在正电子发射断层摄影术(pet)扫描中使用利福昔明的方法
【专利说明】在正电子发射断层摄影术(PET)扫描中使用利福昔明的方法
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2013年5月17日提交的美国临时申请号61/824,780的权益，该临时申 请的全部内容以引用的方式并入本文。
[0003] 背景
[0004] 正电子发射断层摄影术(PET)是一种用于检测患者的癌症的核医学成像技术。美 国在2010年进行了超过两百万次PET-CT扫描。试验的基础是代谢活性细胞(例如癌细胞）由 于其摄取所施用的放射性核素示踪剂而导致的可视化。FDG(2-脱氧-2-[ 18F]氟-D-葡萄糖） 是静脉内（IV)施用并且广泛用于肿瘤学的示例性示踪剂。它是一种被利用葡萄糖的细胞摄 取的葡萄糖类似物并且在磷酸化后被截留在这些细胞中。快速增殖细胞(诸如癌细胞)强烈 地摄取FDG，从而允许对此类恶性细胞的巢进行鉴定。
[0005] 许多其它代谢活性细胞类型也摄取FDG，包括细菌、脑细胞、肾细胞和免疫细胞。因 此，采用H)G获得的当前PET-CT研究的主要限制是恶性细胞之间的分化以及在脑、心脏、肠 道和尿道中所观察到的正常生理摄取。此类"假阳性"结果限制了在筛查恶性细胞时对那些 区域中的渴望roG的病变的判读。具体而言，肠道可表现出密集的H)G摄取袋。这种多变的正 常肠摄取可导致难以将生理性FDG摄取与癌细胞中的异常摄取进行区分。
[0006] 因此，需要改善底物摄取特异性的方法和/或降低背景图像噪音的方法来基于 PET-CT扫描图像(特别是肠道的那些图像)进行更准确的诊断。
[0007] 概述
[0008]实施方案涉及一种降低受试者的肠道中的非转移性细胞对底物的摄取的方法，其 中该方法包括在施用底物之前向受试者施用包含利福昔明的组合物。在一些实施方案中， 相对于未施用利福昔明的受试者，底物摄取降低约10%至50%。在一些实施方案中，相对于 未施用利福昔明的受试者，底物摄取降低约20%至35%。在一些实施方案中，受试者将经历 正电子发射断层摄影术(PET)扫描。
[0009]实施方案还涉及一种降低经历正电子发射断层摄影术(PET)扫描的受试者的假阳 性诊断风险的方法，其中该方法包括在施用PET扫描之前向受试者施用包含利福昔明的组 合物。在一些实施方案中，组合物的施用导致受试者的肠道中的非转移性细胞对底物的摄 取降低。在一些实施方案中，相对于未施用利福昔明的受试者，底物摄取降低约10%至 50%。在一些实施方案中，相对于未施用利福昔明的受试者，底物摄取降低约20%至35%。
[0010] 在任一前述实施方案中，组合物的施用可导致假阳性诊断风险相对于在PET扫描 之前未施用利福昔明的受试者的假阳性诊断风险而言降低。
[0011] 在一些实施方案中，底物为放射标记的糖类似物。例如，底物可用nC、13N、150、 18F 、82Rb或其组合进行放射标记。
[0012] 在一些实施方案中，底物为2-脱氧-2-[18F]氟-D-葡萄糖(FDG)。
[0013] 在任一前述实施方案中，可以每天约10mg至约6000mg的剂量向受试者施用利福昔 明。
[0014] 在一些实施方案中，以约l〇mg至约6000mg;约50mg至约2500mg BID;约50mg至约 2000mg TID;200mg TID;200mg BID或200mg QD的剂量向受试者施用利福昔明。
[0015] 在一些实施方案中，以约550mg、600mg或1650mg TID、QD或BID的剂量向受试者施 用利福昔明。
[0016] 在一些实施方案中，以约550mg BID的剂量向受试者施用利福昔明。
[0017] 在一些实施方案中，以每天约ll〇〇mg的剂量向受试者施用利福昔明。
[0018] 在一些实施方案中，向受试者施用呈固体分散体的利福昔明，其中固体分散体包 含约10mg至约100mg利福昔明。
[0019] 在任一前述实施方案中，可在施用底物和/或PET扫描之前向受试者施用组合物约 24小时至7天或更多天。在一些实施方案中，在施用底物和/或PET扫描之前向受试者施用组 合物约48小时至5天。在一些实施方案中，在施用底物和/或PET扫描之前向受试者施用组合 物约48小时。在一些实施方案中，在施用底物和/或PET扫描之前向受试者施用组合物约5 天。
[0020] 在任一前述实施方案中，利福昔明可包括下列中的一种或多种:利福昔明，或利福 昔明的形式α、形式β、形式γ、形式δ、形式 ε、形式ζ、形式n、形式t、、形式κ、形式λ、形式μ、形 式〇、形式I形式Θ、形式ξ、甲磺酸盐形式或无定形形式，以及药学上可接受的载体。利福昔 明可配制成药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物还包含赋形剂。
[0021] 在一些实施方案中，赋形剂包括下列的一种或多种:稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解 剂、着色剂、调味剂或甜味剂。
[0022] 在一些实施方案中，组合物被配制用于选择的包衣和未包衣片剂、硬和软明胶胶 囊、糖衣药丸、锭剂、懦米纸(wafer sheet )、丸剂和在密封包装中的散剂。
[0023]其它实施方案在下文公开。
[0024] 附图简述
[0025] 图1图解了示出经利福昔明治疗的患者在其进行扫描之前和扫描之后盲肠中的最 大FDG摄取(SUVMax)的结果的图(A)和统计散点图(B)。
[0026] 图2为示出经利福昔明治疗的患者在其进行扫描之前和扫描之后盲肠中的最大 FDG摄取(SUVMax)的结果的图，患者的在先扫描指示高FDG摄取(SUVMax>2)。
[0027] 图3为示出经利福昔明治疗的患者在其进行扫描之前和扫描之后的归一化的平均 FDG摄取(归一化的盲肠 SUVAvg)的统计散点图。
[0028] 图4为示出未经治疗的（对照）患者和经利福昔明治疗的患者的总体结肠 roG(SUV) 强度等级的频率的柱状图。
[0029] 图5为示出对照患者在其进行扫描之前和扫描之后盲肠中的最大FDG摄取 (SUVMax)的结果的图(A)和统计散点图(B)。
[0030] 图6为示出经利福昔明治疗的患者扫描和随机对照扫描的盲肠中的最大ro G摄取 (SUVMax)的散点图。
[0031] 图7为示出针对本文所述研究中评分的所有扫描(n=120)的总体结肠 SUV等级相 对于盲肠 SUVmax水平的图。
[0032] 详述
[0033] PET-CT扫描出于诊断和治疗目的用于肿瘤学中。通过施用底物H)G提供此类扫描， FDG被代谢葡萄糖以迅速生长的组织（例如肿瘤)摄取或吸收。对于肠疾病的评估，FDG-PET 的效用受到局部生理性roG摄取的限制。然而，高达20 %的PET-CT扫描在健康肠道中表现出 高FDG摄取。尚不知roG在结肠中的细胞位置，但结肠中的roG摄取位于含有高浓度共生细菌 的肠腔内。不希望受到理论的束缚，假设肠细菌可聚集细胞腔roG，从而导致来自肠道的假 阳性roG摄取信号。因此，实施方案涉及在施用PET-CT扫描之前施用抗生素以降低假阳性底 物摄取活性并改善对PET-CT图像的判读。
[0034] 在一些实施方案中，施用的抗生素为利福昔明。利福昔明（USAN，INN;参见The Merck Index,第XIII版，8304,CAS号80621-81-4)，（2S，16Z，18E，20S，21S，22R，23R，24R， 25S，26S，27S，28E) -5，6，21，23，25 五羟基-27-甲氧基-2，4，11，16，20，22，24，26-八甲基-2， 7_(环氧十五碳_(1，11，13)三烯亚氨基)苯并呋喃并(4,5-e)吡啶并（l，2，-a)苯并咪唑-1， 15(2H)-_二酮，25-乙酸盐)是由利福霉素0制备的半合成抗生素。利福昔明是一种属于利福 霉素类抗生素例如吡啶并-咪唑并利福霉素的分子。利福昔明发挥其广泛的抗菌活性，例如 在胃肠道中抑制局部胃肠细菌，该细菌引起感染性腹泻、肠易激综合征、小肠细菌过度生 长、克罗恩病和/或胰腺机能不全。
[0035] 利福昔明还描述于意大利专利IT 1154655和EP 0161534中。EP专利0161534公开 了一种使用利福霉素〇作为起始物质的利福昔明制备方法(The Merck IndeX，XIII Ed.， 8301)。1^ 7,045,620B1 公开了利福昔明的多晶型物，如USSN 11/658,702;USSN 61/031， 329；USSN 12/119,622；USSN 12/119,630；USSN 12/119,612；USSN 12/119,600；USSN 11/ 873,841;公开WO 2006/094662;和USSN 12/393012中所公开的。此处引用的申请和专利为 了所有目的以引用方式整体并入本文。
[0036] 如本文所用，"利福昔明"包括该分子的溶剂化物和多晶型物，包括例如利福昔明 的形式α、形式β、形式γ、形式δ、形式ε、形式ζ、形式 n、形式t、形式κ、形式Θ、形式μ、形式〇、形 式pi、形式λ、形式xi、甲磺酸盐形式或无定形形式。这些形式更详细地描述于例如2005年3 月3日提交的EP 05 004 635.2;美国专利号7,045,620;美国专利号7,612，199;美国专利号 7,709,634;美国专利号7,915,275 ;美国专利号8,067,429;美国专利号8，193，196;美国专 利号 8,227,482;G·C·Viscomi等人，CrystEngComm，2008，10，1074-1081(2008年4月）、美国 专利公布号2010/0174064、美国专利公布号2009/0028940、美国专利公布号2005/0272754 和美国专利公布号2012/0108620。这些参考文献各自据此以引用的方式整体并入。
[0037] 药物制剂可包含利福昔明和常用的赋形剂，如下文所述。
[0038] 如本文所用，"多晶型物(Polymorphs)"或"多晶型物(polymorphic forms)"是指 单个化合物在不同水合物状态(例如某些化合物和复合物的性质)下存在的不同结晶形式。 因此，多晶型物是共享相同分子式的不同固体，而每种多晶型物可具有独特的物理特性。因 此，单个化合物可产生多种多晶型物，其中每种形式具有不同和独特的物理性质，例如溶解 度概况、熔点温度、吸湿性、颗粒形状、密度、流动性、相容性和/或X射线衍射峰。每种多晶型 物的溶解度可以不同，因此，鉴定药物多晶型物的存在对于提供具有可预期溶解度概况的 药物而言是必要的。希望研究药物的所有固态形式(包括全部多晶型物)并测定每种多晶型 物的稳定性、溶出度和流动性。化合物的多晶型物可在实验室中通过X射线衍射光谱以及通 过其它方法例如红外光谱来区分。关于多晶型物的一般性综述和多晶型物的药物应用参见 G.M.Wall，PharmManuf.3,33(1986);J.K.Halebliar^PW.McCrone，JPharm.Sci.，58,911 (1969);和入1(.他161311311，11上1^现.5^，64，1269(1975)，这些文献均以引用方式并入本 文。如本文所用，提及利福昔明的形式时，术语多晶型物有时用作一般性术语并且在上下文 中包括本文中所公开的利福昔明的盐、水合物、多晶型物和无定形形式。此使用取决于上下 文并且对于本领域技术人员而