巨大戟醇的提取方法
【专利摘要】本发明公开的巨大戟醇的提取方法，至少包括原料药预处理、提取、提取液浓缩、一次萃取、二次萃取、萃取液浓缩、碱水解、层析、精制，其中提取包括一次提取、二次提取和三次提取：一次提取为加入原料药1～3倍量(L/Kg)酒精，温度控制70℃?90℃提取1?3小时；二次提取为加入一次滤渣1～3倍量(L/Kg)醇类溶剂，80℃?85℃提取1?3小时；三次提取为加入二次滤渣1～3倍量(L/Kg)醇类溶剂，70℃?90℃提取1?3小时。本发明方案中通过合理控制工艺温度，在防止避免目标产物变性变质的同时，提高产出和效率，并且工艺操作简单，控制性强，成本控制性好。
【专利说明】
巨大戟醇的提取方法
技术领域
[0001]本发明涉及一种植物中提取药物组分的方法，特别是巨大戟醇的提取方法。
【背景技术】
[0002]巨大戟醇是来源于大戟科大戟属植物大戟全草，甘遂或者千金子的一种活性成分。巨大戟醇的制备目前已有相关文献进行报道，但制备规模都停留在实验室阶段，工业化制备成本较高。巨大戟醇还可以作为合成巨大戟醇甲基丁烯酸酯的一种关键中间体。巨大戟醇甲基丁烯酸酯凝胶(商品名:Picato(R))于2012年I月25日获美国FDA批准，用于光化性角化病(AK)的局部治疗。
[0003]例如，CN103694096A公开了一种巨大戟醇单体的分离纯化方法，该发明是以大戟科大戟属传统中药千金子为原料，通过乙醇溶液提取、乙酸乙酯萃取、硅胶柱层析、甲醇溶解过滤、高效制备液相色谱分离、产品回收得到巨大戟醇单体。该发明虽然能够实现巨大戟醇单体的分离纯化，但是利用该分离方法，2 O k g的原料只能获得0.3 3克左右的巨大戟醇单体产品，产率较低，而且在分离纯化过程中必须应用高效制备液相色谱进行分离，仪器比较贵重，成本较高，对操作人员的操作技术具有一定要求，高效制备液相色谱的进样量较小，不适合大规模的工业生产。
[0004]CN103974926A公开了一种分离巨大戟醇的方法，该方法将水解巨大戟醇酯和从所述混合物中提取/分离巨大戟醇的阶段合并于单一步骤中，所述方法包括以下步骤:a)将植物原料在甲醇钠的甲醇溶液中进行机械搅拌;b)用冰醋酸或高氯酸溶液中和前面的反应；c)过滤或抽滤前面的溶液;d)用甲醇洗涤剂前一阶段得到的沉淀物;e)利用真空技术浓缩所述沉淀物;f)用石油醚从沉淀物中提取含有巨大戟醇酯的级分;g)利用酸化的水和THF处理，从前面阶段f)得到的级分中包含的剩余化合物中分离巨大戟醇;h)任选地纯化分得的巨大戟醇。该发明虽然能够实现巨大戟醇的分离，但是其步骤较复杂，步骤a水解效率低下，需使用大量强碱溶液并且在分离过程中用到大量THF这种高挥发性的有毒溶剂，易对人体造成损害，对环境造成污染，不适合于工业生产，不符合绿色环保的要求，并且在利用重力硅胶柱色谱进行产品的纯化过程中需要用梯度石油醚-乙酸乙酯进行洗脱，溶剂无法回收再用，成本较高，不利于工业化生产，并且产品纯度要达到99%以上，要经过多次硅胶柱分离，多次梯度洗脱才能实现。
[0005]CN201510483398.3中则提出的是冷浸提的方案，无论是从浸提效率还是原药利用率等角度来讲都需要较高的成本，对工业化生产成本控制不利。同时现有技术中还公开了巨大戟醇在-20摄氏度下进行运输储存的信息。
[0006]现有技术的分离涉及从具有相似极性的天然化合物的复杂混合物中纯化低浓度的巨大戟醇，这意味着由于包含有分离目标的组成复杂性，并由于形成组成化合物的极性相似而最终得到含有杂质的巨大戟醇，这些杂质主要是未水解的巨大戟醇酯或其他大环二萜酯，而降低了分离产品的品质。
【发明内容】
[0007]为解决上述问题，本发明公开的巨大戟醇的提取方法，通过对提取工艺中包括温度、时间、溶剂等因素的控制，在防止避免目标产物变性变质的同时，提高产出和效率，并且工艺操作简单，控制性强，成本控制性好，实现了成本、产出以及效率等方面的改善。
[0008]本发明公开的巨大戟醇的提取方法，至少包括原料药预处理、提取、提取液浓缩、一次萃取、二次萃取、萃取液浓缩、碱水解、层析、精制，其中提取包括一次提取、二次提取和二次提取:
[0009]一次提取为加入原料药I?3倍量(L/Kg)酒精，温度控制70 V_90°C提取I_3小时，过筛网布得到一次提取液和一次滤渣；
[0010]二次提取为加入一次滤渣I?3倍量(L/Kg)醇类溶剂，80°c-85°c提取卜3小时，过筛网布后得到二次提取液和二次滤渣；
[0011]三次提取为加入二次滤渣I?3倍量(L/Kg)醇类溶剂，70 0C-90 V提取1_3小时，过筛网布后得到三次提取液。本发明方案通过在特定的溶剂酒精中以较高的温度对原料药进行提取，实现了对溶剂用量和萃取时间的控制，显著地提高了对目标组分的萃取效率和萃取精度，减少后序工艺纯化的难度，从而从工艺源头上改善了巨大戟醇的提取效率和提取质量。
[0012]本发明公开的巨大戟醇的提取方法的一种改进，提取时，其二次提取和/或三次提取所采用的醇类溶剂为包括四碳及以下的醇。醇类溶剂可以为一元醇或者二元醇。
[0013]本发明公开的巨大戟醇的提取方法的一种改进，提取时，其一次提取所采用的酒精为食用酒精。
[0014]本发明公开的巨大戟醇的提取方法的一种改进，提取液浓缩为将提取步骤得到的提取液在温度50°C_70°C、真空度多-0.060MPa条件下，进行浓缩处理得到浸膏，浸膏经过静置后分层成上层的油层，中层的水层，下层的固相层。
[0015]本发明公开的巨大戟醇的提取方法的一种改进，提取液浓缩中还包括补水操作，补水操作为在浓缩过程中的提取液内补充适量的水。
[0016]本发明公开的巨大戟醇的提取方法的一种改进，提取液浓缩中浸膏的静置时间为10小时以上。
[0017]本发明公开的巨大戟醇的提取方法的一种改进，一次萃取为取提取液浓缩得到的水层和固相层，以四碳以下烷烃溶剂进行萃取3-8次，合并得到的萃取相烷烃层以及提取液浓缩工序得到的油层并调节体系密度后成一次萃取相。
[0018]本发明公开的巨大戟醇的提取方法的一种改进，二次萃取为将一次萃取得到的一次萃取相经乙腈溶剂先后三次萃取再合并乙腈相成二次萃取相，其中该三次萃取中乙腈溶剂的用量分别为，乙腈溶剂/目标相(含有萃取目标的相)体积比:1.6-2.4倍量(L/L)、0.6-1.4倍量(L/L)、0.卜0.9倍量(L/L)。
[0019]本发明公开的巨大戟醇的提取方法的一种改进，萃取液浓缩为将二次萃取相为在温度500C-70°C、真空度彡-0.060MPa条件下浓缩至稠膏，稠膏在60 ± 5°C下的热测比重为
[0020]本发明公开的巨大戟醇的提取方法的一种改进，碱水解为将萃取液浓缩得到的稠膏经四碳以下醇类溶剂溶解后，以醇钠调节溶液体系pH至12.5-14.0，搅拌反应4h?6h，向体系滴加冰乙酸调节体系PH值为6.7-7.3，完成水解。
[0021]本发明公开的巨大戟醇的提取方法的一种改进，碱水解还包括后处理工序，其为在温度50°C_70°C，真空度多-0.060MPa条件下浓缩中性体系至无醇，浓缩时根据需要补适量的水，后以I倍量(L/L)的乙酸乙酯为溶剂萃取(可以萃取2?3次)，直至萃取后乙酸乙酯层颜色很淡。再在温度50°C-70°C，真空度彡-0.060MPa条件下浓缩乙酸乙酯层至无乙酸乙酯得到碱水解后的浓缩浸膏。
[0022]本发明公开的巨大戟醇的提取方法的一种改进，层析包括一次层析、二次层析和反相柱层析:其中一次层析为将碱水解后的浓缩浸膏以1-3倍量(Kg/Kg，硅胶/浸膏)的硅胶上柱。用乙酸乙酯/石油醚(L/L) = l/1?1/5洗脱，收集有巨大戟醇的洗脱液。该洗脱液在温度50°C-70°C、真空度彡-0.060MPa条件下浓缩得到一次层析浸膏。
[0023]本发明公开的巨大戟醇的提取方法的一种改进，二次层析为将一次层析浸膏以1-3倍量(kg/kg)的硅胶上柱。用二氯甲烷/甲醇(L/L) = 10/1?20/1洗脱，收集有巨大戟醇的洗脱液。该洗脱液在温度50 °C_70 °C、真空度多-0.060MPa条件下浓缩至无溶剂(此时还可以再继续浓缩10?20分钟，以彻底去除可挥发相)，得巨大戟醇中间产品(I)。
[0024]本发明公开的巨大戟醇的提取方法的一种改进，反相柱层析为用甲醇适量溶解巨大戟醇中间产品(I)后，并加等体积的水，再用甲醇/水(L/L) = (80?60)/(40?20)流动相洗脱，分段收集，得到精制液。
[0025]本发明公开的巨大戟醇的提取方法的一种改进，精制为将纯度合格的精制液在温度50 °C -70 °C、真空度彡-0.060MPa条件下，浓缩至干，再在60 V-75 V、真空度彡-0.060MPa条件干燥，得巨大戟醇产品。不合格的精制液则再行浓缩层析操作。
[0026]本发明方案的一种具体实施如下:
[0027]1.粉碎:将一定数量的千金子用粉碎机粉碎。
[0028]2.提取:将粉碎好的千金子粗粉投入提取罐内，一次提取:加入粗粉I?3倍量(L/Kg)食用酒精，温度控制70°C-9(TC提取2小时，过筛网布后交下一岗位;二次提取:加入粗粉I?3倍量(L/Kg)醇类溶剂，80 °C-85°C提取2小时，过筛网布后交下一岗位;三次提取:加入粗粉I?3倍量(L/Kg)醇类溶剂，70°C-90°C提取2小时，过筛网布后交下一岗位。
[0029]3.浓缩:将提取液移至外循环浓缩器，控制温度50 0C-70 °C，真空度彡_0.060MPa，浓缩过程适量补水，浸膏放出静置12小时以上分层。分出上层油层，剩下中层水层，下层固体层。
[0030]4.—次萃取:用一定倍量(L/L)的烷烃萃取中下固液层3?5次，直至萃取出的烷烃层外观颜色较淡。把萃取出的烷烃(上层)和分出的油层合并，调节体系密度为0.70-0.75。
交二次萃取。
[0031 ] 5.二次萃取:将密度调好的体系分别用1.6-2.4倍量(L/L)、0.6-1.4倍量(L/L)、
0.1 -0.9倍量(L/L)的乙腈萃取三次。合并乙腈层。
[0032]6.萃取液浓缩:乙腈萃取液转移至精制罐中进行浓缩，控制温度50°C_70°C，真空度彡-0.060MPa，浓缩至稠膏，热测比重1.1_1.4(60±5°C)，趁热放出。稠膏交下一岗位。
[0033]7.碱水解:乙腈浓缩稠膏加入醇类溶解，向体系中滴加甲醇钠溶液至体系PH =12.5-14.0，滴加过程中用PH计跟踪体系PH值。滴加完毕搅拌反应4h?6h。反应结束后，向体系滴加冰乙酸，调节体系PH值为6.7-7.3。反应后处理:控制温度50 °C-70 °C，真空度彡-0.060MPa浓缩中性体系至无醇，补适量的水。加入I倍量(L/L)的乙酸乙酯萃取2?3次，直至乙酸乙酯层颜色很淡。控制温度50°C_70°C，真空度彡_0.060MPa浓缩乙酸乙酯层至无乙酸乙酯。
[0034]8.—次柱层析:加入浓缩浸膏1-3倍量(Kg/Kg)的硅胶进行拌样。用乙酸乙酯/石油醚(L/L) = 1/1?1/5洗脱杂质，洗脱巨大戟醇。上柱过程TLC点板判断，收集有巨大戟醇的洗脱液。控制温度500C-700C，真空度多-0.060MPa，浓缩巨大戟醇洗脱液，至冷凝器无溶剂流出。
[0035]9.二次上柱:加入浓缩浸膏1-3倍量(kg/kg)的硅胶进行拌样。用二氯甲烷/甲醇
脱杂质，洗脱巨大戟醇。上柱过程TLC点板判断，收集有巨大戟醇的洗脱液。控制温度500C-700C，真空度多-0.060MPa，浓缩巨大戟醇洗脱液至蜂窝状，再继续浓缩10?20分钟，得巨大戟醇中间产品(I)。
[0036]10.反相柱层析:用甲醇溶解浓缩好的巨大戟醇中间产品(I)后，加等体积的水。用甲醇/水(L/L) =80?60/40?20流动相洗脱杂质，流动相洗脱巨大戟醇。分段收集。
[0037]11.控制温度50°C_70°C，真空度彡_0.060MPa，浓缩收集的中间纯度达标的产品至干。
[0038]12.干燥:浓缩产品于60 °C-75 °C，真空度彡-0.060MPa，干燥，得最终的巨大戟醇中间产品。
[0039]本发明方案通过对提取工艺中包括温度、时间、溶剂等因素的控制以及相互配合，在整个提取工艺都采用相对较高的工艺温度以降低低温对浸取、分离效率的影响，在防止避免目标广物变性变质的同时，提尚广出和效率，提供提取各个工序中对目标物的选择精度并最优化地提高各个工序的产出，降低杂质的影响，并且工艺操作简单，控制性强，成本控制性好，实现了成本、产出以及效率等方面的改善。
【具体实施方式】
[0040]下面结合【具体实施方式】，进一步阐明本发明，应理解下述【具体实施方式】仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
[0041 ] 实施例1
[0042]本实施例的巨大戟醇的提取方法，至少包括原料药预处理、提取、提取液浓缩、一次萃取、二次萃取、萃取液浓缩、碱水解、层析、精制，其中提取包括一次提取、二次提取和三次提取:
[0043]一次提取为加入原料药I倍量(L/Kg)酒精，温度控制90 0C提取I小时，过筛网布得到一次提取液和一次滤渣；
[0044]二次提取为加入一次滤渣2.63倍量(L/Kg)醇类溶剂，82°C提取3小时，过筛网布后得到二次提取液和二次滤渣；
[0045]三次提取为加入二次滤渣3倍量(L/Kg)醇类溶剂，83°C提取1.6小时，过筛网布后得到三次提取液。
[0046]实施例2
[0047]本实施例的巨大戟醇的提取方法，至少包括原料药预处理、提取、提取液浓缩、一次萃取、二次萃取、萃取液浓缩、碱水解、层析、精制，其中提取包括一次提取、二次提取和三次提取:
[0048]一次提取为加入原料药1.5倍量(L/Kg)酒精，温度控制85 V提取1.5小时，过筛网布得到一次提取液和一次滤渣；
[0049]二次提取为加入一次滤渣3倍量(L/Kg)醇类溶剂，80°C提取2.3小时，过筛网布后得到二次提取液和二次滤渣；
[0050]三次提取为加入二次滤渣2倍量(L/Kg)醇类溶剂，70°C提取2.8小时，过筛网布后得到三次提取液。
[0051 ] 实施例3
[0052]本实施例的巨大戟醇的提取方法，至少包括原料药预处理、提取、提取液浓缩、一次萃取、二次萃取、萃取液浓缩、碱水解、层析、精制，其中提取包括一次提取、二次提取和三次提取:
[0053]一次提取为加入原料药2倍量(L/Kg)酒精，温度控制80 V提取2小时，过筛网布得到一次提取液和一次滤渣；
[0054]二次提取为加入一次滤渣1.7倍量(L/Kg)醇类溶剂，84°C提取2小时，过筛网布后得到二次提取液和二次滤渣；
[0055]三次提取为加入二次滤渣1.2倍量(L/Kg)醇类溶剂，80°C提取3小时，过筛网布后得到三次提取液。
[0056]实施例4
[0057]本实施例的巨大戟醇的提取方法，至少包括原料药预处理、提取、提取液浓缩、一次萃取、二次萃取、萃取液浓缩、碱水解、层析、精制，其中提取包括一次提取、二次提取和三次提取:
[0058]—次提取为加入原料药2.5倍量(L/Kg)酒精，温度控制75°C提取2.5小时，过筛网布得到一次提取液和一次滤渣；
[0059]二次提取为加入一次滤渣I倍量(L/Kg)醇类溶剂，SIT提取I小时，过筛网布后得到二次提取液和二次滤渣；
[0060]三次提取为加入二次滤渣I倍量(L/Kg)醇类溶剂，90°C提取2小时，过筛网布后得到三次提取液。
[0061 ] 实施例5
[0062]本实施例的巨大戟醇的提取方法，至少包括原料药预处理、提取、提取液浓缩、一次萃取、二次萃取、萃取液浓缩、碱水解、层析、精制，其中提取包括一次提取、二次提取和三次提取:
[0063]一次提取为加入原料药3倍量(L/Kg)酒精，温度控制70 V提取3小时，过筛网布得到一次提取液和一次滤渣；
[0064]二次提取为加入一次滤渣2倍量(L/Kg)醇类溶剂，85°C提取1.4小时，过筛网布后得到二次提取液和二次滤渣；
[0065]三次提取为加入二次滤渣1.3倍量(L/Kg)醇类溶剂，78 V提取I小时，过筛网布后得到二次提取液。
[0066]以上有关一次提取、二次提取和三次提取中的有关倍量、温度和时间的参数彼此之间并无特定的关联，而在各个分次提取工序之间可以相互通用，而不影响本发明方案的效果，同时不超出本发明所要求的范围。
[0067]与上述实施例相区别的，提取时，其二次提取和/或三次提取所采用的醇类溶剂为包括四碳及以下的醇。即在二次提取、三次提取中的醇类溶剂可以相同也可以不同，具体的组合这里不一一列举，如二次提取用甲醇、三次提取用乙醇或者二次提取用丙醇、三次提取用丙醇等方案，包括而不限于:甲醇、乙醇、丙醇、2-甲基丙醇、2-丙醇、丁醇、2-丁醇、I，2_丙二醇、I，3-丙二醇、2-甲基-1，2丙二醇、2-甲基-1，3丙二醇、I，2-丁二醇、I，3-丁二醇、I，4-丁二醇等的醇类溶剂在本方案中均适用。
[0068]与上述实施例相区别的，提取时，其一次提取所采用的酒精为食用酒精。
[0069]与上述实施例相区别的，提取液浓缩为将提取步骤得到的提取液在温度50°C(该提取温度还可以为包括而不限于以下方案的任一:5TC、52°C、53 °C、54°C、55 °C、56°C、57。(:、58。(:、59。(:、60。(:、61。(:、62。(:、63。(:、64。(:、65。(:、66。(:、67。(:、68。(:、69。(:、70。(:以及50。(:-70°C范围内的其它任意值)、真空度_0.060MPa(该真空度还可以为包括而不限于以下方案的任一:-0.070、-0.080、-0.090、-0.075、-0.085、-0.095 以及彡-0.060MPa 范围内的其它任意值)条件下，进行浓缩处理得到浸膏，浸膏经过静置后分层成上层的油层，中层的水层，下层的固相层。
[0070]与上述实施例相区别的，提取液浓缩中还包括补水操作，补水操作为在浓缩过程中的提取液内补充适量的水(该水为纯水)，水的添加视浓缩过程中杂质浓度以及残余量而定，若超出标准，至少浓缩浸膏不合格，则进行补水，以延长浓缩时间。
[0071]与上述实施例相区别的，一次萃取为取提取液浓缩得到的水层和固相层，以四碳以下烷烃溶剂(烷烃溶剂可以为甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、异丁烷中的至少一种，为混合物时为任意体积比混合，具体组合不一一列举，并不影响本发明方案的实施效果)进行萃取3次(萃取次数还可以为4次、5次、6次、7次、8次，具体次数视萃取效果而定，以萃取相在常规视觉条件下，接近溶剂本色为准)，合并得到的萃取相烷烃层以及提取液浓缩工序得到的油层并调节体系密度后成一次萃取相。
[0072]与上述实施例相区别的，二次萃取为将一次萃取得到的一次萃取相经乙腈溶剂先后三次萃取再合并乙腈相成二次萃取相，其中该三次萃取中乙腈溶剂的用量分别为，乙腈溶剂/目标相(含有萃取目标的相)体积比:I.6倍量(L/L)(该倍量还可以为包括而不限于以下方案的任一:1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4以及1.6-2.4倍量(170范围内的其它任一)、0.6倍量(170(该倍量还可以为包括而不限于以下方案的任一:0.7、0.8、0.9、1、1.1、
1.2、1.3、1.4以及0.6-1.4倍量(L/L)范围内的其它任一)、0.1倍量(L/L)(该倍量还可以为包括而不限于以下方案的任一:0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9以及0.1-0.9倍量(17L)范围内的其它任一)。
[0073]与上述实施例相区别的，萃取液浓缩为将二次萃取相为在温度50°C(该提取温度还可以为包括而不限于以下方案的任一:51°(:、52°(:、53°(:、54°(:、55°(:、56°(:、57°(:、58°(:、59。(:、60。(:、61。(:、62。(:、63。(:、64。(:、65。(:、66。(:、67。(:、68。(:、69。(:、70。(:以及50。(:-70。(:范围内的其它任意值)、真空度_0.060MPa(该真空度还可以为包括而不限于以下方案的任一:-0.070、-0.080、-0.090、-0.075、-0.085、-0.095以及彡-0.06010^范围内的其它任意值)条件下浓缩至稠膏，稠膏在60 ± 5 °C下的热测比重(相较于水，lg/cm3)为1.1 (该热测比重还可以为包括而不限于以下方案的任一:1.2、1.3、1.4以及1.1-1.4范围内的其它任意值)。
[0074]与上述实施例相区别的，碱水解为将萃取液浓缩得到的稠膏经四碳以下醇类溶剂乙醇(该醇类溶剂还可以为包括而不限于:甲醇、丙醇、2-甲基丙醇、2-丙醇、丁醇、2-丁醇、
1,2_丙二醇、I，3_丙二醇、2_甲基-1,2丙二醇、2_甲基-1，3丙二醇、I，2-丁二醇、I，3-丁二醇、I，4_丁二醇等，并在本方案中均适用)溶解后，以钾醇钠(还可以为乙醇钠)调节溶液体系pH至12.5(该pH还可以为包括而不限于以下方案的任一:13、13.5、14以及12.5-14.0范围内的其它任意值)，搅拌反应4h(该搅拌反应时间还可以为包括而不限于以下方案的任一:4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6以及4h?6h范围内的其它任意值)，向体系滴加冰乙酸调节体系PH值为6.7(该pH还可以为包括而不限于以下方案的任一:6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3以及6.7-7.3范围内的其它任意值)，完成水解。
[0075]与上述实施例相区别的，碱水解还包括后处理工序，其为在温度50°C(该提取温度还可以为包括而不限于以下方案的任一:51°(:、52°(:、53°(:、54°(:、55°(:、56°(:、57°(:、58°(:、59。(:、60。(:、61。(:、62。(:、63。(:、64。(:、65。(:、66。(:、67。(:、68。(:、69。(:、70。(:以及50。(:-70。(:范围内的其它任意值)、真空度_0.060MPa(该真空度还可以为包括而不限于以下方案的任一:-0.070、-0.080、-0.090、-0.075、-0.085、-0.095以及彡-0.06010^范围内的其它任意值)条件下浓缩中性体系至无醇，浓缩时根据需要补适量的水，后以I倍量(L/L)的乙酸乙酯为溶剂萃取2次(还可以萃取3次)，直至萃取后乙酸乙酯层颜色很淡。再在温度50°C (该提取温度还可以为包括而不限于以下方案的任一:51°(:、52°(:、53°(:、54°(:、55°(:、56°(:、57°(:、58°(:、59。(:、60。(:、61。(:、62。(:、63。(:、64。(:、65。(:、66。(:、67。(:、68。(:、69。(:、70。(:以及50。(:-70。(:范围内的其它任意值)、真空度_0.060MPa(该真空度还可以为包括而不限于以下方案的任一:-0.070、-0.080、-0.090、-0.075、-0.085、-0.095以及彡-0.06010^范围内的其它任意值)条件下浓缩乙酸乙酯层至无乙酸乙酯得到碱水解后的浓缩浸膏。
[0076]与上述实施例相区别的，层析包括一次层析、二次层析和反相柱层析:其中一次层析为将碱水解后的浓缩浸膏以I倍量(Kg/Kg，硅胶/浸膏)(还可以为2倍量或者3倍量)的硅胶上柱。用乙酸乙酯/石油醚(170 = 1/1洗脱(还可以为以下方案的任一:1/2、1/3、1/4、1/5)，收集有巨大戟醇的洗脱液。该洗脱液在温度50°C (该提取温度还可以为包括而不限于以下方案的任一:51°(:、52°(:、53°(:、54°(:、55°(:、56°(:、57°(:、58°(:、59°(:、60°(:、61°(:、62°(:、63°(:、64°(:、65°(:、66°(:、67°(:、68°(:、69°(:、70°(:以及50°(:-70°(:范围内的其它任意值)、真空度-0.060MPa(该真空度还可以为包括而不限于以下方案的任一:-0.070、-0.080、-0.090、-0.075、-0.085、-0.095以及彡-0.06010^范围内的其它任意值)条件下浓缩得到一次层析浸膏。
[0077]与上述实施例相区别的，二次层析为将一次层析浸膏以I倍量(kg/kg)(还可以为2倍量或者3倍量)的硅胶上柱。用二氯甲烷/甲醇(L/L) = 10/1(还可以为以下方案的任一:11/1、12/1、13/1、14/1、15/1、16/1、17/1、18/1、19/1、20/1)洗脱，收集有巨大戟醇的洗脱液。该洗脱液在温度50°C (该提取温度还可以为包括而不限于以下方案的任一:51°C、52°C、53Γ、54Γ、55Γ、56Γ、57Γ、58Γ、59Γ、60Γ、61Γ、62Γ、63Γ、64Γ、65Γ、66Γ、67Γ、68°C、69°C、70°C以及50°C_70°C范围内的其它任意值)、真空度_0.060MPa(该真空度还可以为包括而不限于以下方案的任一:-0.070、-0.080、-0.090、-0.075、-0.085、-0.095以及彡-0.060MPa范围内的其它任意值)条件下浓缩至无溶剂(此时还可以再继续浓缩10分钟(继续浓缩时间还可以为包括而不限于以下方案的任一:11分钟、12分钟、13分钟、14分钟、15分钟、16分钟、17分钟、18分钟、19分钟、20分钟以及10?20分钟范围内的其它任意值)，以彻底去除可挥发相)，得巨大戟醇中间产品(I)。
[0078]与上述实施例相区别的，反相柱层析为用甲醇适量溶解巨大戟醇中间产品(I)后，并加等体积的水，再用甲醇/水(L/L)=80(还可以为包括而不限于以下方案的任一:60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79以及80?60范围内的其它任意值)/40(还可以为包括而不限于以下方案的任一:20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39以及40?20范围内的其它任意值)流动相洗脱，分段收集，得到精制液。
[0079]与上述实施例相区别的，精制为将纯度合格的精制液在温度50°C(该提取温度还可以为包括而不限于以下方案的任一:51°(:、52°(:、53°(:、54°(:、55°(:、56°(:、57°(:、58°(:、59。(:、60。(:、61。(:、62。(:、63。(:、64。(:、65。(:、66。(:、67。(:、68。(:、69。(:、70。(:以及50。(:-70。(:范围内的其它任意值)、真空度_0.060MPa(该真空度还可以为包括而不限于以下方案的任一:-
0.070、-0.080、-0.090、-0.075、-0.085、-0.095以及彡-0.06010^范围内的其它任意值)条件下，浓缩至干，再在温度60°C (该提取温度还可以为包括而不限于以下方案的任一:61°C、62Γ、63Γ、64Γ、65Γ、66Γ、67Γ、68Γ、69Γ、70Γ、7Γ(:、72Γ、73Γ、74Γ、75Γ 以及 60°C_75°C范围内的其它任意值)、真空度-0.060MPa(该真空度还可以为包括而不限于以下方案的任一:-0.070、-0.080、-0.090、-0.075、-0.085、-0.095以及彡-0.06010^范围内的其它任意值)条件干燥，得巨大戟醇产品。不合格的精制液则再行浓缩层析操作。
[0080]包括而不限于上述实施例方案在内的本发明的技术方案，经过检测表明，结合核磁共振1H谱和核磁共振13C谱可以证实本发明方案得到的产物均为巨大戟醇，利用分析型液相色谱对得到的巨大戟醇的纯度进行检测，纯度均不低于99.3%，可见本发明方案的产品质量稳定性好，有利于实现高效稳定的大规模工业化生产
[0081]本处实施例对本发明要求保护的技术范围中点值未穷尽之处以及在实施例技术方案中对单个或者多个技术特征的同等替换所形成的新的技术方案，同样都在本发明要求保护的范围内；同时本发明方案所有列举或者未列举的实施例中，在同一实施例中的各个参数仅仅表示其技术方案的一个实例(即一种可行性方案)，而各个参数之间并不存在严格的配合与限定关系，其中各参数在不违背公理以及本发明述求时可以相互替换，特别声明的除外。
[0082]本发明方案所公开的技术手段不仅限于上述技术手段所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。以上所述是本发明的【具体实施方式】，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
【主权项】
1.巨大戟醇的提取方法，其特征在于，至少包括原料药预处理、提取、提取液浓缩、一次萃取、二次萃取、萃取液浓缩、碱水解、层析、精制，其中提取包括一次提取、二次提取和三次提取: 所述一次提取为加入原料药I?3倍量(L/Kg)酒精，温度控制70°c-90°c提取1-3小时，过筛网布得到一次提取液和一次滤渣； 所述二次提取为加入一次滤渣I?3倍量(L/Kg)醇类溶剂，80 0C-85 0C提取1_3小时，过筛网布后得到二次提取液和二次滤渣； 所述三次提取为加入二次滤渣I?3倍量(L/Kg)醇类溶剂，70 0C-90 0C提取1_3小时，过筛网布后得到三次提取液。2.根据权利要求1所述的巨大戟醇的提取方法，其特征在于:所述提取时，其二次提取和/或三次提取所采用的醇类溶剂为包括四碳及以下的醇。3.根据权利要求1所述的巨大戟醇的提取方法，其特征在于:所述提取时，其一次提取所采用的酒精为食用酒精。4.根据权利要求1所述的巨大戟醇的提取方法，其特征在于:所述提取液浓缩为将提取步骤得到的提取液在温度50°C-70°C、真空度多-0.060MPa条件下，进行浓缩处理得到浸膏，浸膏经过静置后分层成上层的油层，中层的水层，下层的固相层。5.根据权利要求4所述的巨大戟醇的提取方法，其特征在于:所述提取液浓缩中还包括补水操作，所述补水操作为在浓缩过程中的提取液内补充适量的水。6.根据权利要求4所述的巨大戟醇的提取方法，其特征在于:所述提取液浓缩中浸膏的静置时间为10小时以上。7.根据权利要求1所述的巨大戟醇的提取方法，其特征在于:所述一次萃取为取提取液浓缩得到的水层和固相层，以四碳以下烷烃溶剂进行萃取3-8次，合并得到的萃取相烷烃层以及提取液浓缩工序得到的油层并调节体系密度后成一次萃取相。8.根据权利要求1所述的巨大戟醇的提取方法，其特征在于:所述二次萃取为将一次萃取得到的一次萃取相经乙腈溶剂先后三次萃取再合并乙腈相成二次萃取相，其中该三次萃取中乙腈溶剂的用量分别为:1.6-2.4倍量(L/L)、0.6-1.4倍量(L/L)、0.卜0.9倍量(L/L)。9.根据权利要求1所述的巨大戟醇的提取方法，其特征在于:所述萃取液浓缩为将二次萃取相为在温度50°C_70°C、真空度》-0.060MPa条件下浓缩至稠膏，所述稠膏在60±5°C下的热测比重为1.1-1.4。10.根据权利要求1所述的巨大戟醇的提取方法，其特征在于:所述碱水解为将萃取液浓缩得到的稠膏经四碳以下醇类溶剂溶解后，以醇钠调节溶液体系PH至12.5-14.0，搅拌反应4h?6h，向体系滴加冰乙酸调节体系PH值为6.7-7.3，完成水解。
【文档编号】C07C45/85GK106083555SQ201610424378
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月14日 公开号201610424378.3, CN 106083555 A, CN 106083555A, CN 201610424378, CN-A-106083555, CN106083555 A, CN106083555A, CN201610424378, CN201610424378.3
【发明人】卢国定
【申请人】宁波绿之健药业有限公司