容】
[0005] 为实现本发明的目的，本发明提供了一种化合物W :
[0007]
与其邻位羟基环
构或为具有如下式（M)结构的 基团，
[0008]
[0009] 具体的化合物W选自如下结构：
[0011] 另一方面，本发明提供了所述化合物A的制备方法：由化合物I与N，Ν'-二琥珀酰 亚胺基碳酸酯进行反应制备得到，
[0013] 另一方面，本发明提供了所述化合物Β的制备方法，由式II化合物在三乙胺和 Ν，Ν' -二琥珀酰亚胺基碳酸酯存在下得到化合物III，化合物III在四丁基氟化胺存在下得 到化合物Β，
【附图说明】
[0015] 图1为实施例1制备得到的式A化合物的纯度HPLC分析图谱；
[0016] 图2为实施例3制备得到的式B化合物的纯度HPLC分析图谱。
【具体实施方式】
[0017] 为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体 的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
[0018] HPLC分析仪器及方法：
[0019] 仪器型号：Agilent 1260
[0020] 色谱柱：Agilent Eclipse XDB_C18150*4. 6mm/5um
[0021] 流动相A:纯水
[0022] 流动相B:乙腈
[0023] 流速：1. OmL/min
[0024] 波长：250nm
[0025] 柱温：30°C
[0026] 进样量：10 μ L
[0027] 实施例1 :化合物A的制备
[0028]
[0029] 将化合物I (0. 16g，0. 30mmol)溶于5ml二氯甲烷，再加入Ν, Ν' -二琥珀酰亚胺基 碳酸酯（〇. 15g,0. 60mmol)，室温搅拌3h。减压除溶，经柱层析分离（淋洗剂：Hex/EtOAc = 1/4)，得白色固体化合物A 1. 60g，收率95. 3%，100%。
[0030] NMR(400 MHz, DMS0) : δ 9. 06 (s, 1H), 8. 66 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8. 06 (d, J = 8. 4 Hz, 2H), 7. 97 - 7. 86 (m, 3H), 7. 42 (d, J = 8. 4 Hz, 2H), 7. 36 - 7. 33 (m, 1H), 7. 22 - 7. 15 (m，5H)，6. 79 (d，J = 9. 6Hz，1H)，4. 81 (d，J = 10. 4 Hz, 1H)，4. 17 (brs，1H)，3. 95 (dd，J! =13.2 Hz,J2 = 23.6 Hz, 2H), 3. 84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3. 52 (s, 3H), 3. 02- 2. 72 (m, 4H), 0. 74 (s, 9H)；
[0031] 13C NMR(100 MHz, DMSO) : δ 170. 4, 156. 4, 155. 7, 151. 1, 149. 5, 138. 2, 137. 9, 137. 2, 137. 1, 129. 4, 129. 0, 127. 9, 126. 4, 126. 0, 122. 5, 120. 1, 73. 3, 62. 9, 60. 9, 51. 4, 50. 6, 48 .0, 35. 9, 33. 3, 26. 5 ;
[0032] LC-HRMS (ESI) calcd for [M+H，C31H38N505] +:560. 2873, Found 560.2869.
[0033] 实施例2 :化合物III的制备
[0035] 将化合物11(0. 15g，0. 23mmol)溶于5ml二氯甲烷，再依次加入0. 2ml三乙胺和 N，N'_二琥珀酰亚胺基碳酸酯（58.9mg，0.23mmol)。室温搅拌6h，减压除溶，经柱层析分离 (淋洗剂：Hex/EtOAc = 1/1)，得白色固体化合物III 0. 10g，收率65. 8%。
[0036] NMR (400 MHz, DMSO) : δ 8. 57 - 8. 48 (m, 2H), 7. 92 - 6. 86 (m, 30H), 4. 45 - 3. 52 (m，16H)，2. 76 - 2. 34 (d，8H)，0· 85 - 0· 82 (m，36H)，0· 01 - -0· 13 (m，12H);
[0037] LC-HRMS (ESI) calcd for[M+Na, C73H104N1009NaSi2] + : 1343. 7424, Found 1343. 7486.
[0038] 实施例3 :化合物B的制备
[0039]
[0040] 将化合物III (0. 20g，0. 15mmol)溶于5ml四氢呋喃，再加入四丁基氟化胺（lmol/L 的四氢呋喃溶液，〇. 6ml，0. 60mmol)。室温搅拌12h，加入5ml水淬灭反应，再以2X 10ml乙 酸乙酯萃取有机相，5ml饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压除溶，经柱层析分离 (淋洗剂：DCM/MeOH= 30/1)，得白色固体化合物B 0. 14g，收率85. 4%，100%。
[0041] NMR(400 MHz, DMS0) : δ 8. 61 - 8. 52 (m, 2H), 7. 94 - 6. 70 (m, 30H), 5. 23- 4. 82 (m, 2H), 4. 19 - 3. 50 (m, 16H), 2. 75 - 2. 50 (m, 8H), 0. 79 - 0. 59 (m, 18H)；
[0042] LC-HRMS (ESI) calcd for [M+H，C61H77N1(]09] + : 1093. 5875, Found 1093. 5897.
[0043] 尽管已经结合了【具体实施方式】对本发明进行了充分的描述，应当注意的是对于本 领域技术人员来说其各种变化和修改是显而易见的。这样的变化和修改将可以理解为包括 在由所附权利要求所定义的本发明的范围内。
【主权项】
1. 一种化合物（W):艰 ， R为并与其邻位居基环合成；结构或为具有如下式（M)结构的基团，2. 根据权利要求1所述的化合物，所述化合物（W)具有下列结构：3. 根据权利要求1所述的化合物，所述化合物（W)具有下列结构： -c>4. 权利要求2所述化合物（A)的制备方法，由化合物（I)与N，N'-二玻巧醜亚胺基碳 酸醋进行反应制备得到，5. 根据权利要求3所述化合物度）的制备方法，由化合物（II)在H己胺和N，N'-二玻 巧醜亚胺基碳酸醋存在下得到化合物（III)，化合物（III)在四了基氣化胺存在下得到化 合物度），
【专利摘要】本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种阿扎那韦相关物质及其制备方法，本发明提供了一种化合物W：其中R为并与其邻位羟基环合成结构或为具有如下式(M)结构的基团，
【IPC分类】C07D213/42
【公开号】CN105503705
【申请号】CN201410487188
【发明人】叶美其, 钱建强, 贺志, 高红军, 李原强, 徐建康
【申请人】浙江九洲药业股份有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2014年9月22日