曲 格列汀粗品加入甲醇240mL，加热到60°C~65°C揽拌直至澄清，冷却至20°C~25°C揽拌1小 时~2小时，过滤，用冷却到5 °C~1 (TC的甲醇25mL洗涂两次并在45 °C~55 °C下真空（-0.0IMPa~-0.1 MPa)干燥8小时~10小时得到曲格列汀精制品33. Sg，收率69.4%，HPLC纯度 99.91 %。手性HPLC测试未检出曲格列汀对映异构体。
[0051] 将全批次曲格列汀精制品加入甲醇203g，升溫至60°C~70°C使溶液澄清，滴加班 巧酸13.5g于甲醇6?中的溶液，在60°C~70°C继续揽拌1小时。降溫至15°C~20°C揽拌1小 时~2小时，过滤，用冷却到5 °C~1 (TC的甲醇20mL洗涂S次并在45 °C~55°C下真空（-0.0 lM化~-0.1 MPa)干燥8小时~10小时得到班巧酸曲格列汀I'共38.9g。两步总收率 60.1 %，纯度99.90% (HPLC)，
[0052] 其中二取代杂质IV为0.040%，伯胺取代异构体杂质V为0.033%，其他最大单一杂 质为0.027 %。手性HPLC测试未检出班巧酸曲格列汀对映异构体。
[0化3] 对比实施例1
[0054] 班巧酸曲格列汀I'的制备(按照CNlOl573351A报道的方法）
[00对将曲格列汀中间体II 1 Sg加入甲醇1 SOmL，再加入曲格列汀中间体III16g、碳酸氨 钢30g，反应体系置于1个IL的高压蓋中，加热至95~105°C反应4小时。减压浓缩后加入水和 二氯甲烧萃取。减压浓缩后得曲格列汀粗品。将曲格列汀粗品加入甲醇IlOmL,加热到60°C ~65°C揽拌直至澄清，冷却至20~25°C揽拌1小时。过滤并干燥得到曲格列汀精制品15.2g。 将曲格列汀精制品加入78mL甲醇，升溫至60~70°C，滴加班巧酸5.3g于甲醇3ImL中的溶液， 在60~70°C继续揽拌1小时。降溫至15~20°C揽拌1~2小时，过滤洗涂并干燥得到班巧酸曲 格列汀17.5g。册LC纯度98.70%，其中二取代杂质IV为0.141%，伯胺取代异构体杂质V为 0.231%，其他最大单一杂质为0.292%，为不合格品。此班巧酸曲格列汀再用甲醇和正下醇 混合体系结晶立次，得到班巧酸曲格列汀I' 10.7g。收率36.7 %，纯度99.76 %化PLC )，其中 二取代杂质IV为0.068%，伯胺取代异构体杂质V为0.065%，其他最大单一杂质为0.054%。 [0化 6] 对比实施例2
[0057] 班巧酸曲格列汀I'的制备(不加相转移催化剂）
[0058] 按照实施例4相同的反应条件，但是不加相转移催化剂，TLC监测原料大部分不反 应。将反应溫度升高至80°C~90°C反应48小时，TLC监测反应体系杂质明显增多，按照实施 例4相同的方法后处理得到班巧酸曲格列汀r，纯度99.09 %化PLC)，其中二取代杂质IV为 0.198%，伯胺取代异构体杂质V为0.170%，其他最大单一杂质为0.198%，为不合格品。此 班巧酸曲格列汀再用甲醇和正下醇混合体系结晶S次，收率仅为26.2 %，肿LC纯度 99.84%，其中二取代杂质IV为0.069%，伯胺取代异构体杂质V为0.043%，其他最大单一杂 质为0.040%。
[0化9]对比实施例3
[0060] 班巧酸曲格列汀I'的制备(按照EP2682110A1中公开的方法进行制备）
[0061] 将曲格列汀中间体II25g，（R)-3-氨基赃晚盐酸盐12.8邑和碳酸钟29.4邑，溶于 250ml异丙醇和水中，油浴加热至65~75°C反应3~7小时，TLC监测反应结束。向反应液中加 入88.地碳酸钟和300ml水继续揽拌30分钟;分离出来的有机相真空浓缩至原体积的1/5，加 入约250ml的水，再次真空浓缩至原体积的1/5。在55~75°C的油浴中，揽拌40分钟；溫度降 至20~30°C，揽拌一小时;溫度降至0~10°C，揽拌一小时。抽滤，并用0~10度预冷的水洗滤 饼，45~55°C，真空干燥曲格列汀I。
[0062] 曲格列汀14.5g溶于60ml四氨巧喃，30ml异丙醇和6ml水中，并加热至55~65°C。加 入1.56g班巧酸的四氨巧喃（15ml)溶液于55~65°C反应约15分钟。溫度降至20~30°C，揽拌 一小时;溫度降至0~l〇°C，揽拌一小时后过滤，滤饼用异丙醇洗涂，得到的晶体置于65~75 °C干燥得到白色晶体状固体，即为班巧酸曲格列汀，两步总收率37.7%，纯度99.76% 化PLC)，其中二取代杂质IV为0.078%，伯胺取代异构体杂质V为0.069%，其他最大单一杂 质为0.057%。
【主权项】
1. 一种曲格列汀I的制备方法，其特征在于其包括以下步骤:在有机溶剂中，磷酸盐和 相转移催化剂存在的条件下，将曲格列汀中间体II与曲格列汀中间体III进行亲核取代反 应得到曲格列汀I即可；2. 如权利要求1所述的曲格列汀I的制备方法，其特征在于:在所述的曲格列汀I的制备 方法中，所述的有机溶剂为脂肪族醇溶剂； 和/或， 在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的曲格列汀中间体II的质 量比值为4~50; 和/或， 在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的曲格列汀中间体III与所述的曲格列汀中间 体II的摩尔比值为1~2; 和/或， 在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的磷酸盐为磷酸根离子与碱金属阳离子形成 的盐； 和/或， 在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的磷酸盐与所述的曲格列汀中间体Π 的摩尔 比值为2~6; 和/或， 在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的相转移催化剂为四正丙基硫酸氢铵和/或四 正丁基硫酸氢铵； 和/或， 在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的相转移催化剂与所述的曲格列汀中间体II 的摩尔比值为0.002~0.01; 和/或， 在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度为30°C~60°C ; 和/或， 在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的亲核取代反应的时间为1小时~10小时； 和/或， 所述的曲格列汀I的制备方法采用以下反应步骤：向曲格列汀中间体II和有机溶剂形 成的混合物中加入曲格列汀中间体III、磷酸盐和相转移催化剂，进行亲核取代反应得到所 述的曲格列汀I; 和/或， 所述的曲格列汀I的制备方法采用以下后处理步骤:反应结束后，除去溶剂、萃取、洗 涤、干燥、再除去溶剂得到曲格列汀I粗品。3. 如权利要求2所述的曲格列汀I的制备方法，其特征在于:在所述的曲格列汀I的制备 方法中，所述的脂肪族醇溶剂为Ci~C4的醇溶剂； 和/或， 在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的曲格列汀中间体II的质 量比值为5~20; 和/或， 在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的曲格列汀中间体III与所述的曲格列汀中间 体II的摩尔比值为1.1~1.9; 和/或， 在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的碱金属阳离子为钠离子或钾离子； 和/或， 在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的磷酸盐与所述的曲格列汀中间体Π 的摩尔 比值为2.5~6.0; 和/或， 在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的相转移催化剂与所述的曲格列汀中间体II 的摩尔比值为0.0025~0.01; 和/或， 在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度为30°C~40°C、40°C~ 50°(：或50°(：~60°(：; 和/或， 在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的亲核取代反应的时间为2小时~9小时； 和/或， 在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的萃取采用的溶剂为卤代 烃类溶剂和水的混合溶剂； 和/或， 在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的萃取的次数为1次~3次； 和/或， 在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的洗涤采用的溶剂为水； 和/或， 在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的洗涤的次数为1次~3次； 和/或， 在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的干燥为采用干燥剂进行 干燥； 和/或， 在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的曲格列汀I粗品进行重结 晶得到曲格列汀I精制品。4. 如权利要求3所述的曲格列汀I的制备方法，其特征在于:在所述的曲格列汀I的制备 方法中，所述的Ci~C4的醇溶剂为乙醇和/或异丙醇