一种氢溴酸右美沙芬中间体的拆分母液中副产物的消旋化回收方法
【专利摘要】本发明涉及一种式(I)所示的右美沙芬中间体1,2,3,4,5,6,7,8?八氢?1?[(4?甲氧基苯基)甲基]异喹啉的拆分副产物的消旋化回收方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：(1)将外消旋的1,2,3,4,5,6,7,8?八氢?1?[(4?甲氧基苯基)甲基]异喹啉使用D?扁桃酸或D?酒石酸进行拆分，得到1,2,3,4,5,6,7,8?八氢?S?1?[(4?甲氧基苯基)甲基]异喹啉化合物的D?扁桃酸或D?酒石酸盐和1,2,3,4,5,6,7,8?八氢?R?1?[(4?甲氧基苯基)甲基]异喹啉；(2)将1,2,3,4,5,6,7,8?八氢?R?1?[(4?甲氧基苯基)甲基]异喹啉氧化，得到1,2,3,4,5,6,7,8?八氢?1?[(4?甲氧基苯基)甲基]异喹啉；(3)将1,2,3,4,5,6,7,8?八氢?1?[(4?甲氧基苯基)甲基]异喹啉还原，得到右美沙芬中间体1,2,3,4,5,6,7,8?八氢?1?[(4?甲氧基苯基)甲基]异喹啉。由此提供了一种条件温和、操作简便、物耗少的右美沙芬其副产物左旋中间体消旋化回收方法。
【专利说明】
-种氨漠酸右美沙芬中间体的拆分母液中副产物的消旋化回 收方法
技术领域
[0001] 本发明设及一种止咳药氨漠酸右美沙芬中间体的拆分母液中副产物的消旋化回 收方法。
【背景技术】
[0002] 右美沙芬是一种镇咳或止咳药，它是通过抑制延髓咳嗽中枢而发挥中枢性镇咳作 用。其镇咳强度与可待因相等或略强，耐药性及成癒性均较低，是一种适合长期服用或高剂 量使用的药物。所公开的相关专利W及所报道的相关文献如下。
[0003] 1948^Grewe(Grewe R.Syntheses in the phenanthrene series.VI .Synthesis of mo;rphinane Xhemische Berichte. 1948,81: 279-286.)报道了3-?基-N-甲基吗啡喃的 合成方法。70年代，湖南医药工业研究所采用此方法，先用环己締乙胺与对甲氧基缩水甘油 酸脂进行反应，得10-径基异哇嘟，经甲基化后再和氨漠酸进行Grewe环合，得到消旋体的吗 喃，经酒石酸拆分后得右旋体，再经甲基化获得右美沙芬。
[0004] 1954年Otto SchnideHOtto Schnider,Andre Grussner.Process for the Preparation of optically active S-methoxy-N-methylmorphinans and salts thereof.US2676177,1954-4-20.)等人公开了右美沙芬的合成方法。外消旋的3-?基-N-甲 基吗啡喃经D-酒石酸拆分，然后甲基化得到右美沙芬。
[0005] 1956年Schrider(Schrider,0.;Hellerbach J；Grussner A.Hydroxymorphinans: VII.(-)-3-Hydroxy-N-allylmorphinan and related compounds.Helv.Chim.Acta.1956, 39:429-440.)等人W5，6，7，8-四氨异哇嘟为原料成功合成了3-?基-N-甲基吗啡喃。5，6， 7,8-四氨异哇嘟首先与漠甲烧反应得到季锭盐，再与对甲基苄基氯化儀反应得到六氨异哇 嘟衍生物，经氨化后得1-对甲氧基苄基-2-甲基八氨异哇嘟，在浓憐酸加热条件下环化得到 3-径基-N-甲基吗啡喃，此方法后来被多次运用到右美沙芬的合成路线中。
[0006] 1980年Mohacsi E.(Mohacsi E.;Nutley N.J.Process for preparing 3- Pheno巧Mo巧hinans.US4194044，1980-3-18.)等公开了右旋3-苯氧基-N-甲基吗啡喃的合 成方法。采用2-(1-环己締基）乙胺和对苯氧基苯乙酸为原料，经脱水缩合、Bishler- 化pieralski环合反应、W及化B也还原得到外消旋的1-对苯氧基苄基-1，2,3,4,5,6,7,8- 八氨异哇嘟，然后与CCI3C册反应得1-对苯氧基苄基-N-甲酯基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氨异 哇嘟，在憐酸和硫酸混合酸催化作用下发生Grewe环化反应、LiAl也还原得3-苯氧基-N-甲 基吗啡喃，最后经D-酒石酸拆分得右旋3-苯氧基-N-甲基吗啡喃。先合成外消旋的产物然后 拆分，由于产物含有多个手性中屯、，给手性拆分带来困难，同时拆分后剩余的左旋体难W转 化，并会造成资源的浪费。
[0007] 1987年M.Kitamura(M.Kitamura;Yi,Hsiao;and R.Noyori.General asymmetric synthesis of benzomorphans and morphinans via enantiose1ective hy化ogenation.Teh址eron Letters. 1987,28:4829-4832.)等报道了右美沙芬的不对称 合成方法。采用2-(1-环己締基）乙胺与对甲氧基苯乙酸为原料，经过脱水、Bishler- 化pieralski环化反应产生六氨异哇嘟中间体，并在甲酸新戊酸的混合酸酢作用下形成甲 酷化的締胺，在催化剂Ru(OCOCF3)2[(R)-To化inap]的催化下选择性氨化得到（S)-1-对甲氧 基卞基-N-甲酯基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氨异哇嘟，然后经过Grewe环化、还原得到目标产物 右美沙芬。该文献使用了昂贵的催化剂选择性氨化得到中间体对甲氧基卞基-N-甲 酷基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氨异哇嘟），然后合成右美沙芬，其经济效益低。
[000引 2008年田洪涛（田洪涛，柯凌进，右甲吗喃的合成工艺研究，今日药学，2008，4:63- 64.)报道了右美沙芬的合成。用2-(1-环己締基）乙胺和对甲氧基苯乙酸为起始原料，合成 了 1-对甲氧基苄基-N-甲基-1，2,3,4,5,6,7,8-八氨异哇嘟，然后经0-酒石酸进行拆分，憐 酸催化剂进行Schrider环合，最后通过Ξ甲基苯基氨氧化锭甲基化得到右美沙芬。
[0009] 2012年Dr.Mandar Kodgule(Mandar Kodgule.Process for preparation of Dextromethorphan and its salts thereof. IN191/MUM/2010,2012-02-10.)公开了右美 沙芬的合成方法，是从N-甲酸基-3-甲氧基吗啡喃合成了右美沙芬盐。在N-甲酸基-3-甲氧 基吗啡喃的去甲酯化过程中使用了相转移催化剂（四下基漠化锭、四下基氯化锭等），该专 利从昂贵的原料(N-甲酸基-3-甲氧基吗啡喃)合成右美沙芬，经济效益不高。
[0010] 2013年郑兴洲（郑兴洲，右美沙芬合成新工艺的研究，华东理工大学硕±论文， 2013)报道了右美沙芬的合成路线和方法。采用2-(1-环己締基）乙胺和对甲氧基苯乙酸为 原料经缩合、Bishler-Napieralski环化、D-扁桃酸拆分，合成了（S)-1-对甲氧基卞基-1，2， 3.4.5.6.7.8- 八氨异哇嘟，然后通过N-甲酯化、Grewe环化（甲横酸作为环合酸）、还原 (NaBH4/化C12体系作为还原剂)得到目标产物右美沙芬。此论文没有设及到中间体副产物消 旋化的回收方法，造成资源的浪费，总产率低。
[0011] 上述专利所公开的右美沙芬制备工艺均存在很多不足，如副反应多、使用催化剂 昂贵、反应耗时长、中间体副产物未回收再利用、生产成本高等问题。为了降低成本、资源的 合理利用、提高总收率等，对右美沙芬中间体的拆分母液中副产物进行消旋回收，将是一种 非常有应用前景的方法。上述专利设及到中间体的拆分，所得的副产物左旋中间体式 (III)，没见相关专利文献报道进行消旋化回收；因此寻找一种具有良好工业应用前景的拆 分母液回收套用的处理方法越来越受到人们的关注。
[0012] 本发明致力于副产物左旋中间体式（III)消旋化回收方法的研究，将废弃的母液 转化为产品，变废为宝，大大增加了收率，所用溶剂可回收利用，降低生产成本，并解决了拆 分母液上的技术问题，经济和社会效益明显；消旋回收过程非常经济有效、环境友好，没有 使用危险昂贵的试剂，可W在工业上大规模的运用。
【发明内容】
[0013] 本发明的目的是提供一种条件溫和、操作简便、物耗少的右美沙芬其副产物左旋 中间体消旋化回收方法，本发明采用的技术方案如下：
[0014] 根据本申请的一个实施方案，本申请提供了一种式（I)所示的右美沙芬中间体1， 2.3.4.5.6.7.8- 八氨-1-[(4-甲氧基苯基）甲基]异哇嘟的拆分副产物的消旋化回收方法， 其特征在于所述方法包括如下步骤：
[001引（1)将外消旋的式（I)所示的1，2,3,4,5,6,7,8-八氨-1-[(4-甲氧基苯基）甲基視 哇嘟使用D-扁桃酸或D-酒石酸进行拆分，得到式（II)所示的l，2,3,4,5,6,7,8-八氨-S-1- [(4-甲氧基苯基）甲基]异哇嘟化合物的D-扁桃酸或D-酒石酸盐和式（III)所示的l，2,3,4， 5,6,7,8-八氨-R-1-[(4-甲氧基苯基）甲基]异哇嘟；
[0016] (2)将式(III)所示的1，2,3,4,5,6,7,8-八氨-R-1-[(4-甲氧基苯基）甲基]异哇嘟 氧化，得到式(IV)所示的1，2,3,4,5,6,7,8-八氨-1-[(4-甲氧基苯基）甲基]异哇嘟；
[0017] (3)将式（IV)所示的1，2,3,4,5,6,7,8-八氨-1-[(4-甲氧基苯基）甲基巧哇嘟还 原，得到式(I)所示的右美沙芬中间体1，2,3,4,5,6,7,8-八氨-1-[(4-甲氧基苯基）甲基]异 哇嘟，
[001 引
[0019] 根据本申请的一个实施方案，步骤(1)中将外消旋的式(I)所示的1，2,3,4,5,6,7， 8-八氨-1-[(4-甲氧基苯基）甲基]异哇嘟使用D-扁桃酸或D-酒石酸拆分，拆分后反应液过 滤，滤饼为如式（II)所示的1，2,3,4,5,6,7,8-八氨-5-1-[(4-甲氧基苯基）甲基]异哇嘟的 D-扁桃酸或D-酒石酸盐，滤液即为母液;然后母液依次用氨氧化钢水溶液和水洗涂，取有机 相经干燥后，经减压浓缩，得到如式（III)所示的1，2，3，4，5，6，7，8-八氨-R-1-[ (4-甲氧基 苯基）甲基]异哇嘟。
[0020] 根据本申请的一个实施方案，步骤（1)中所述氨氧化钢水溶液的浓度为1~lOmo/ 1^，优选5~1〇111〇/1^。
[0021] 根据本申请的一个实施方案，步骤(2)中式（III)所示的1，2,3,4,5,6,7,8-八氨- R-1-[(4-甲氧基苯基）甲基]异哇嘟与水/有机溶剂混合溶剂混合，加入有机酸后分层，向水 层加入有机溶剂，冷却到0~5°C，在0~8°C缓慢滴加次氯酸盐溶液，在5~10°C条件下保溫 揽拌进行氧化反应，得到式(IV)化合物。
[0022] 根据本申请的一个实施方案，步骤(2)中所述有机酸为工业级冰醋酸（乙酸质量含 量为99.0 % );所述次氯酸盐溶液为质量浓度为10 %的次氯酸钢或次氯酸钟溶液。
[0023] 根据本申请的一个实施方案，步骤(3)中式(IV)所示的1，2,3,4,5,6,7,8-八氨-1- [(4-甲氧基苯基）甲基]异哇嘟与有机溶剂混合，滴加碱性溶液，在25~30°C条件下揽拌3-4 小时;加水后冷却到0~5 °C，在0~5 °C条件下滴加还原剂;在0~5 °C条件下保溫揽拌6-8小 时，加入水，分层，水层用有机溶剂提取，有机酸用冰乙酸精制，随后滴加氨水，揽拌静置分 层，减压回收有机层中的甲苯，得到式(I)化合物。
[0024] 根据本申请的一个实施方案，步骤(2)和步骤(3)中所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、 四氯化碳、石油酸、正己烧或正庚烧，优选甲苯。
[0025] 根据本申请的一个实施方案，步骤(2)中保溫揽拌反应时间为1-2小时。
[0026] 根据本申请的一个实施方案，步骤(2)中式（III)所示的1，2,3,4,5,6,7,8-八氨- R-1-[ (4-甲氧基苯基）甲基]异哇嘟的用量为有机酸质量的2.8~9.6倍;式（III)所示的1， 2，3，4，5，6，7，8-八氨-R-1-[ (4-甲氧基苯基）甲基]异哇嘟的用量为次氯酸盐溶液质量的3 ~10倍。
[0027] 根据本申请的一个实施方案，步骤(3)所述还原剂为红侣（二氨双(2-甲氧基乙氧 基)侣酸钢，商品名称为Red-Al)、棚氨化裡、棚氨化钢或棚氨化钟，优选棚氨化钟;碱性溶液 选自氨氧化钟或氨氧化钢水溶液，优选氨氧化钟溶液。
[0028] 根据本申请的一个实施方案，步骤(3)所述还原剂为棚氨化钢，碱性溶液为氨氧化 钟溶液。
[0029] 本发明的实施，实现了资源的合理利用，所得到的对映异构体的外消旋副产物可 通过重复回收拆分成式(II)酒石酸或扁桃酸盐W制备最终手性产物，本发明具有反应条件 溫和、操作简便、污染少等优点，经济和社会效益明显，是一种具有良好应用前景的右美沙 芬其副产物左旋中间体消旋化回收方法。
【具体实施方式】
[0030] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，本发明用W下具体实施例 进行说明，但本发明绝非限于运些例子。W下所述仅为本发明较好的实施例，仅仅用于解释 本发明，并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，凡在本发明的精神 和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
[0031] 第一部分
[0032] 1，2,3,4,5,6,7,8-八氨-R-1-[(4-甲氧基苯基）甲基]异哇嘟（III)的回收
[0033] 实施例1
[0034] 取1kg中间体式（I)和丙酬2.化加入烧瓶中，在25~30°C条件下揽拌25-30min，然 后升溫到40~45 °C，并缓慢加入D-酒石酸0.35kg，进行化学拆分，收集拆分后的滤液;取其 中的滤液，用化Imol/L氨氧化钢洗涂一次，化水洗涂二次，合并有机相，无水硫酸钢干燥， 过滤后减压浓缩得式（ΙΠ)1，2,3,4,5,6,7,8-八氨-R-1-[(4-甲氧基苯基）甲基]异哇嘟 481 g，HPLC纯度98.1 %，回收率为96.2% (相对式（III))。
[0035] 实施例2
[0036] 取1kg中间体式（I)和丙酬2.化加入烧瓶中，在25~30°C条件下揽拌25-30min，然 后升溫到40~45 °C，并缓慢加入D-扁桃酸0.35kg，进行化学拆分，收集拆分后的滤液;取其 中的滤液，用化Imol/L氨氧化钢洗涂一次，化水洗涂二次，合并有机相，无水硫酸钢干燥， 过滤后减压浓缩得式（ΙΠ)1，2,3,4,5,6,7,8-八氨-R-1-[(4-甲氧基苯基）甲基]异哇嘟 483.5g，HPLC纯度98.2 %，回收率为96.7 %。
[0037] 实施例3
[003引取1kg中间体式（I)和丙酬2.化加入烧瓶中，在25~30°C条件下揽拌25-30min，然 后升溫到40~45 °C，并缓慢加入D-扁桃酸0.35kg，进行化学拆分，收集拆分后的滤液;取其 中的滤液，用化5mol/L氨氧化钢洗涂一次，化水洗涂二次，合并有机相，无水硫酸钢干燥， 过滤后减压浓缩得式（ΙΠ)1，2,3,4,5,6,7,8-八氨-R-1-[(4-甲氧基苯基）甲基]异哇嘟 492g，HPLC纯度99.2 %，回收率为98.4 %。
[0039] 实施例4
[0040] 取1kg中间体式（I)和丙酬2.化加入烧瓶中，在25~30°C条件下揽拌25-30min，然 后升溫到40~45 °C，并缓慢加入D-扁桃酸0.35kg，进行化学拆分，收集拆分后的滤液;取其 中的滤液，用化lOmol/L氨氧化钢洗涂一次，化水洗涂二次，合并有机相，无水硫酸钢干燥， 过滤后减压浓缩得式（ΙΠ )1，2,3,4,5,6,7,8-八氨-R-1-[(4-甲氧基苯基）甲基]异哇嘟 494.5g，HPLC纯度99.7 %，回收率为98.9 %。
[0041 ]第二部分
[0042] 1，2,3,4,5,6,7,8-八氨-1-[(4-甲氧基苯基）甲基]异哇嘟(IV)的制备
[0043] 实施例5
[0044] 在一个装有磁力揽拌、溫度计、滴液漏斗的1LS 口反应瓶中加入式（III) Imo 1 (257g)，甲苯421.5mL，水421.5mL，在30°C W下，缓慢滴加冰醋酸55mL(57.75g，乙酸质量含 量为99.0 % )，揽拌0.5小时，静置0.5小时，分层，有机层用62mL水洗，揽拌0.5小时，静置0.5 小时，分层，合并水层，用甲苯84.8mL提取杂质，揽拌0.5小时，静置0.5小时，分层(物料在水 层），甲苯层在25~40°C下回收甲苯；向水层加甲苯421.5mL，冷却到0~5°C，缓慢滴加次氯 酸钢溶液50.63g(质量浓度为10% )，滴加溫度0~8°C，在5~10°C条件下保溫揽拌1-2小时； 揽拌反应毕，静置45-60min，分层(物料在有机层），取有机层冷却到10~15°C，静置30min， 分水，蒸馈得式（IV)243.02g，回收率为95.3%。
[0045] 实施例6
[0046] 在一个装有磁力揽拌、溫度计、滴液漏斗的1LS 口反应瓶中加入式（III) Imo 1 (257g)，甲苯421.5mL，水421.5mL，在30°C W下，缓慢滴加冰乙酸25.7血(27g，乙酸质量含量 为99.0% )，揽拌0.5小时，静置0.5小时，分层，有机层用62mL水洗，揽拌0.5小时，静置0.5小 时，分层，合并水层，用甲苯84.8mL提取杂质，揽拌0.5小时，静置0.5小时，分层(物料在水 层），甲苯层在25~40°C下回收甲苯；向水层加甲苯421.5mL，冷却到0~5°C，缓慢滴加次氯 酸钢溶液25.7g(质量浓度为10%)，滴加溫度0~8°C，在5~10°C条件下保溫揽拌1-2小时； 揽拌反应毕，静置45-60min，分层(物料在有机层），取有机层冷却到10~15°C，静置30min， 分水，蒸馈得式（IV)239.19g，回收率为93.8%。
[0047] 实施例7
[004引在一个装有磁力揽拌、溫度计、滴液漏斗的1LS 口反应瓶中加入式（III) Imo 1 (257g)，甲苯421.5血，水421.5mL，在30°C W下，缓慢滴加冰乙酸77. lmL(80.96g，乙酸质量 含量为99.0 % )，揽拌0.5小时，静置0.5小时，分层，有机层用62mL水洗，揽拌0.5小时，静置 0.5小时，分层，合并水层，用甲苯84.8mL提取杂质，揽拌0.5小时，静置0.5小时，分层(物料 在水层），甲苯层在25~40°C下回收甲苯；向水层加甲苯421.5mL，冷却到0~5°C，缓慢滴加 次氯酸钢溶液77.1 g(质量浓度为10% )，滴加溫度0~8°C，在5~10°C条件下保溫揽拌1-2小 时；揽拌反应毕，静置45-60min，分层（物料在有机层），取有机层冷却到10~15 °C，静置 30min，分水，蒸馈得式（IV)247.9g，回收率为97.2%。
[0049] 第Ξ部分
[0050] 1，2,3,4,5,6,7,8-八氨-1-[(4-甲氧基苯基）甲基]异哇嘟（I)的制备
[0化1 ] 实施例8
[0052]在一个装有磁力揽拌、溫度计、滴液漏斗的1LS 口反应瓶中加入式（IV)0 . Imo 1 (25.5g)，甲苯42.2血，在10~20°C揽拌并加入氨氧化钟于25~30°C揽拌反应3-4小时后，在 30°C W下缓缓加入水19.5mL，冷却至IjO~5°C时反应液中加入棚氨化裡溶液，在0~5°C下保 溫揽拌6-8小时，加入水，分层，水层用甲苯提取，合并有机层；用冰乙酸进行精制，随后滴加 浓氨水，揽拌静置，分层，在60°CW下，减压回收甲苯，得中间体式（1)24.75g，回收率为 96.3%。
[0化3] 实施例9
[0054]在一个装有磁力揽拌、溫度计、滴液漏斗的1LS 口反应瓶中加入式（IV)0 . Imo 1 (25.5g)，甲苯42.2血，在10~20°C揽拌并加入氨氧化钢于25~30°C揽拌反应3-4小时后，在 30°C W下缓缓加入水19.5mL，冷却至IjO~5°C时反应液中加入棚氨化钢溶液，在0~5°C下保 溫揽拌6-8小时，加入水，分层，水层用甲苯提取，合并有机层；用冰乙酸进行精制，随后滴加 浓氨水，揽拌静置，分层，在60°CW下，减压回收甲苯，得中间体式（1)24.47g，回收率为 95.2%。
[0化5] 实施例10
[0056]在一个装有磁力揽拌、溫度计、滴液漏斗的1LS 口反应瓶中加入式（IV)0 . Imo 1 (25.5g)，甲苯42.2血，在10~20°C揽拌并加入氨氧化钢于25~30°C揽拌反应3-4小时后，在 30°C W下缓缓加入水19.5mL，冷却到0~5 °C时反应液中加入Red-Al溶液，在0~5 °C下保溫 揽拌6-8小时，加入水，分层，水层用甲苯提取，合并有机层;用冰乙酸进行精制，随后滴加浓 氨水，揽拌静置，分层，在60°CW下减压回收甲苯，得中间体式(1)25.03g，回收率为97.4%。 [0化7] 实施例11
[005引在一个装有磁力揽拌、溫度计、滴液漏斗的1LS 口反应瓶中加入式（IV)0 . Imo 1 (25.5g)，甲苯42.2血，在10~20°C揽拌并加入氨氧化钟于25~30°C揽拌反应3-4小时后，在 30°C W下缓缓加入水19.5mL，冷却到0~5 °C时反应液中加入Red-Al溶液，在0~5 °C下保溫 揽拌6-8小时，加入水，分层，水层用甲苯提取，合并有机层;用冰乙酸进行精制，随后滴加浓 氨水，揽拌静置，分层，在60°CW下减压回收甲苯，得中间体式(1)25. llg，回收率为97.7%。
[0059] 实施例12
[0060] 在一个装有磁力揽拌、溫度计、滴液漏斗的1LS 口反应瓶中加入式（IV)0 . Imo 1 (25.5g)，甲苯42.2血，在10~20°C揽拌并加入氨氧化钟于25~30°C揽拌反应3-4小时后，在 30°C W下缓缓加入水19.5mL，冷却至IjO~5°C时反应液中加入棚氨化钢溶液，在0~5°C下保 溫揽拌6-8小时，加入水，分层，水层用甲苯提取，合并有机层；用冰乙酸进行精制，随后滴加 浓氨水，揽拌静置，分层，在60°CW下，减压回收甲苯，得中间体式（1)25.21g，回收率为 98.1%。
【主权项】
1. 一种式（I)所示的右美沙芬中间体1，2,3,4,5,6,7,8-八氨-1-[(4-甲氧基苯基）甲 基]异哇嘟的拆分副产物的消旋化回收方法，其特征在于所述方法包括如下步骤： (1) 将外消旋的式(I)所示的1，2,3,4,5,6,7,8-八氨-1-[(4-甲氧基苯基）甲基]异哇嘟 使用D-扁桃酸或D-酒石酸进行拆分，得到式（II)所示的l，2,3,4,5,6,7,8-八氨-S-1-[(4- 甲氧基苯基）甲基]异哇嘟化合物的D-扁桃酸或D-酒石酸盐和式（III)所示的l，2,3,4,5,6， 7.8- 八氨-R-1-[(4-甲氧基苯基）甲基]异哇嘟； (2) 将式（III)所示的1，2,3,4,5,6,7,8-八氨-3-1-[(4-甲氧基苯基）甲基]异哇嘟氧 化，得到式(IV)所示的1，2,3,4,5,6,7,8-八氨-1-[(4-甲氧基苯基）甲基]异哇嘟； (3) 将式(IV)所示的1，2,3,4,5,6,7,8-八氨-1-[(4-甲氧基苯基）甲基]异哇嘟还原，得 到式(I)所示的右美沙芬中间体1，2,3,4,5,6,7,8-八氨-1-[(4-甲氧基苯基）甲基]异哇嘟，2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（1)中将外消旋的式（I)所示的1，2,3， 4.5.6.7.8- 八氨-1-[(4-甲氧基苯基）甲基]异哇嘟使用D-扁桃酸或D-酒石酸拆分，拆分后 反应液过滤，滤饼为如式（II)所示的1，2,3,4,5,6,7,8-八氨-5-1-[(4-甲氧基苯基）甲基] 异哇嘟的D-扁桃酸或D-酒石酸盐，滤液即为母液;然后母液依次用氨氧化钢水溶液和水洗 涂，取有机相经干燥后，经减压浓缩，得到如式（III)所示的1，2，3，4，5，6，7，8-八氨-R-1 - [(4-甲氧基苯基）甲基]异哇嘟。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（1)中所述氨氧化钢水溶液的浓度为1 ~lOmo/L，优选5 ~lOmo/L。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中式（III)所示的1，2,3,4,5,6,7， 8-八氨-R-1-[(4-甲氧基苯基）甲基]异哇嘟与水/有机溶剂混合溶剂混合，加入有机酸后分 层，向水层加入有机溶剂，冷却到0~5°C，在0~8°C缓慢滴加次氯酸盐溶液，在5~10°C条件 下保溫揽拌进行氧化反应，得到式(IV)化合物。5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述有机酸为工业级冰醋酸（乙 酸质量含量为99.0%);所述次氯酸盐溶液为质量浓度为10%的次氯酸钢或次氯酸钟溶液。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中式（IV)所示的1，2,3,4,5,6,7,8- 八氨-1-[ (4-甲氧基苯基）甲基]异哇嘟与有机溶剂混合，滴加碱性溶液，在25~30°C条件下 揽拌3-4小时；加水后冷却到ο~5°C，在ο~5°C条件下滴加还原剂;在ο~5°C条件下保溫揽 拌6-8小时，加入水，分层，水层用有机溶剂提取，有机酸用冰乙酸精制，随后滴加氨水，揽拌 静置分层，减压回收有机层中的甲苯，得到式(I)化合物。7. 根据权利要求4或6所述的方法，其特征在于步骤(2)和步骤(3)中所述有机溶剂为甲 苯、二甲苯、四氯化碳、石油酸、正己烧或正庚烧，优选甲苯。8. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤(2)中保溫揽拌反应时间为1-2小时。9. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤(2)中式（III)所示的1，2,3,4,5,6,7， 8-八氨-R-1-[ (4-甲氧基苯基）甲基視哇嘟的用量为有机酸质量的2.8~9.6倍;式(III)所 示的1，2,3,4,5,6,7,8-八氨-R-1-[(4-甲氧基苯基）甲基]异哇嘟的用量为次氯酸盐溶液质 量的3~10倍。10. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于步骤(3)所述还原剂为红侣、棚氨化裡、棚 氨化钢或棚氨化钟，优选棚氨化钢;碱性溶液选自氨氧化钟或氨氧化钢水溶液，优选氨氧化 钟溶液。
【文档编号】C07D217/04GK106083717SQ201610398724
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月7日
【发明人】黄锦峰, 周国斌, 何人宝, 张雷刚
【申请人】浙江永太药业有限公司