一种三烷基(α?烷氧基乙烯)锡的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种三烷基(α?烷氧基乙烯)锡的合成方法，其特征为在氮气保护下，将脂肪醇碱金属化合物、四甲基乙二胺溶解于正己烷中，滴加正丁基锂的正己烷溶液，再将α?烷氧基乙烯基醚溶解于无水四氢呋喃中，滴加入混合溶液中，然后冷却至?78℃；将三烷基氯化锡溶解与无水四氢呋喃中，在该温度下滴加入混合溶液中，TLC检测反应，反应结束后在冰浴下加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，将上述溶液过滤，滤液分液，收集有机相，合并有机相，有机相再依次用水洗和饱和食盐水洗涤，然后过滤浓缩干得到三烷基(?烷氧基乙烯)锡的粗产品。本发明具有操作相对安全、方便的及能大规模降低成本的优点。
【专利说明】
_种三烷基(α-烷氧基乙稀)锡的合成方法
技术领域
[0001]本发明涉及一种三烷基(α_烷氧基乙烯)锡的合成方法，属于有机合成化学领域。
【背景技术】
[0002] 过渡金属钯催化的Stille偶联反应已经成为一种构建碳-碳键的十分有效的办 法，它选择性高，对底物兼容性强，能够允许底物中多种官能团的存在。另外，该反应的产物 是盐，分离也相对容易。因此，Stille偶联反应在材料合成、药物合成以及复杂天然产物的 全合成中的得到了越来越广泛的应用。
[0003] 三烷基(α-烷氧基乙烯)锡是一种在Stille偶联反应中重要的有机锡试剂，例如三 丁基（α-乙氧基乙稀）锡是一种有效的通过钯催化的卤化物的乙酰化试剂（Masanori KOSUGI*， Takashi SUMIYA， et al. (α-Ethoxyviny1)tributyltin: An Efficient Reagent for the Nucleophilic Acetylation of Organic, Halides via Palladium Catalysis，Bulletin of the Chemical Societyofjapan，1987，60，767-768)，并且， 它是许多药物活性分子如Karnamicin B1、Tasosartan、TK_2339等中重要的中间体，并在许 多新的化合物的合成中作为中间体，例如（Stefan Abele*，Gunther Schmidt，et al. A One-Pot Diazotation-Fluorodediazoniation Reaction and Fluorine Gas for the Production of Fluoronaphthyridines, Organic Process Research & Development, 2014，18，993-1001)来大量使用。
[0004] 目前现有的报道合成方法为： 路线一，如 Stefan AbeleCStefan Abele，Gunther Schmidt. et al; Organic Process Research & Development. 2014, 18, 993-1001)>Gadwood(Gadwood, Robert C. et al; Journal of Organic Chemistry, 1985,50(18),3255-3260)>E1i Lilly (US5179088，1993, Al)描述的使用叔丁基锂的正戊烷溶液，在-78°C下滴加到a-烷氧基乙 烯基醚的四氢呋喃溶液中，随后自然升温至室温，然后再次冷却至_78°C下滴加三烷基氯化 锡，搅拌一段时间后自然升温至室温，水淬灭反应，正己烷萃取反应液，有机相经常规处理 后浓缩液进行减压精馏得到产品，反应式如下：
该方法中用到的叔丁基锂是极度易燃的一种有机化合物，操作起来安全风险极大，该 路线对于该产品的大规模生产的安全性及成本降低有着难以逾越的鸿沟。
[0005] 路线二，如Eiji ShirakawaCEiji Shirakawa, Ryotaro Morita. et al;Journal of the American Chemical Society. 2004，126，13614-13615)描述，使用乙氧基三丁 基锡乙炔，在二甲亚砜做溶剂，在一个大气压下，5 mol %的Ru催化剂条件下催化加氢制得， 反应式如下：
但其使用的乙氧基三丁基锡乙炔也是一个无法大规模生产的中间体，并且Ru催化剂成 本也很高，从而限制了该方法的大规模应用。
【发明内容】
[0006] 针对上述缺点，本发明的目的在于提供一种操作相对安全、方便的及能大规模降 低成本三烷基(α_烷氧基乙烯)锡的合成方法。
[0007] 本发明的技术内容为：一种三烷基(α_烷氧基乙烯)锡的合成方法，其特征为在氮 气保护下，将脂肪醇碱金属化合物、四甲基乙二胺溶解于正己烷中，搅拌0.5~2小时，脂肪 醇碱金属化合物与四甲基乙二胺的摩尔比为1:1~1:3,脂肪醇碱金属化合物与正己烷的重 量体积比（g:ml)为1:10~1: 30;冷却至-50°C~-30°C下，将正丁基锂的正己烷溶液缓慢滴 加入上述溶液中去，滴加完毕后搅拌0.5~2小时，正丁基锂的正己烷溶液的摩尔浓度为1.6 ~2.5，脂肪醇碱金属化合物与正丁基锂的摩尔比为1:1~1:1.5;在该温度下，将α-烷氧基乙 烯基醚溶解于无水四氢呋喃中，滴加入上述混合溶液中，滴加完毕后自然升温至-10~-20 °C，搅拌0.5~2小时，然后冷却至-78°C，a-烷氧基乙烯基醚与无水四氢呋喃的重量体积比 (g:ml)为1:1~1:3,脂肪醇碱金属化合物与a-烷氧基乙烯基醚的摩尔比为1:1~1:2;将三烷 基氯化锡溶解与无水四氢呋喃中，在该温度下滴加入上述混合溶液中，滴加完毕后自然升 温至室温，搅拌6~12小时，三烷基氯化锡与无水四氢呋喃的重量体积比（g:ml)为1:1~1: 3,三烷基氯化锡与脂肪醇碱金属化合物的摩尔比为1:1~1:2;TLC检测反应，反应结束后在 冰浴下加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，脂肪醇碱金属化合物和饱和氯化铵水溶液的重量体 积比(g:ml)为1:1.5~1:5;将上述溶液过滤，滤液分液，收集有机相，水相用正己烷萃取2~ 3次，合并有机相，三烷基氯化锡与每次萃取用的正己烷的重量体积比（g:ml)为1:5~1:20; 有机相再依次用水洗和饱和食盐水洗涤，三烷基氯化锡与洗涤用的水的重量体积比(g: ml) 为1:5~1:15,三烷基氯化锡锡与饱和食盐水的重量体积比（g: ml)为1:5~1:15;有机相用 无水硫酸钠干燥，三烷基氯化锡与无水硫酸钠的质量比（g:g)为1:0.3~1:5,然后过滤浓缩 干得到三烷基(_烷氧基乙烯)锡的粗产品。
[0008] 在上述一种三烷基（a-烷氧基乙烯）锡的合成方法中制得的三烷基（a-烷氧基乙 烯)锡粗品进行提纯的方法中，三烷基(a-烷氧基乙烯)锡粗产品在真空下精馏，收集相对应 的馏分。
[0009] 在上述一种三烷基(a-烷氧基乙烯)锡的合成方法中，a-烷氧基乙烯基醚的分子式 如下式(I)所示，
其中R为1-10个碳原子的饱和脂肪烷烃。
[0010]在上述一种三烷基(α_烷氧基乙烯)锡的合成方法中，脂肪醇碱金属化合物的分子 式如下式(:g)所示， ROM (i) 其中R'为1-10个碳原子的饱和脂肪烷烃，Μ为碱金属，优选是锂，钠或钾，更优选锂。 [0011]在上述一种三烷基(α_烷氧基乙烯)锡的合成方法中，三烷基氯化锡的分子式如下 式(_)所示， (_) 其中R"为1-10个碳原子的饱和脂肪烷烃。
[0012] 本发明具体的合成路线如下：
其中，R，R'，R"为1-10个碳原子的饱和脂肪烷烃;Μ为碱金属，TMEDA为四甲基乙二胺。
[0013] 本发明的方法具有以下优点： (1)、本发明使用脂肪醇碱金属化合物和正丁基锂所制得的超强碱代替叔丁基锂，可以 有效的大幅度降低反应的危险性，提高反应的安全性，从而使得该化合物能够进行大规模 的生产，有效提高其产量及降低其成本。
[0014] (2)、本发明中α-烷氧基乙烯基醚的四氢呋喃溶液可以在反应在-30°C~_50°C下 进行滴加，不需要冷却至_78°C，操作安全方便，减少能源消耗。
【具体实施方式】
[0015] 下面结合实施例进一步叙述本发明。
[0016] 实施例1:如下式（i )表示的三丁基(α-乙氧基乙烯)锡的制备
在氮气保护下，将112g叔丁醇钾（lmol)、139 · 2g四甲基乙二胺（1 · 2mol)加入到1000ml 正己烷中，降温至-30°C ;滴加摩尔浓度为2.5的正丁基锂的正己烷溶液400ml，1.5小时滴 加完毕，在该温度下反应0.5小时，再降温至-40°C;将108g乙烯基乙醚（1.5mol)溶解于 200ml无水四氢呋喃中，滴加入上述混合溶液中去，保持-40 °C，约0.5小时加完，升温至-20 °C反应1小时，然后降温至_78°C;将227.9g三丁基氯化锡(0.7mol)溶解于与500ml无水四氢 呋喃中，滴加入上述混合溶液中去，保持_78°C，约2小时滴加完毕，自然升温并搅拌8小时； 在冰浴下缓慢滴加400ml饱和氯化铵淬灭，过滤，滤液分液，收集有机相，水相用正己烷 500ml X 3萃取，合并有机层，用水500ml X 3洗涤，再用饱和食盐水500ml X 3洗涤，有机相用 l〇〇g无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩至恒重，得228.7g三丁基(α-乙氧基乙烯）锡粗产 品。
[0017]将三丁基(α-乙氧基乙烯)锡粗产品进行减压精馏，在〇.〇〇5mmHg的真空度下收集 75°(：~85°(：的馏分，得2058无色透明液体，产率81.03%;1!1匪1?(400 10^，〇6〇6)3 4.75 (d，lH)，4.24(d，lH)， 3.58 (q，2H)， 2.0-0.8 (m，30H)。
[0018] 实施例2:如下式(_)表示的三甲基(α-甲氧基乙烯)锡的制备
在氮气保护下，将98g异丙醇钾（lmol)、168g四甲基乙二胺（1.5mol)，加入到1300ml正 己烷中，降温至-40°C;滴加摩尔浓度为2.5的正丁基锂的正己烷溶液480ml，2小时滴加完 毕，在该温度下反应1小时，再降温至_50°C ;将69.6g乙烯基甲醚（1.2mol)溶解于150ml无水 四氢呋喃中，滴加入上述混合溶液中去，保持-50°C，1小时加完，升温至-30°C反应1小时，然 后降温至_78°C;将159.2g三甲基氯化锡(0.8mol)溶解于与400ml无水四氢呋喃中，滴加入 上述混合溶液中去，保持_78°C，约2小时滴加完毕，自然升温并搅拌8小时;在冰浴下缓慢滴 加450ml饱和氯化铵淬灭，过滤，滤液分液，收集有机相，水相用正己烷500ml X 3萃取，合并 有机层，用水500ml X 3洗涤，再用饱和食盐水500ml X 3洗涤，有机相用100g无水硫酸钠干燥 过滤，滤液减压浓缩至恒重，得154.6g三甲基(α-甲氧基乙烯)锡粗产品。
[0019]将三甲基(α-甲氧基乙烯)锡粗产品进行减压精馏，在19mmHg的真空度下收集50 °055°(：的馏分，得144.28无色透明液体，产率81.60%;1!1匪1?(400 10^，0)(：13)3 4.71 (d，lH)，4.15(d，lH)， 3.57 (s，3H), 0.26 (s，9H)〇 [0020] 实施例3:如下式(Μ)表示的三丁基(α-甲氧基乙烯)锡的制备
在氮气保护下，将84g乙醇钾（lmol)、232g四甲基乙二胺（2mol)，加入到1600ml正己烷 中，降温至-40°C ;滴加摩尔浓度为2.5正丁基锂的正己烷溶液500ml，2小时滴加完毕，在该 温度下反应1小时，再降温至-50°C ;将104.4g乙烯基甲醚（1.8mol)溶解于300ml无水四氢咲 喃中，滴加入上述混合溶液中去，保持-50°C，约1小时加完，升温至-30°C反应1小时，然后降 温至-78°C ;将260.4g三甲基氯化锡(0.8mol)溶解于与500ml无水四氢呋喃中，滴加入上述 混合溶液中去，保持_78°C，约2小时滴加完毕，自然升温并搅拌8小时；在冰浴下缓慢滴加 500ml饱和氯化铵淬灭，过滤，滤液分液，收集有机相，水相用正己烷600ml X 3萃取，合并有 机层，用水600ml X 3洗涤，再用饱和食盐水600ml X 3洗涤，有机相用90g无水硫酸钠干燥过 滤，滤液减压浓缩至恒重，得249.9g三丁基(α-甲氧基乙烯)锡粗产品。
[0021] 将三丁基(α-甲氧基乙烯)锡粗产品进行减压精馏，在O.lmmHg的真空度下收集85 °088°C的馏分，得211g无色透明液体，产率75.98%;^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 4.97 (d, lH),4.34(d,lH), 3.62 (s,3H), 0.6-1.8 (m,27H)〇
[0022] 实施例4:如下式(ff:)表示的三甲基(a-乙氧基乙烯)锡的制备
在氮气保护下，将96g叔丁醇钾（lmol)、232g四甲基乙二胺（2mol)，加入到1500ml正己 烷中，降温至-40°C ;滴加摩尔浓度为2.5的正丁基锂溶液的正己烷溶液600ml，2小时滴加完 毕，在该温度下反应1小时，再降温至-50°C;将144g乙烯基乙醚(2mol)溶解于300ml无水四 氢呋喃中，滴加入上述混合溶液中去，保持-50°C，约1小时加完，升温至-30°C反应1小时，然 后降温至_78°C;将119.6g三甲基氯化锡(0.6mol)溶解于与400ml无水四氢呋喃中，滴加入 上述混合溶液中去，保持_78°C，约2小时滴加完毕，自然升温并搅拌8小时;在冰浴下缓慢滴 加500ml饱和氯化铵淬灭，过滤，滤液分液，收集有机相，水相用正己烷500ml X 3萃取，合并 有机层，用水500ml X 3洗涤，再用饱和食盐水500ml X 3洗涤，有机相用100g无水硫酸钠干燥 过滤，滤液减压浓缩至恒重，得126.9g三甲基(a-乙氧基乙烯)锡粗产品。
[0023]将三甲基(a-乙氧基乙烯)锡粗产品进行减压精馏，在18mmHg的真空度下收集55 °O60°C的馏分，得 119.8g无色透明液体，产率84.999^? NMR (400 MHz, CDC13) δ 4.77 (d，lH)，4.10(d，lH), 3.77 (q，2H), 1.33(t，3H)，0.18 (s，9H)〇
[0024] 实施例5:如下式(分)表示的三乙基(a-甲氧基乙烯)锡的制备
在氮气保护下，将112g叔丁醇钾（1111〇1)、139.28四甲基乙二胺（1.2111〇1)，加入到10001111 正己烷中，降温至-30°C ;滴加摩尔浓度为2.5的正丁基锂溶液的正己烷溶液400ml，1.5小时 滴加完毕，在该温度下反应0.5小时，再降温至-40°C;将87g乙烯基甲醚（1.5mol)溶解于 300ml无水四氢呋喃中，滴加入上述混合溶液中去，保持-40 °C，约0.5小时加完，升温至-20 °C反应1小时，然后降温至-78 °C ;将193g三乙基氯化锡(0.8mo 1)溶解于与500ml无水四氢呋 喃中，滴加入上述混合溶液中去，保持-78°C，约2小时滴加完毕，自然升温并搅拌8小时;在 冰浴下缓慢滴加600ml饱和氯化铵淬灭，过滤，滤液分液，收集有机相，水相用正己烷500ml X 3萃取，合并有机层，用水500ml X 3洗涤，再用饱和食盐水500ml X 3洗涤，有机相用100g无 水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩至恒重，得189.3g三乙基(α-甲氧基乙烯)锡粗产品。 [0025]将三乙基(α-甲氧基乙烯)锡粗产品进行减压精馏，在ImmHg的真空度下收集64°C ~65°C的馏分，得 157.8g无色透明液体，产率75.019^? MMR (400 MHz, CDC13) δ 4.94 (d，lH)，4.31(d，lH)， 3.58 (s，3H), 0.8-1.6 (m，15H)〇
[0026] 实施例6:如下式(￥1 )表示的三乙基(α-乙氧基乙烯)锡的制备
在氮气保护下，将112g叔丁醇钾（lmol)、232g四甲基乙二胺(2mol)，加入到1000ml正己 烷中，降温至-30°C ;滴加摩尔浓度为2.5的正丁基锂溶液的正己烷溶液640ml，2小时滴加完 毕，在该温度下反应1.5小时，再降温至-40 °C;将144g乙烯基乙醚(2mol)溶解于400ml无水 四氢呋喃中，滴加入上述混合溶液中去，保持-40 °C，约0.5小时加完，升温至-20°C反应1小 时，然后降温至_78°C;将217g三乙基氯化锡(0.9mol)溶解于与500ml无水四氢呋喃中，滴加 入上述混合溶液中去，保持_78°C，约2小时滴加完毕，自然升温并搅拌8小时;在冰浴下缓慢 滴加500ml饱和氯化铵淬灭，过滤，滤液分液，收集有机相，水相用正己烷500ml X 3萃取，合 并有机层，用水500ml X 3洗涤，再用饱和食盐水500ml X 3洗涤，有机相用100g无水硫酸钠干 燥过滤，滤液减压浓缩至恒重，得236.8g三乙基(α-甲氧基乙烯)锡粗产品。
[0027]将三乙基(α-甲氧基乙烯)锡粗产品进行减压精馏，在ImmHg的真空度下收集64°C ~65°C的馏分，得224.7g无色透明液体，产率90.139^? MMR (400 MHz, CDC13) δ 4.75 (d，lH)，4.08(d，lH)， 3.74 (q，2H)， 1.28(t，3H)， 0.8-1.6 (m， 15Η)。
【主权项】
1. 一种三烷基(a-烷氧基乙烯）锡的合成方法，其特征为在氮气保护下，将脂肪醇碱金 属化合物、四甲基乙二胺溶解于正己烷中，搅拌〇. 5~2小时，脂肪醇碱金属化合物与四甲基 乙二胺的摩尔比为1:1~1:3，脂肪醇碱金属化合物与正己烷的重量体积比为1:10~1:30;冷 却至-50 °C~-30°C下，将正丁基锂的正己烷溶液缓慢滴加入上述溶液中去，滴加完毕后搅 拌0.5~2小时，正丁基锂的正己烷溶液的摩尔浓度为1.6~2.5，脂肪醇碱金属化合物与正 丁基锂的摩尔比为1:1~1:1.5;在该温度下，再将a-烷氧基乙烯基醚溶解于无水四氢呋喃 中，滴加入上述混合溶液中，滴加完毕后自然升温至-10~-20 °C，搅拌0.5~2小时，然后冷 却至-78°C，a-烷氧基乙烯基醚与无水四氢呋喃的重量体积比为1:1~1:3,脂肪醇碱金属化 合物与a-烷氧基乙烯基醚的摩尔比为1:1~1:2;将三烷基氯化锡溶解与无水四氢呋喃中，在 该温度下滴加入上述混合溶液中，滴加完毕后自然升温至室温，搅拌6~12小时，三烷基氯 化锡与无水四氢呋喃的重量体积比为1:1~1:3,三烷基氯化锡与脂肪醇碱金属化合物的摩 尔比为1:1~1:2;TLC检测反应，反应结束后在冰浴下加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，脂肪醇 碱金属化合物和饱和氯化铵水溶液的重量体积比为1:1.5~1:5;将上述溶液过滤，滤液分 液，收集有机相，水相用正己烷萃取2~3次，合并有机相，三烷基氯化锡与每次萃取用的正 己烧的重量体积比为1:5~1:20;有机相再依次用水洗和饱和食盐水洗涤，三烷基氯化锡与 洗涤用的水的重量体积比为1:5~1:15，三烷基氯化锡锡与饱和食盐水的重量体积比为1:5 ~1:15;有机相用无水硫酸钠干燥，三烷基氯化锡与无水硫酸钠的质量比为1:0.3~1:5，然 后过滤浓缩干得到三烷基(_烷氧基乙烯)锡的粗产品。2. 根据权利要求1所述的一种三烷基(a_烷氧基乙烯)锡的合成方法，其特征为a_烷氧 基乙烯基醚的分子式如下式(i)所示，其中R为1-10个碳原子的饱和脂肪烷烃； 脂肪醇碱金属化合物的分子式如下式&)所示，其中R'为1-10个碳原子的饱和脂肪烷烃，M为碱金属； 三烷基氯化锡的分子式如下式(逆）所示，其中R"为1-10个碳原子的饱和脂肪烷烃。3. 根据权利要求2所述的一种三烷基(a-烷氧基乙烯)锡的合成方法，其特征M为锂，钠 或钾。
【文档编号】C07F7/22GK106046043SQ201610429369
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年6月17日
【发明人】王玮, 费静, 李刚
【申请人】无锡贝塔医药科技有限公司