化合物及其用于制备Tau成像剂和Tau成像制剂的用图
【专利说明】化合物及其用于制备Tau成像剂和Tau成像制剂的用途
[0001 ]本发明涉及新的三甲基铵化合物、使用这些化合物制备tau成像剂[18F] T807的方 法、用于诊断性成像的组合物和制备物的制剂，以及使用那些化合物、组合物和制剂成像的 方法。
[0002] 阿尔茨海默病(AD)是痴呆的首要原因，在年龄65至69岁人群的1 %中发生，并在95 岁及以上的人群中增加至40-50% AD患者显示的预警临床症状包括认知损害和记忆功能 缺陷。在这些患者中，AD的存在是通过尸检组织病理学检查在脑皮质中发现严重老年斑块 负荷来确认的。成熟的老年斑块由衍生自过度磷酸化tau蛋白的纤丝的细胞内神经原纤维 缠结(NFT)和衍生自淀粉样前体蛋白的酶处理的细胞外β-淀粉样蛋白肽组成。过度磷酸化 tau的聚集物(PHF-tau)如神经原纤维缠结与阿尔茨海默病认知损伤的程度相关联。[ 18F] T807是PET成像剂，具有经证实的对PHF-tau的高亲和力和选择性，以及有利的体内性质。 ([(18)F]T807,a novel tau positron emission tomography imaging agent for 八12116；[11161'，8(1丨86&86.八12116；[11161''8&061116111：丨&(2013年2月）1-11，可在线获得http : // dx.doi.org/10.1016/j.jalz.2012.11.008)0
[0003]
[0004] [18F]T807可用于检测和/或定量患者中的tau沉积(Early clinical PET imaging results with the novel PHF-tau radioligand[F-18]-T807，Chien等人，J Alzheimers Dis. 2013年1月1 日；34(2) :457-68)。
[0005] 用[18F]T807成像脑中的tau具有若干潜在的益处。Tau成像通过鉴别潜在的患者而 将改进诊断，这些患者的脑中具有高水平的tau，患AD的机会可能增加。用[ 18F]T807成像还 可用于监测tau的累积和/或AD的发展，且当抗-tau药物治疗可利用时，tau成像可以提供监 测治疗的必要工具。含有tau的缠结首先出现在与记忆非常密切相关的脑区域，且病理学研 究显示缠结与认知的相关性甚至比斑块更强。因此，渴望寻求简单的非侵入的检测和/或定 量患者Tau沉积的方法。（参见M.Maruyama等人，"Imaging of tau pathology in a tauopathy mouse model and in Alzheimer patients compared to normal controls"， Neuron，79:1094-1108,2013，C.Mathis和W.Klunk，"Imaging Tau Deposits In Vivo: Progress in Viewing More of The Proteophaty Picture"，Neuron，79:1035-10-37， 2013)。
[0006] 因此，还需要提高对患者的Tau成像能力的改进技术，以扩展诊断性tau成像剂的 临床益处和影响。
[0007] [18F]T807放射性合成的方法是本领域已知的。Shoup等人描述了一种方法，其中通 过与18F反应而对前体化合物一一或者是未保护的或者是7-(6-硝基吡啶-3-基)-5H-吡啶并 [4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁基酯一一进行放射性标记，同时进行等度HPLC纯化（J. Label Compd.Radiopharm(2013))〇 [OOORl 、. rv -
[0009] 该前体的t-boc形式，即7-(6-硝基吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔 丁基酯，显示如下：
[0010]
[0011] Xia等人引述了一种方法，其中前体化合物是7-(6-硝基吡啶-3-基）-5H-吡啶并 [4,3_b]n引噪，显示如下：
[0012]
[0013] Xia等人描述了将7-(6-硝基吡啶-3-基)-5H_吡啶并[4，3_b]剛噪用18F放射性标 记，在分别的小瓶中用铁粉/甲酸进行第二步骤，以还原剩余前体上的硝基为相应的2-氨 基 -吡啶衍生物，由此促进HPLC分离（[(18)F]T807,a novel tau positron emission tomography imaging agent for Alzheimer's disease.Alzheimer's&Dementia(2013年2 月）1-11,可在线获得 http://dx.doi.Org/10.1016/j.jalz .2012.11.008)。
[0014] 尽管这些方法提供了制备[18F]T807的手段，但是仍然可以通过设计用于合成临床 成像用[18F]T807的创新的合成试剂和方法，来改进它们的技术特性。具有期望的放射化学 和/或放射药学性质的改进的试剂、制备[ 18F]T807的方法和成像制剂，将可用于临床tau成 像。该技术将增强AD和其他tau蛋白病(tauopathy)的检测、诊断、监测和/或管理。用于合成 [18F]T807的改进的前体化合物具有有利的放射合成性质，将提供增强的[18F]T807获得性， 同时避免与现有前体相关的困难，并将由此产生制备[ 18F]T807的改进方法以及其改进的制 剂。
[0015]本发明提供式I、Ia或lb化合物用于制备用于人类tau成像的放射药剂[18F]T807的 用途。另一方面，本发明提供制备式I、Ia或lb化合物的方法。另一方面，本发明提供由式I、 la或lb化合物制备[18F]T807的方法。特别优选从式la化合物制备[ 18F]T807的方法。另一方 面，本发明提供药物组合物，包含由式I、Ia或lb化合物制备的[18F]T807以及药学可接受的 稀释剂和载体。另一方面，本发明提供药物组合物，其包含由式I、Ia或lb化合物制备的[ 18F] T807，其被配制在10 % (v/v)乙醇/90 %w/v(0.9 %氯化钠水溶液）中，优选用于人类。本发明 还提供成像tau的方法，包括向患者引入可检测量的由式I、Ia或lb化合物制备的[ 18F]T807 或其组合物。
[0016] 本发明提供式I化合物：
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[0018] 其中[阴离子Γ是适合的阴离子抗衡离子。适合的阴离子抗衡离子包括非亲核阴 离子，如有机磺酸根离子或酒石酸根。有机磺酸根优选烷基磺酸根或芳基磺酸根。
[0019] 本发明进一步提供式I化合物，其中[阴离子Γ是烷基磺酸根或芳基磺酸根。本发 明的烷基磺酸根包括Ci-C4烷基磺酸根。本发明的芳基磺酸根包括苯基磺酸根，其中苯基任 选被Q-C4烷基、卤素或硝基取代一次。&-C4烷基磺酸根的具体取值包括甲基磺酸根（甲磺 酸根）和乙基磺酸根。苯基磺酸根的具体取值包括苯磺酸根、4-甲基苯磺酸根（甲苯磺酸 根）、4_溴苯磺酸根和4-硝基苯磺酸根。另一种适合的阴离子抗衡离子是三氟甲磺酸根 (CF3SO3-)0
[0020] 本发明的优选种类是式la化合物，其中[阴离子Γ是4-甲基苯磺酸根。
[0021]
3 la
[0022] 本发明的优选种类是式lb化合物，其中[阴离子Γ是甲磺酸根。
[0023]
[0024]式I、la和lb化合物例如可用于合成式II化合物。
[0025]
[0026] 式II化合物也称为[18F]T807。
[0027] 本发明提供由式I化合物制备的式II化合物：
[0028]
[0029] 本发明还提供由式la或式lb制备的式II化合物。
[0030] 本发明提供了制备下式化合物的方法：
[0031]
[0032] 包括使由下式表示的5-(5-(叔丁氧基羰基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-N，N， N-三甲基吡啶-2-铵4-甲基苯磺酸盐与[18F]氟化物源反应，
[0033]
[0034] 提供以下方案、制备和实施例以更好地阐释本发明的实施。用于这些方案、制备和 实施例步骤的适合的反应条件是本领域熟知的，且反应条件的适当改变、包括溶剂和合用 试剂的替换处于本领域技术人员的能力范围内。
[0035] 通用化学
[0036] 式II化合物可由式I化合物制备，如方案1中更具体所示，式la化合物首先与适合 的[18F]氟化物源如Cryptand 2.2.2-K2C03[18F]氟化物、在碱如碳酸钾存在下反应。该反应 方便地在溶剂如DMS0、乙腈和其混合物中进行。所得N-保护的[ 18F]中间体与适合的酸如盐 酸水溶液、在溶剂如DMS0和水中反应，以提供式II化合物。
[0037] 式I化合物可以从式III化合物制备。更具体而言，使式III化合物与活化剂如对甲 苯磺酸酐（tosic酐）或三氟乙酸酐和三甲基胺在溶剂如二氯甲烷中反应，以提供式la化合 物，其中[阴离子]_是4-甲基苯磺酸根或三氟乙酸根。使用吡啶、三唑、三烷基或杂芳基胺分 别生成吡啶鑰、三唑鑰、三烷基铵或杂环铵化合物。式III化合物可以由式IV化合物制备。更 具体而言，使式IV化合物与双(频哪醇)二硼在过渡金属催化剂如二氯化1，Γ-双(二苯基膦 基)二茂铁钯（II)二氯甲烷加合物存在下、在二噁烷中反应。将所得的频哪醇酯中间体与3-溴-吡啶1-氧化物在催化剂如钯（II)四三苯基膦和碱如碳酸钠水溶液存在下反应，以提供 式III化合物。该反应方便地在溶剂如二氯甲烷中进行。
[0038] 方案 1
[0039]
[0040] 此外，本领域技术人员将理解，在一些情况下，各部分被引入的顺序并不关键。制 备式I化合物所需的具体步骤顺序取决于所合成的具体化合物、起始化合物和所取代部分 的相对不稳定性，如本领域化学家所充分了解的。本领域技术人员将理解，并非所有取代基 都与所有反应条件相容。这些化合物可以在合成的适合节点、通过本领域熟知的方法被保 护或修饰。如果需要，本发明的中间体和终产物可进一步通过常规技术如