一种用于治疗术后疼痛的帕瑞昔布的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种用于治疗术后疼痛的帕瑞昔布的制备方法，该方法包括以下步骤：1)将3?(4?磺酸基苯基)?4?苯基?4?(1?吡咯烷基)?3?丁烯?2?酮在乙酸中与乙酸铵在90～100℃进行接触反应，反应结束后，二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠调节pH至6～7，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5?甲基?3?苯基?4?(4?磺酸基苯基)异恶唑；2)将步骤1)得到的产物在阴离子交换树脂存在下与氯化铵35～45℃反应得到5?甲基?3?苯基?4?(4?磺酰胺基苯基)异恶唑；3)步骤2)得到的产物在三乙胺存在下与丙酸酐反应得到帕瑞昔布。本发明的制备帕瑞昔布方法步骤简单、条件温和并且收率高。
【专利说明】
一种用于治疗术后疼痛的帕瑞昔布的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种用于治疗术后疼痛的帕瑞昔布的制 备方法。
【背景技术】
[0002] 帕瑞昔布钠 (Parecoxib Sodium)是可静脉给药和肌肉注射的特异性环氧合酶-2 抑制剂，该抑制剂由Pharmacia公司研发，属于抗关节炎药中的昔布类镇痛药。帕瑞昔布钠 的化学名称为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，具体结构如 下：
[0003]
[0004] 目前，关于帕瑞昔布(钠）的合成方法研究较多，但是基本都是以5-甲基-3,4_二苯 基异恶唑为关键中间体来进行制备帕瑞昔布的。例如W02005123701A1公开了一种帕瑞昔布 的制备方法，该方法以二苯乙酮为起始原料，先与四氢吡咯反应，然后经乙酰化、与盐酸羟 胺环合反应、消去脱水得到中间体5-甲基-3，4-二苯基异恶唑，中间体5-甲基-3，4-二苯基 异恶唑璜酰化、氨化反应以及酰胺化得到得到帕瑞昔布钠。该方法具体工艺过程如下：
[0005]
[0006] 上述方法步骤较长，总体收率较低，究其原因主要是因为制备中间体5-甲基-3,4_ 二苯基异恶唑的环合步骤，乙酰基氧也会参与羟胺反应生成副产物;另外，消去步骤采用三 氟乙酸体系脱水，对设备要求高，氟化物也会造成环境污染。尽管该方法公开了已有十余 年，如何提高中间体5-甲基-3,4_二苯基异恶唑的收率仍然是制备帕瑞昔布(钠)的关键。因 此，本领域亟需一种方法简单、条件温和并且收率高的制备帕瑞昔布的方法。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于克服现有的制备帕瑞昔布的方法中的缺陷，提供一种条件温 和、步骤简单且收率高的制备帕瑞昔布的方法。
[0008] 本发明的发明人在研究中发现，乙酸铵作为有效氮源能够在乙酸中快速与3-(4-磺酸基苯基)-4-苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮反应实现了一步生成异恶唑环，克服 了现有的先生成羟基氢化异恶唑，还必须经过消去脱水得到异恶唑环的不足，减少了反应 处理步骤，提高了反应收率，并且反应温和适合工业化生产。
[0009] 为了实现上述目的，本发明提供一种制备帕瑞昔布的方法，该方法包括以下步骤：
[0010] 1)将3-(4-磺酸基苯基)-4-苯基-4-α-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮在乙酸中与乙酸 铵在90~100°C进行接触反应，反应结束后，二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠调节pH至6~7,有 机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶唑；
[0011] 2)将步骤1)得到的5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶唑在阴离子交换树脂 存在下与氯化铵35~45°C反应得到5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酰胺基苯基)异恶唑；
[0012] 3)步骤2)得到的5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酰胺基苯基）异恶挫在三乙胺存在下与 丙酸酐反应得到帕瑞昔布。
[0013] 为了更好的环化反应，优选情况下，3-(4-磺酸基苯基)-4_苯基-4-(1-吡咯烷基)_ 3- 丁烯-2-酮与乙酸铵、乙酸的用量摩尔比为1:3~5:10~20。进一步优选情况下，3-(4-磺 酸基苯基)-4-苯基-4- (1 -吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮与乙酸铵、乙酸的用量摩尔比为1:4~5: 12 ~15〇
[0014] 在本发明中，发明人还发现，环酰胺生成步骤中，采用氯化铵作为氨源，通过加入 阴离子交换树脂能够促进该反应进行，提高该反应的收率。优选情况下，5-甲基-3-苯基Ι-Η-磺酸基苯基) 异恶唑与氯化铵的用量的摩尔比为 1:2 ~ 5,所述阴离子交换树脂的用量为 5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基）异恶唑重量的15~35%;优选情况下，5-甲基-3-苯基- 4- (4-磺酸基苯基)异恶唑与氯化铵的用量的摩尔比为1:2~3,所述阴离子交换树脂的用量 为5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶唑重量的20~25%。
[0015] 在本发明中，所述氯化铵可以以溶液的形式加入，例如加入氯化铵的饱和溶液。
[0016] 优选地，步骤3)的具体过程包括:将5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酰胺基苯基）异恶唑 与三乙胺和丙酸酐混合在20~25°C二氯甲烷中反应，反应结束后，倾入水中，二氯甲烷萃 取，浓缩，乙醇溶解，5~10°C析晶，干燥得帕瑞昔布。
[0017] 在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、 GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于 2%〇
[0018] 在本发明中，对于阴离子交换树脂并没有特别的限定，例如所述阴离子交换树脂 为强碱型或弱碱型阴离子交换树脂。作为市售品，所述强碱型阴离子交换树脂可以为201 X 7(717)强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂、201X4(711)强碱性苯乙烯系I型阴离子交换树脂 或D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂等;所述弱碱型阴离子交换树脂可以为303弱 碱性环氧系阴离子交换树脂、D301大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂或D311大孔丙烯酸 系弱碱性阴离子交换树脂等。本发明使用的阴离子交换树脂在使用后，可以通过常规方法 进行再生，进一步降低了成本。再生方法可以参考本领域常规方法进行。
[0019] 本发明制备帕瑞昔布的方法的具体路线如下：
[0020]
[0021] 与现有技术相比，采用本发明提供的制备帕瑞昔布的方法，反应步骤更加简单，反 应收率有效提高;特别地，环合反应异恶唑收率大大提高，实现了一步法形成异恶唑环;采 用阴离子交换树脂催化，氯化铵作为氨源磺酰胺生成反应处理简单，收率也有提高。
[0022] 本发明的其它特征和优点将在随后的【具体实施方式】部分予以详细说明。
【具体实施方式】
[0023] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不 是对本发明的保护范围的进一步限定。
[0024] 在以下实施例中，3-(4-磺酸基苯基)-4-苯基-4-(1-吡咯烷基)-3_ 丁烯-2-酮参考 TO2005123701A1制备，纯度为99.5%;阴离子交换树脂使用商购的0201大孔强碱性苯乙烯 系阴离子交换树脂。
[0025] 实施例1
[0026] 5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶唑的制备
[0027] 将3-(4-磺酸基苯基)-4-苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮37. lg(lOOmmol)与 乙酸铵38g(500mmol)加入到装有65ml乙酸的烧瓶中，95°C接触反应0.5小时，反应结束后， 二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠调节pH至7,有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5-甲 基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶唑26.8g，收率为85.0%，纯度99.77%。
[0028] 实施例2
[0029] 5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶唑的制备
[0030] 将3-(4-磺酸基苯基)-4-苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮37. lg(lOOmmol)与 乙酸铵30g(400mmol)加入到装有70ml乙酸的烧瓶中，100°C接触反应1小时，反应结束后，二 氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠调节pH至7,有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5-甲基-3-苯基-4-( 4-磺酸基苯基)异恶唑26.9g，收率为85.2 %，纯度99.84 %。
[0031] 实施例3
[0032] 5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶唑的制备
[0033] 将3-(4-磺酸基苯基)-4-苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮37. lg(lOOmmol)与 乙酸铵30g(400mmol)加入到装有90ml乙酸的烧瓶中，90°C接触反应1.5小时，反应结束后， 二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠调节pH至6,有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5-甲 基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶唑26.8g，收率为84.9%，纯度99.72%。
[0034] 实施例4
[0035] 5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶唑的制备
[0036] 将3-(4-磺酸基苯基)-4-苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮37. lg(lOOmmol)与 乙酸铵23g(300mmol)加入到装有100ml乙酸的烧瓶中，90°C接触反应2小时，反应结束后，二 氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠调节pH至6,有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶唑26g，收率为82.5%，纯度99.65%。
[0037] 实施例5
[0038] 5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶唑的制备
[0039] 将3-(4-磺酸基苯基)-4-苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮37. lg(lOOmmol)与 乙酸铵30.1 g(400mmo 1)加入到装有60ml乙酸的烧瓶中，95 °C接触反应1.5小时，反应结束 后，二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠调节pH至7,有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶唑25.6g，收率为81.3%，纯度99.60%。
[0040] 实施例6
[0041] 5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酰胺基苯基)异恶唑的制备
[0042] 将装有实施例1得到的5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶唑3.28(1〇111111〇1)的 烧瓶中加入阴离子交换树脂0.6g(20%)，温度升至45°C，滴加饱和氯化铵（含有氯化铵 l.lg，20mmol)，反应结束后，二氯甲烷萃取，水洗，浓缩，乙醇重结晶得到5-甲基-3-苯基-4-( 4-磺酰胺基苯基) 异恶唑 3g ， 收率为 95.6 % ， 纯度 99.78 % 。
[0043] 实施例7
[0044] 5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酰胺基苯基)异恶唑的制备
[0045] 将装有实施例1得到的5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶唑3.28(1〇111111〇1)的 烧瓶中加入阴离子交换树脂〇.6g(20% )，温度升至40°C，滴加饱和氯化铵15.6g(含有氯化 铵1.6g，30mmol)，反应结束后，二氯甲烷萃取，水洗，浓缩，乙醇重结晶得到5-甲基-3-苯基-4_(4-磺酰胺基苯基)异恶唑2.96g，收率为94.3%，纯度99.79%。
[0046] 实施例8
[0047] 5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酰胺基苯基)异恶唑的制备
[0048] 将装有实施例1得到的5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶唑3.28(1〇111111〇1)的 烧瓶中加入阴离子交换树脂〇.8g(25% )，温度升至35°C，滴加饱和氯化铵15.6g(含有氯化 铵l.lg，20mmol)，反应结束后，二氯甲烷萃取，水洗，浓缩，乙醇重结晶得到5-甲基-3-苯基-4_(4-磺酰胺基苯基)异恶唑2.95g，收率为93.7%，纯度99.90%。
[0049] 实施例9
[0050] 5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酰胺基苯基)异恶唑的制备
[0051 ] 将装有实施例1得到的5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶唑3.28(1〇111111〇1)的 烧瓶中加入阴离子交换树脂1. lg(35% )，温度升至45°C，滴加饱和氯化铵15.6g(含有氯化 铵2.7g，50mmol)，反应结束后，二氯甲烷萃取，水洗，浓缩，乙醇重结晶得到5-甲基-3-苯基-4_(4-磺酰胺基苯基)异恶唑2.92g，收率为93.0%，纯度99.69%。
[0052] 实施例10
[0053] 5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酰胺基苯基)异恶唑的制备
[0054] 将装有实施例1得到的5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶唑3.28(1〇111111〇1)的 烧瓶中加入阴离子交换树脂〇.5g(15%)，温度升至40°C，滴加饱和氯化铵15.6g(含有氯化 铵2. lg，40mmol)，反应结束后，二氯甲烷萃取，水洗，浓缩，乙醇重结晶得到5-甲基-3-苯基- 4-(4-磺酰胺基苯基)异恶唑2.92g，收率为92.8%，纯度99.70%。
[0055] 实施例11 [0056]帕瑞昔布的制备
[0057] 将5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酰胺基苯基）异恶唑3. lg(10mmol)与三乙胺3g (30mmol)和丙酸酐3.9g(30mmol)混合在20°C二氯甲烷中反应，反应结束后，倾入水中，二氯 甲烷萃取，浓缩，乙醇溶解，5~10°C析晶，过滤，干燥得帕瑞昔布3.43g，收率为92.5%，纯度 99.77% 〇
[0058] 对比例1
[0059] 根据W02005123701A1实施例1中的方法制备帕瑞昔布，具体步骤如下：
[0060] 将22.3g 3-(4-磺酸基苯基）-4-苯基-4-(1-吡咯烷基）-3-丁烯-2-酮加入含有 41.6g三水乙酸钠、43.5g水以及21.3g盐酸羟胺的反应瓶中，加热至40°C，搅拌1小时，浓缩， 过滤得到羟基氢化异恶唑中间体，然后加入到21.4g乙酸乙酯中，加热至70°C，慢慢加入 11.3g三氟乙酸，继续反应20分钟，向反应液加入16. lg异丙醇并冷却至5°C，析晶，过滤，80 °C干燥得到5-甲基-3-苯基-4-( 4-磺酸基苯基)异恶唑12.7g，收率为70.6 %，纯度99.10 %。 [0061 ] 对比例2
[0062] 如实施例6中的制备5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酰胺基苯基)异恶唑的方法，所不同 的是，不加入阴离子交换树脂，得5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酰胺基苯基)异恶唑1.97g，收率 为 62.8%，纯度99.02%。
[0063] 以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中 的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这 些简单变型均属于本发明的保护范围。
[0064] 另外需要说明的是，在上述【具体实施方式】中所描述的各个具体技术特征，在不矛 盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可 能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组 合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
【主权项】
1. 一种用于治疗术后疼痛的帕瑞昔布的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤： 1) 将3-(4-磺酸基苯基)-4-苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮在乙酸中与乙酸铵在 90~100°C进行接触反应，反应结束后，二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠调节pH至6~7,有机相 浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5-甲基-3-苯基-4-( 4-磺酸基苯基)异恶唑； 2) 将步骤1)得到的5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶唑在阴离子交换树脂存在 下与氯化铵35~45°C反应得到5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酰胺基苯基)异恶唑； 3) 步骤2)得到的5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酰胺基苯基）异恶唑在三乙胺存在下与丙酸 酐反应得到帕瑞昔布。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，3-(4-磺酸基苯基)-4-苯基-4-(1-吡 咯烷基)-3_ 丁烯-2-酮与乙酸铵、乙酸的用量摩尔比为1:3~5:10~20。3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，3-(4-磺酸基苯基)-4-苯基-4-(1-吡 咯烷基)-3-丁烯-2-酮与乙酸铵、乙酸的用量摩尔比为1:4~5:12~15。4. 根据权利要求1-3所述的制备方法，其特征在于，5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基） 异恶唑与氯化铵的用量的摩尔比为1:2~5,所述阴离子交换树脂的用量为5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基）异恶唑重量的15~35%;优选情况下，5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯 基)异恶唑与氯化铵的用量的摩尔比为1:2~3,所述阴离子交换树脂的用量为5-甲基-3-苯 基-4-(4-磺酸基苯基)异恶唑重量的20~25%。5. 根据权利要求1-4所述的制备方法，其特征在于，步骤3)的具体过程包括:将5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酰胺基苯基）异恶唑与三乙胺和丙酸酐混合在20~25°C二氯甲烷中反应， 反应结束后，倾入水中，二氯甲烷萃取，浓缩，乙醇溶解，5~10°C析晶，干燥得帕瑞昔布。
【文档编号】C07D261/08GK106008388SQ201610353249
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月25日
【发明人】王晓岳
【申请人】王晓岳