Cleistanthin-A衍生物及制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学和药理学技术领域。具体而言，本发明涉及式（I)所示的山 荷叶素糖苷CleiStanthin-A的衍生物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐。本发明还 涉及制备式（I)化合物的方法。这些衍生物被发现具有较强的抑制肿瘤细胞生长活性，可 作为抗肿瘤药物用途。
【背景技术】
[0003] 随着医学的进步，一般性的传染病逐渐被控制，恶性肿瘤一癌症成为常见并且严 重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。植物来源的抗肿瘤药物在临床治疗中占有重 要的地位。山荷叶素木糖糖苷Cleistanthin-A和喹诺糖苷Patentiflorin A都具有较强 的抗肿瘤活性。
[0004] 在本发明中我们提供了 Cleistanthin-A衍生物，根据中国常发肿瘤疾病及肿瘤 细胞的敏感性，我们选择了人结肠癌细胞（HCT-116)，人乳腺癌细胞（MCF-7)，人肺腺癌细 胞（A549)，人肝癌细胞（HepG2)，人子宫颈癌细胞（Hela)、人胃癌细胞株（MKN45)、人肾癌细 胞（Ketr-3)、人口腔鳞癌细胞（KB)作为体外细胞毒活性药理评价的指标，并对合成的化合 物进行了 MTT细胞毒性筛选。
[0005]
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种具有抑制肿瘤细胞生长活性的具有山荷叶素木糖糖苷 Cleistanthin-A杂环衍生物。具体而言，本发明提供了一种具有式（1)结构的化合物。
[0008] 其中：
[0009] η表TK直链亚烷基的碳原子数5-8，
[0010] R为选自吗啉、N-氨基吗啉、羟乙基哌嗪、N-甲基哌嗪、哌啶、4-羟基哌啶、3-羟基 哌啶、4-哌啶基哌啶、四氢吡咯等杂环。
[0011] 本发明的另一目的是提供式（1)化合物的制备方法：
[0012] 本发明的另一目的是提供式（1)化合物用于制备防治肿瘤疾病药物的用途。
[0013] 本发明提供了一种式（1)所示的Cleistanthin-A杂环衍生物：
[0014] 其中η为6, R为4-羟基哌啶、N-甲基哌嗪时为下面式⑵所示的化合物2a和 2b ；
[0015] 其中η为7, R为吗啉、羟乙基哌嗪时为下面式（2)所示的化合物2c和2d ;
[0016] 其中η为8, R为4-羟基哌啶、哌啶时为下面式⑵所示的化合物2e和2f :
[0017]
[0018] 本发明优选的式（2)化合物包括：
[0019] 化合物 2a :2-〇_[6' _(4"_ 羟基哌陡基）_ 正己基]-Cleistanthin-A
[0020] 化合物 2b :2-0-[6' -(N-甲基哌嗪基）-正己基]-Cleistanthin-A
[0021] 化合物 2c :2-0-[7' -(吗啉基）-正庚基]-Cleistanthin-A
[0022] 化合物 2d :2-0-[7' _(4"_ 羟基哌啶基）-正庚基]-Cleistanthin-A
[0023] 化合物 2e :2-0-[8' _(4"_ 羟基哌啶基）-正辛基]-Cleistanthin-A
[0024] 化合物 2f :2-0-[8' -(哌啶基）-正辛基]-Cleistanthin-A
[0025] 本发明的另一目的是提供了式（1)中Cleistanthin-A杂环衍生物的制备方法，该 合成的特征是以由Cleistanthin-A与氢氧化钠、相应的二溴烷烃在二甲亚砜中反应得到 溴烷基Cleistanthin-A，然后在与无水碳酸钾、相应的杂环在Ν，Ν' -二甲基甲酰胺中反应 而得到制得。
[0026] 本发明的合成路线：
[0027]
[0028] 下面通过实施例来进一步说明本发明。实施例给出了代表性新化合物的合成及相 关结构鉴定数据以及部分活性数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本 发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。 实施例
[0029] 实施例1
[0030] 将 Cleistanthin-A (27mg，0· 05mmol)溶于 DMSO (2mL)中，室温下揽泮 5min 后加入 Na0H(16mg，(X 4mmol)和1，6_二溴己烷（17mg，(X 07mmol)进行室温反应。TCL检测反应结束 后加用乙酸乙酯稀释，水洗3次，饱和NaHCO3洗，无水Na 2SO4干燥，加压浓缩，柱层析得白色 固体27mg。将该白色固体溶于DMF(2mL)中，室温下搅拌5min后加入K 2CO3 (69mg，0· 4mmol) 和4-羟基哌啶（10mg，0. lmmol)，室温反应，TCL检测反应结束后加用乙酸乙酯稀释，水洗3 次，饱和NaHCO3洗，无水Na 2SO4干燥，加压浓缩，柱层析得到白色固体2a (25mg，两步总产率 77% ) 〇
[0031] m. P. 104-106 °C !1H NMR(400Hz，CDCl3) : δ 7. 77 (s，1H，5-ArH-)，7. 09 (s，1H，8-ArH -),6. 97(d, J = 7. 2Hz, 1H, -ArH-), 6. 85-6. 79 (m, 2H, 2; ,5' -ArH-), 6. 10 (s, 1H, 7;-CH2-), 6. 05 (s, 1H, 7 ; -CH2-), 5. 47-5. 46 (m, 2H, 3a-CH2-), 4. 84 (d, J = 7. 6Hz, 1H, I ;/ -CH-)，4. 07 (s, 3H, 6-0Me)，4. 02-3. 98 (m, 2H, 2 "，5 " -CH-)，3. 90-3. 86 (m, 1H, 5 " -CH-)，3. 81 (s, 3 H，7-0Me)，3. 67 (s，3H，3 " -OMe)，3. 50 (s，3H，4 " -OMe)，3. 46-3. 35 (m，2H，-CH2-)，3. 22 (t，J =8. 8Hz，1H，4 " -CH2-)，3. 06 (t，J = 10. 4Hz，1H，3 " -CH-)，2. 96 (s，1H，-CH-)，2. 49-2. 45 (m，10H，5X-CH2-)，I. 74-1. 25(m，8H，4X-CH2_) ;13C NMR(CDCl3) : δ 169. 83, 151. 85, 150. 2 I, 147. 52, 144. 26, 136. 20, 130. 85, 130. 51, 128. 35, 126. 93, 123. 62, 123. 56, 119. 25, HO. 72, HO. 67, 108. 20, 106. 32, 104. 60, 101. 24, 100. 89, 85. 43, 81. 61, 79. 51, 73. 64, 67. 28, 6 3. 53, 61. 00, 58. 80, 58. 06, 56. 28, 55. 85, 50. 06, 32. 94, 30. 19, 29. 69, 27. 29, 25. 97, 25. 84 ； HRMS (ESI-TOF) (m/z) [M+H]+calcd for C39H50N012724. 3328, found724. 3346.
[0032] 根据以上实施例1的方法制备以下实施例化合物
[0033] 下面列出是2b_2f各化合物的理化数据：
[0034] 2b :m. P. 120-122 °C ;[ α ] 58927: -47。；4匪1?(400抱，〇)(：13):3 7.77(8，1!1，5-八也-)，7. 09 (s，1Η，8-ArH-)，6. 98 (d，J = 8. 8Hz，1Η，6，-ArH-)，6. 85-6. 79 (m，2Η，2，，5，-ArH -)，6· 10 (s，1H，7，-CH2-)，6· 05 (s，1H，7，-CH2-)，5· 51-5. 41 (m，2H，3a-CH2_)，4· 84 (d，J = 7. 6Hz，1H，I " -CH-)，4. 07 (s，3H，6-0Me)，4. 05-3. 98 (m，2H，2 "，5 " -CH-)，3. 90-3. 86 (m，I H，5"-CH-)，3.81(s，3H，7-0Me)，3.67(s，3H，3"-0Me)，3.49(s，3H，4"-0Me)，3.48-3.35-(m，2H，-CH 2-)，3. 24 (t，J = 8. 8Hz，1H，4 " -CH2-)，3. 08 (t，J = 10. 4Hz，1H，3 " -CH-)，2. 450 -2. 31(m，12H，6X-CH2-)，I. 74-1. 32(m，8H，4X-CH2_) ;13C NMR(CDCl3) : δ 169. 82, 151. 81，15 0. 15, 147. 51, 144. 23, 136. 20, 130. 84, 130. 51, 130. 46, 128. 34, 126. 89, 123. 62, 123. 56, 11 9. 27, HO. 73, HO. 67, 108. 22, 106. 26, 104. 65, 101. 26, 100. 81, 85. 45, 81. 64, 79. 50, 73. 80 ,67. 30, 63. 53, 61. 07, 58. 87, 58. 55, 56. 31, 55. 87, 54. 85, 52. 97, 45. 87, 30. 27, 27. 47, 26. 7 8, 25. 99 ；HRMS (ESI-TOF) (m/z) [M+H]+calcd for C39H51N2012723. 3493, found723. 3494.
[0035] 2c :m. p. 68-70 °C !1H NMR(400Hz, CDCl3) : δ 7. 77 (s, 1H, 5-ArH-)，7. 09 (s, 1H, 8-Ar H-), 6. 97(d, J = 8. 4Hz, 1H, -ArH-), 6. 85-6. 81 (m, 2H, 2; ,5' -ArH-), 6. 10 (s, 1H, 7;-CH2-)，6. 05 (s, 1H, 7 ' -CH2-)，5. 47-5. 46 (m, 2H, 3a-CH2_)，4. 84 (d, J = 7. 6Hz, 1H, I " -CH-) ，4. 07 (s，3H，6-OMe)，4. 02-3. 98 (m，2H，2 "，5 " -CH-)，3. 90-3. 81 (m，1H，5 " -CH-)，3. 81 (s，3H， 7-OMe)，3. 67 (s，3H，3 " -OMe)，3. 50 (s，3H，4 " -OMe)，3. 49-3. 46 (m，2H，-CH2-)，3. 24 (t，J = 8.8Hz，lH，4"-CH2-)，3.09(t，J=11.6Hz，lH，3"-CH-)，2.96(s，lH，-CH-)，2.87(s，2H，-CH 2-), 2. 49-2. 04 (m, 8H, 4 X-CH2-), I. 74-1. 26 (m, 8H, 4 X-CH2-) ；13C NMR(CDCl3) : δ 169. 78, 151. 84, 150. 20, 147. 52, 144. 26, 136. 22, 130. 86, 130. 43, 128. 36, 126. 92, 123. 63, 123. 56, 119. 30, HO. 73, HO. 68, 108. 21, 106. 32, 104. 67, 101. 23, 100. 87, 85. 50, 81. 70, 79. 53, 73. 85, 67. 27, 66. 67, 63. 55, 61. 02, 58. 95, 58. 82