制备泊沙康唑的晶型iv的改进方法
【专利说明】制备泊沙康唑的晶型IV的改进方法 发明领域
[0001 ]本发明涉及泊沙康唑晶型IV的改进的大规模制备方法。
[0002] 发明背景
[0003] 泊沙康唑(CAS登记号：171228-49-2，CAS命名：2，5-脱水-1，3，4-三脱氧-2-C-(2， 4-二氟苯基)-4-[[4-[4-[4-[1-[(13,23)-1-乙基-2-羟基丙基]-1，5-二氢-5-氧代-纽-1， 2，4-三唑-4-基]苯基]-1 -哌嗪基]苯氧基]甲基]-1-(1H-1，2,4-三唑-1-基)-D-苏式-戊糖 醇），其由以下化学结构（I)表示，
[0004]
[0005] 是以商标名NoxafiP作为口服混悬液(4〇mg/mL)提供的三唑抗真菌剂。
[0006] W0 95/17407 A1和W0 96/38443 A1公开了具有化学结构（I)的化合物及其在治疗 真菌感染中的用途。
[0007] W0 2010/000668 A1公开了泊沙康唑的晶型IV及包含其的药物组合物。此外，公开 了制备泊沙康唑的晶型IV的方法。
[0008] W0 2011/144653 A1(第51 页，第 17-27行）公开了按照W0 2010/000668 A1所述的 溶剂介导的固态转化方法获得泊沙康唑晶型IV，用于制备晶型IV的具体实例在W0 2011/ 144653 A1的实施例6中提供。
[0009] 然而，如W0 2010/000668 A1中所述的方法具有冗长且易变的溶剂介导的固态转 化时间。因此，为了提高操作容量并减少大规模生产的成本，需要具有缩短且恒定的转化时 间的泊沙康唑晶型IV的最佳制备方法。
[0010] 发明概述
[0011] 本发明涉及泊沙康唑晶型IV的大规模制备方法，包括以下步骤：
[0012] (a)提供以下物质的混悬液或分散液：
[0013] ⑴泊沙康唑，其中泊沙康唑是选自泊沙康唑的晶型III，和
[0014] (ii)甲醇，并且
[0015] (b)将该混悬液或分散液在20-30°C的温度下浆体化(slurrying);
[0016] (c)将水加入该混悬液或分散液中，
[0017] (d)将泊沙康唑晶型IV晶种加入该混悬液或分散液中，
[0018] (e)将该混悬液或分散液在40-60 °C下浆体化，直到溶剂介导的向泊沙康唑晶型IV 的固态转化完成，
[0019] (f)将该混悬液或分散液冷却至20-30 °C的温度，
[0020] (g)分离泊沙康唑的晶型IV，并且
[00211 (h)干燥泊沙康唑的晶型IV。
[0022] 在W0 2010/000668 A1中公开的并且也用于W0 2011/144653 A1的实施例6中的泊 沙康唑晶型IV的制备方法的缺点是，具有冗长且易变的溶剂介导的固态转化时间。
[0023] 相反，本发明的方法以快速且恒定的方式获得泊沙康唑的晶型IV。因此，由于其提 高了操作容量并降低了生产成本，本发明的方法特别适合于泊沙康唑晶型IV的大规模生 产。
[0024] 通过以下描述，本发明的其他目的、特征、优点及方面对于技术人员而言将是很明 显的。但是，应当理解，本说明书和以下具体实施例，即使指明为本发明优选的实施方案，其 也仅出于举例说明的目的而提供。通过阅读说明书以及通过阅读本公开物的其它部分，本 发明所公开的主旨和范围内的许多变化和修正对于本领域技术人员而言都将显而易见。
[0025] 附图简述
[0026] 图1:本发明实施例1中X-射线粉末衍射图谱的叠加；上部衍射图谱:起始原料（晶 型III)，中间衍射图谱:溶剂介导的转化2小时后(晶型IV)，底部衍射图谱:溶剂介导的转化 4小时后最终分离的物质（晶型IV)
[0027] 发明详述
[0028]本发明涉及泊沙康唑晶型IV的大规模制备方法，包括以下步骤：
[0029] (a)提供以下物质的混悬液或分散液：
[0030] (i)泊沙康唑，其中泊沙康唑是选自泊沙康唑的晶型III，和
[0031] (?)甲醇，并且
[0032] (b)将该混悬液或分散液在20_30°C的温度下浆体化；
[0033] (c)将水加入该混悬液或分散液中，
[0034] (d)将泊沙康唑晶型IV晶种加入该混悬液或分散液中，
[0035] (e)将该混悬液或分散液在40-60 °C下浆体化，直到溶剂介导的向泊沙康唑晶型IV 的固态转化完成，
[0036] (f)将该混悬液或分散液冷却至20-30 °C的温度，
[0037] (g)分离泊沙康唑的晶型IV，并且
[0038] (h)干燥泊沙康唑的晶型IV。
[0039]使用W0 99/18097 A1的泊沙康唑晶型III作为本发明方法的起始物质。晶型III可 以例如按照W0 99/18097 A1的实施例6中提供的方法，通过将粗的泊沙康唑从甲醇中重结 晶来制备。可以例如按照W0 95/17407 A1的实施例32中所公开的方法获得粗的泊沙康唑。 [0040]在第一个步骤中，制备在甲醇中的泊沙康唑晶型III的混悬液/分散液。在甲醇中 泊沙康唑的初始浓度优选地在约25-75g/L范围，更加优选约40-60g/L，且最优选所用的浓 度是约50g/L。将所得混悬液/分散液在甲醇中于优选约20-40°C范围的温度、更加优选约 20-30°C且最优选在约25°C下持续浆体化优选约30-240分钟、更加优选约45-120分钟且最 优选约60分钟的时间，其得到没有团块的均质混悬液/分散液。
[0041 ]在将泊沙康唑晶型III在甲醇中浆体化后仅加入水，此时最终混悬液/分散液的 水/甲醇比率是约4:1 (v: v)。添加速率不是关键性的，例如可一次性将水倒入甲醇混悬液/ 分散液中，或者可历经约0.5-6小时时间缓慢加入。所用水的温度是约20-40 °C范围，优选约 20-30°C，更加优选该温度是约25°C，且最优选地，所述水具有与之前所制备的甲醇混悬液/ 分散液大约相同的温度。
[0042]在水/甲醇混合物中泊沙康唑的浓度优选在约l_20g/L范围，更加优选在约5_15g/ L，且最优选该浓度为约10g/L。
[0043] 在下个步骤中，将晶型IV的晶种加入该水/甲醇混悬液/分散液中。由于在纯甲醇 的存在下泊沙康唑晶型IV将转化为晶型III，因此在加水后加入晶型IV的晶种是至关重要 的。晶种的量可以是相对于最初所用的泊沙康唑晶型III的量的约1 -1 〇w%。
[0044] 由此所得的混悬液/分散液的特征是不含团聚的泊沙康唑颗粒，其确保了所述浆 体中泊沙康唑的均匀分散。该均质混悬液/分散液可实现固体泊沙康唑物质的最佳溶剂接 触，这对于快速且完全的溶剂介导的固态转化是至关重要的。
[0045] 溶剂介导的固态转化优选地在约40_65°C范围的温度下进行，更加优选约55-65 °C，且最优选在约60°C的温度。将该混悬液在所应用的温度下搅拌，直到溶剂介导的向泊沙 康挫晶型IV的转化完全。优选地，在搅拌该混悬液约1 -6小时、更加优选约1 -4小时且最优选 约1-2小时后获得纯的晶型IV。可以通过取样并检测该干燥后样品的X-射线粉末衍射图谱 来确认转化的完全性。
[0046]转化完全后，将该混悬液冷却至25°C，并分离晶体，可以使用任何常规方法，例如 过滤或离心。
[0047] 最后，可将分离的泊沙康唑晶型IV在优选约25_60°C、更加优选约25_55°C且最优 选约25-45 °C下真空干燥。干燥优选进行约1-72小时，更加优选约1-48小时且最优选约1-24 小时。
[0048] 创造性
[0049] 为了实现快速且可靠的从晶型III向晶型IV的溶剂介导的固态转化，将固体泊沙 康唑在溶剂系统中良好的分散以确保充分的溶剂接触是至关重要的。这可以通过制备不含 团聚颗粒的均质混悬液来达成，因为团聚物的内核不能与溶剂接触，导致转化缓慢或甚至 不完全。
[0050] 按照W0 2010/000668 A1中所公开的制备晶型IV的方法，将泊沙康唑起始物质悬 浮于纯水(W0 2010/000668 A1的实施例3)或水和甲醇混合物(W0 2010/000668 A1的实施 例1、2和4以及W0 2011/144653的实施例6)中。这类所获的泊沙康唑混悬液包含团聚物，导 致固体泊沙康唑的溶剂接触减少，因此导致溶剂介导的固态转化时间延长。
[0051 ] 此外，应当注意，W0 2010/000668 A1的实施例1-4是使用磁力搅拌在54-500mg规 模进行。由于磁力搅拌棒的研磨作用，团聚物通常被破坏，其有利地影响混悬液的均匀度。 尽管如此，W0 2010/000668 A1的实施例1-4中溶剂介导的固态转化仍然非常缓慢，如本发 明的表1所示，其概括了所提供的转化时间。
[0052]
[0053] 表1:W0 2010/000668 A1的实施例1-4中所公开的转化时间
[0054]尤其是在大规模情况下，通常不使用磁力搅拌，当按照W0 2010/000668 A1中公开 的方法时，发现从晶型III向晶型IV的溶剂介导的固态转化是缓慢且不恒定的。例如，最好 情况下在30小时后得到纯的晶型IV，最坏情况下仅在几乎9天后获得。（参见本发明的参考 实施例6a-6f)。
[0055] 本发明的发明人惊奇地发现，将泊沙康唑晶型III在甲醇中浆体化，然后加入水和 晶种，获得不含团聚物的均质的混悬液/分散液，其由此显著减少了溶剂介导的向纯的晶型 IV的转化时间。例如，当将泊沙康唑的晶型III在甲醇中浆体化然后过段时间加入水和晶种 时，溶剂介导的向晶型IV的固态转化在4小时内完成(参见本发明的实施例1-4)。因此，泊沙 康唑晶型III在甲醇中浆体化后加入水和晶种是尤其在大规模情况下以快速且可靠的方式 获得晶型IV的关键步骤。
[0056] 因此，本发明提供了具有显著减少且恒定的溶剂介导的固态转化时间的制备晶型 IV的最佳方法。由于其提高的操作容量和降低的生产成本，本发明的方法特别适用于晶型 IV的大规模生产。 实施例
[0057] X-射线粉末衍射图谱是用装有以传输几何学的Θ/Θ偶联测角仪、带有聚焦镜的Cu-Κα1，2辐射(波长0.15419nm)和固态PIXcel检测器的PANalytical X'Pert PRO衍射仪获得。 该衍射仪在45kV的管电压和40mA的管电流下，使用0.013° 2Θ的步长以每步40秒（255个通 道)在2°到40° 2Θ的角度范围内于环境条件下进行记录。2Θ数值的标准精度在约±〇. 2° 2Θ的 范围内。因此，在标准条件下，在大多数X射线衍射仪上在5.0° 2Θ处出现的衍射峰可以出现 在4