95°C下活化4小时;将活化后的 活性炭用10%的硝酸铜溶液浸泡24小时，滤出活性炭，水洗至无铜离子检出，置于120°C烘 箱干燥2小时，移入马弗炉，295°C下活化4小时，即制得载铜活性炭，备用。
[0053] B，鹅去氧胆酸甲酯化
[0054] 取39g鹅去氧胆酸（含量为99.6 % )溶于200mL甲醇中，常温搅拌至溶解完全，缓慢 加入5mL 98 %浓硫酸，常温搅拌反应4小时，薄层色谱法点样确认反应完全;加入7.92g氢氧 化钠，搅拌中和硫酸，测得pH在6~8左右，过滤除去中和产物硫酸钠;浓缩滤液甲醇溶液，得 到鹅去氧胆酸甲酯40.6g，高效液相色谱测定鹅去氧胆酸甲酯含量为97.6% ;
[0055] C，载铜活性炭催化氧化反应制备3α_羟基-7-羰基-5β_胆烷酸甲酯 [0056]将40g鹅去氧胆酸甲酯溶于400mL苯中，投入3g载铜活性炭，搅拌均匀，继续加入 20mL双氧水后，进行回流反应4小时;降至室温，过滤除去催化剂载铜活性炭，90°C下真空浓 缩苯溶液，得到3α-羟基-7-羰基-5β-胆烷酸甲酯39.8g，含量为96.8 % ;
[0057] D，载铜活性炭催化还原反应制备熊去氧胆酸甲酯
[0058] 将39.2g 3α_羟基-7-羰基-5β_胆烷酸甲酯投入体积为IL带有回流容器的反应釜 中，加入400mL甲醇溶解，投入3.2g载铜活性炭，搅拌均匀;然后通入氢气排出反应釜及回流 容器中的空气，加盖密闭。加热回流反应8小时，降至室温，过滤除去催化剂载铜活性炭，70 °C下真空浓缩甲醇溶液，得到熊去氧胆酸甲酯粗品38.9g，高效液相色谱测得熊去氧胆酸甲 酯:鹅去氧胆酸甲酯= 69:31;
[0059] E，熊去氧胆酸的制备
[0060]取38g熊去氧胆酸甲酯粗品投入皂化反应釜，加入400mL水，继续投入13g氢氧化 钠，搅拌溶解后密封升温至120°C，搅拌反应12小时，降至室温，稀盐酸调pH为3,过滤得到熊 去氧胆酸粗品，然后将其于60°C下真空干燥至干燥失重3%以下，得到36 g，粗品用丙酮结 晶精制得到熊去氧胆酸20.7g，高效液相色谱分析含量为98.6%。
[0061 ] 实施例3:
[0062] -种载铜活性炭催化氧化还原法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法，它包括以 下步骤：
[0063] A，载铜活性炭的制备
[0064]取6g活性炭加入50mL浓度为10%的氢氧化钠溶液在90°C下共热2.1小时，降至室 温，过滤，去离子水水洗活性炭至中性;再用IOmL盐酸常温浸泡12小时，过滤，去离子水水洗 活性炭至中性。然后于120°C烘箱下干燥2小时，移入马弗炉，300°C下活化4小时;将活化后 的活性炭用10%的硝酸铜溶液浸泡24小时，滤出活性炭，水洗至无铜离子检出，置于120°C 烘箱干燥2小时，移入马弗炉，300°C下活化4小时，即制得载铜活性炭，备用。
[0065] B，鹅去氧胆酸甲酯化
[0066] 取39. Ig鹅去氧胆酸(含量为99.4% )溶于200mL甲醇中，常温搅拌至溶解完全，缓 慢加入5mL 98%浓硫酸，常温搅拌反应4小时，薄层色谱法点样确认反应完全;加入7.90g氢 氧化钠，搅拌中和硫酸，测得pH在6~8左右，过滤除去中和产物硫酸钠;浓缩滤液甲醇溶液， 得到鹅去氧胆酸甲酯40.5g，高效液相色谱测定鹅去氧胆酸甲酯含量为97.4% ;
[0067] C，载铜活性炭催化氧化反应制备3α_羟基-7-羰基-5β_胆烷酸甲酯 [0068]将40g鹅去氧胆酸甲酯溶于400mL苯中，投入3.1 g载铜活性炭，搅拌均匀，继续加入 20mL双氧水后，进行回流反应4小时;降至室温，过滤除去催化剂载铜活性炭，90°C下真空浓 缩苯溶液，得到3α-羟基-7-羰基-5β-胆烷酸甲酯39.9g，含量为96.9 % ;
[0069] D，载铜活性炭催化还原反应制备熊去氧胆酸甲酯
[0070] 将39.3g 3α-羟基-7-羰基-5β-胆烷酸甲酯投入体积为IL带有回流容器的反应釜 中，加入400mL甲醇溶解，投入3. Ig载铜活性炭，搅拌均匀;然后通入氢气排出反应釜及回流 容器中的空气，加盖密闭。加热回流反应8小时，降至室温，过滤除去催化剂载铜活性炭，70 °C下真空浓缩甲醇溶液，得到熊去氧胆酸甲酯粗品38.8g，高效液相色谱测得熊去氧胆酸甲 酯:鹅去氧胆酸甲酯= 67:33;
[0071] E，熊去氧胆酸的制备
[0072]取38g熊去氧胆酸甲酯粗品投入皂化反应釜，加入400mL水，继续投入13. Ig氢氧化 钠，搅拌溶解后密封升温至120°C，搅拌反应12小时，降至室温，稀盐酸调pH为3,过滤得到熊 去氧胆酸粗品，然后将其于60°C下真空干燥至干燥失重3%以下，得到36. lg，粗品用丙酮结 晶精制得到熊去氧胆酸20.6g，高效液相色谱分析含量为98.5%。
[0073] 综上所述，本发明制备方法制备得到的熊去氧胆酸纯度均能达到98%以上。并且 本发明制备的熊去氧胆酸收率约为53 %。可见本发明制备方法得到的熊去氧胆酸纯度高、 收率高。
[0074] 尽管这里参照本发明的解释性实施例对本发明进行了描述，上述实施例仅为本发 明较佳的实施方式，本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，应该理解，本领域技术人 员可以设计出很多其他的修改和实施方式，这些修改和实施方式将落在本申请公开的原则 范围和精神之内。
【主权项】
1. 一种载铜活性炭催化氧化还原法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法，其特征在于 它包括以下步骤： A，载铜活性炭的制备 取活性炭活化后，加入溶质质量含量10%的硝酸铜溶液浸渍24h，然后洗涤、干燥、活化 得到所述的载铜活性炭； B，鹅去氧胆酸甲酯化 取鹅去氧胆酸溶于甲醇中，常温搅拌至完全溶解得鹅去氧胆酸溶液，然后甲酯化反应 得到鹅去氧胆酸甲酯； C，载铜活性炭催化氧化反应制备3α-羟基-7-羰基-5β-胆烷酸甲酯 将步骤Β制得的鹅去氧胆酸甲酯溶于苯中，然后加入载铜活性炭，搅拌均匀后，加入一 定量的双氧水，进行回流反应3.9~4. lh;降至室温，过滤除载铜活性炭，滤液真空浓缩，得 到所述3α_羟基-7-羰基-5β_胆烷酸甲酯； D，载铜活性炭催化还原反应制备熊去氧胆酸甲酯 将步骤C制得的3α_羟基-7-羰基-5β_胆烷酸甲酯溶于甲醇中，并投入带有回流容器的 反应釜中，然后加入载铜活性炭，搅拌均匀后，通入氢气排出反应釜及回流容器中的空气， 加盖密封;接着加热回流反应8~8.2h;降至室温，过滤除去载铜活性炭，滤液真空浓缩，得 到熊去氧胆酸甲酯粗品； E，熊去氧胆酸的制备 将步骤D得到的熊去氧胆酸甲酯粗品经皂化水解后得熊去氧胆酸粗品，然后熊去氧胆 酸粗品用丙酮结晶制得所述的熊去氧胆酸。2. 根据权利要求1所述的载铜活性炭催化氧化还原法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的 方法，其特征在于所述步骤A的载铜活性炭的制备方法如下： 首先，向活性炭中加入浓度为10%的氢氧化钠溶液，升温浸泡2~6h，然后降温、用去离 子水水洗活性炭至中性;然后用盐酸常温浸泡12h后，用去离子水水洗活性炭至中性;接着 将处理后的活性炭在120°C的烘箱内干燥2h后，在温度为295~300°C的范围内活化4h;将活 化后的活性炭用溶质质量含量9.8~10%的硝酸铜溶液浸泡24h，滤出活性炭、水洗至无铜 离子检出；最后置于120°C烘箱干燥2h后，在温度为295~300°C的范围内活化4h，得到所述 的载铜活性炭。3. 根据权利要求2所述的载铜活性炭催化氧化还原法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的 方法，其特征在于所述盐酸的加入量是按活性炭与盐酸质量体积比为6g:10mL的比例加入。4. 根据权利要求2所述的载铜活性炭催化氧化还原法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的 方法，其特征在于所述升温浸泡是升温至89~92°C浸泡2h。5. 根据权利要求1所述的载铜活性炭催化氧化还原法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的 方法，其特征在于在步骤B中，所述甲酯化反应是指按鹅去氧胆酸与98%浓硫酸的质量体积 比为(7.8~8)g:lmL的比例向鹅去氧胆酸溶液中缓慢加入98%浓硫酸，常温搅拌至反应完 全后，加入氢氧化钠中和硫酸至pH为6~8，过滤，滤液经浓缩得到所述鹅去氧胆酸甲酯。6. 根据权利要求1所述的载铜活性炭催化氧化还原法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的 方法，其特征在于在步骤C中，所述载铜活性炭的加入量是按鹅去氧胆酸甲酯与载铜活性炭 的质量比为40:3~3.2的比例加入。7. 根据权利要求1所述的载铜活性炭催化氧化还原法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的 方法，其特征在于在步骤C中，所述双氧水的加入量是按鹅去氧胆酸甲酯与双氧水质量体积 比为2g:lmL的比例加入。8. 根据权利要求1所述的载铜活性炭催化氧化还原法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的 方法，其特征在于在步骤D中，所述载铜活性炭的加入量是按3α-羟基-7-羰基-5β-胆烷酸甲 酯与载铜活性炭的质量比为13:1~1.02的比例加入。9. 根据权利要求1所述的载铜活性炭催化氧化还原法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的 方法，其特征在于在步骤Ε中，所述皂化水解是指将熊去氧胆酸甲酯粗品加水溶解后，按熊 去氧胆酸甲酯粗品与氢氧化钠的质量比为2.8~3:1~1.05的比例加入氢氧化钠，搅拌溶解 后密封升温至120°C，搅拌反应11.8~12h，降至室温，稀盐酸调pH为3后，过滤，滤渣在60°C 下真空干燥至干燥失重< 3%，得到所述熊去氧胆酸。
【专利摘要】本发明公开了一种载铜活性炭催化氧化还原法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法。本发明使用的载铜活性炭利用活性炭的吸附和铜的催化作用，高效的促进了鹅去氧胆酸甲酯的氧化还原反应。本发明的制备方法在载铜活性炭的催化作用下，反应条件温和，反应效率高；利用本发明的制备方法制备得到的熊去氧胆酸纯度高，可达98％以上，其收率约为53％左右。
【IPC分类】C07J9/00, B01J23/72
【公开号】CN105503987
【申请号】CN201511000540
【发明人】张秀芳, 高蓉
【申请人】成都市新功生物科技有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月28日