一种涂覆方法、一种涂覆的表面、一种涂层以及含有该涂层的植入物的制作方法

一种涂覆方法、一种涂覆的表面、一种涂层以及含有该涂层的植入物的制作方法
【专利摘要】根据本发明的涂覆表面的方法包括以下步骤：用颗粒研磨待涂覆的表面，然后布置复合结构体，该复合结构体包括纤维织物层(2)、根据图案施加的纤维束(3)和在该纤维束的图案之间的生物活性材料的颗粒(4)以及第二纤维织物(6)。所述方法以及由该方法制造的涂覆的植入物为植入物提供其在例如髋关节植入物的使用中良好的承载能力。
【专利说明】_种涂覆方法、_种涂覆的表面、_种涂层以及含有该涂层的 植入物 发明领域
[0001] 本发明涉及一种涂覆表面的方法、以及一种涂覆的表面和一种涂覆的植入物。
[0002] 发明背景
[0003] 金属植入物，例如钛、钛-铝、钒、钽、钴铬和钴-铬-钼植入物尤其是在骨科中被广 泛使用。也存在由陶瓷如氧化锆制成的植入物和由塑料(通常用纤维增强)如聚醚醚酮制成 的植入物。尤其是与承载植入物如髋关节假体，膝关节假体中遇到的一个问题是金属植入 物与周围骨的连接。通常通过使用骨粘固剂、无粘固剂的压合或用螺钉固定来将植入物连 接至骨上。但是，仍然需要提供更可靠的连接方式，其提供长期稳定性。已经提出使植入物 表面粗糙化或改变植入物表面的表面形貌以用于此目的。
[0004] 另一方面，在生物活性材料（即生物活性陶瓷和玻璃以及溶胶凝胶处理的二氧化 硅)方面已经进行了大量开发。在使该材料与组织接触后，这些材料可用于实现将例如骨骼 粘附到生物材料表面上。生物活性玻璃的附加优点在于其对例如存在于感染的骨骼窦中的 微生物或在骨髓炎的情况下的抗菌作用。
[0005] 发明目的和概述
[0006] 本发明的一个目的是提供一种用于植入物材料的生物和机械相容涂层，其不具有 上述列出的缺点，或至少使这些缺点最小化。具体而言，本发明的一个目的是提供一种涂覆 表面的方法，其增强了表面至骨的粘合和连接。本发明的另一个目的是提供一种用于骨外 科和口腔外科的涂覆表面和涂覆植入物。
[0007] 根据本发明的用于涂覆表面的典型方法包括以下步骤：
[0008] -用颗粒研磨待涂覆的表面以形成研磨的表面，
[0009] -在研磨的表面上形成和/或布置复合结构体，所述复合结构体包括：
[0010]-第一纤维织物，其用第一树脂浸渍，
[0011] -至少一种纤维束，其用第二树脂浸渍，所述纤维束根据使形成中间空间（in-between spaces) 的图案布置并且与第一纤维织物接触，
[0012] -生物活性材料的颗粒，其被布置在纤维束的中间空间中并且布置为与第一纤维 织物接触，
[0013] -第二纤维织物，其用第三树脂浸渍并且被布置为与纤维束和至少部分生物活性 材料的颗粒接触，其中第二纤维织物的网眼尺寸小于生物活性材料的颗粒的平均直径，
[0014] -使复合结构体的树脂聚合。 附图简介
[0015] 图1示意性地示出了根据第一实施方案的成品涂层。
[0016] 图2a和2b示意性地示出根据第二实施方案涂覆的全髋关节假体。
[0017] 图3示意性示出了根据第三实施方案涂覆的牙科植入物。
[0018]图4a和4b示意性地示出了根据第四实施方案涂覆的髋臼杯系统。
[0019] 图5示意性地示出了根据第五实施方案涂覆的膝盖植入物。
[0020] 图6示意性地示出了通过螺钉将骨折固定板固定至锁骨。
[0021] 发明详述
[0022] 根据本发明的用于涂覆表面的典型方法包括以下步骤：
[0023]-用颗粒研磨待涂覆的表面以形成研磨的表面，
[0024]-在研磨的表面上形成和/或布置复合结构体，所述复合结构体包括：
[0025]-第一纤维织物，其用第一树脂浸渍，
[0026] -至少一种纤维束，其用第二树脂浸渍，所述纤维束根据使形成中间空间的图案布 置并且与第一纤维织物接触，
[0027] -生物活性材料的颗粒，其被布置在纤维束的中间空间中并且布置为与第一纤维 织物接触，
[0028]-第二纤维织物，其用第三树脂浸渍并且被布置为与纤维束和至少部分生物活性 材料的颗粒接触，其中第二纤维织物的网眼尺寸小于生物
[0029] 活性材料的颗粒的平均直径，
[0030] -使复合结构体的树脂聚合。
[0031] 该方法因此提供了一种应用于表面如植入物表面的涂层，其中首先对植入物表面 进行处理以增强后继层与植入物表面的连接，然后以这样的方式构建后继层，使得既能够 提供其与骨之间的良好粘合和连接，还提供对植入物和骨的组合的良好承载能力。当然，植 入物也能够很好地粘附软骨。根据本发明的涂层可以自然地用于除了植入物表面之外的其 它表面，但据信其尤其适合于这些目的。
[0032] 待涂覆的表面优选是合适的宏观表面，其用于与成品涂层之间的机械互锁。宏观 在这里是指约1毫米或更大的尺寸。待涂覆的表面因而优选具有高例如约1毫米的凸起或类 似物。这种表面使得涂层除了研磨之外与表面之间具有进一步的机械保持。
[0033]涂层因此具有三个主要层。第一层是通过研磨植入物的表面和连接第一纤维织物 而制造。研磨的表面提供与第一纤维织物之间良好的粘附，该第一纤维织物通过第一树脂 与研磨的表面连接。第二层包括一个或多个纤维束和生物活性颗粒。树脂浸渍的纤维束根 据图案施加，这意味着通常不是整个表面均覆盖有纤维束。纤维束形成了也可以称为互连 元件（interconnective element)的结构，这意味着其与第一纤维织物和第二纤维织物均 接触。植入物表面的其余部分通常大多覆盖有生物活性材料的颗粒。该第二层或芯层通常 是通过纤维束赋予涂层强度的层。归因于生物活性颗粒，该第二层也是骨或软骨生长于其 中的层，因此其厚度根据植入物的用途来选择;例如，在牙科植入物中，厚度不需要如在膝 盖植入物中那么高，例如，因为膝关节植入物所经受的力远远大于牙科植入物所经受的力。 [0034]然后涂层的第三层是用第三树脂浸渍的第二纤维织物，施加该第二纤维织物以覆 盖纤维束和生物活性颗粒，这个第三层的功能是提供一个表面，其允许容易地处理植入物 并且使纤维束和颗粒保持在合适的位置中。第三层的进一步功能是允许体液渗透到第二 层，以允许骨向内生长。因此，第三层通常包括孔或开口，其大小在本说明书中被称为网眼 尺寸。因此，第二纤维织物可以是例如具有格状结构的纺织布(woven fabric)或具有孔的 形式的开口的无纺纤维织布(non-woven fibre fabric)。网眼尺寸通常是开口的最大维 度。
[0035]因此本发明提供了用于植入物的涂层，例如一旦骨生长进入复合材料中，其允许 从植入物材料的弹性模量朝向骨的连续梯度的弹性模量。在一个优选的实施方案中，表面 具有确保涂层的机械联锁的机械保持表面，并且该表面通过研磨和化学处理来进一步处 理，以确保涂层至表面的适当连接。
[0036]在本说明书中，固化指的是聚合和/或交联。还可以理解的是，例如在措辞"第三树 脂浸渍的纤维束"中，术语"第三"指的是树脂，而不是纤维束，而且纤维束用所述第三树脂 浸渍。以下在必要的修正下解释该方法，涂层和植入物的各个实施方案和变型。
[0037] 根据不同的实施方案，复合结构体可以分步直接形成在待涂覆的表面上，或复合 结构体可以分别形成，然后施加于待涂覆的表面。此外，该待涂覆的表面可以包括宏观的机 械保持形式，如从表面凸起的延伸部。这些延伸部可以具有例如50微米至3毫米的直径和50 微米至5毫米的长度，优选其尺寸为约1毫米或更大。当这样的延伸部被设置在待涂覆的表 面上时，优选这样布置纤维束，其使得涂层的层厚度基本上保持恒定。延伸部也可具有这样 的形状和尺寸，当使用多孔纤维织物时，该延伸部可以穿过纤维织物的孔。这些延伸部进一 步增加了复合结构体至待涂覆的表面的机械联锁。此外，纤维束可以被布置成这样的方式， 其使得延伸部至少部分(或完全)穿透它们，这又进一步增加了机械联锁。
[0038] 当树脂或纤维织物或浸渍的纤维织物施加至表面上时，其基本上覆盖了在使用时 与骨或软骨接触的整个表面。这意味着，例如在牙科植入物的情况下，涂层基本上覆盖了插 入到患者的骨中的植入物的一部分，但不是构成缺齿的部分。
[0039]纤维可以是本身已知的任何合适的纤维，例如选自如下组成的组:玻璃纤维;二氧 化硅纤维;碳/石墨纤维；陶瓷纤维;芳族聚酰胺纤维;柴隆纤维;聚乙烯纤维;聚四氟乙烯纤 维，如Teflon?纤维;聚(对亚苯基_2，6-苯并二恶唑)纤维;聚(2，6-二咪唑并(4，5-b4 '，5 ' -e)亚吡啶基-1，4(2,5-二氢）亚苯基纤维；聚烯烃纤维；从烯烃共聚物制备的纤维；聚酯纤 维；聚酰胺纤维和它们的混合物。聚(对亚苯基-2，6_苯并二恶唑)纤维和聚（2,6_二咪唑并 (4,5-b4'，5'-e)吡啶基-1，4(2,5-二氢)亚苯基纤维属于称为刚性棒状聚合物纤维的组。对 于本领域的技术人员而言很明显的是，任何其它已知的纤维可以在本发明中使用，只要其 能够在所述纤维和固化的树脂之间获得合适的粘附以实现期望的机械性质。
[0040] 根据一个实施方案，在织物和/或束中使用的纤维是玻璃纤维。玻璃纤维由S-玻 璃、E-玻璃或生物活性玻璃的玻璃组合物制成，优选非生物降解的纤维。在不同的织物和/ 或纤维束中的纤维可以是相同或不同的，并且几种不同类型的纤维可以在一种织物和/或 纤维束中使用。织物可以是纺织布或无纺织布。
[0041] 纤维束可以是单向纤维(或长丝)束或纤维串（fibre rowing)(纤维的螺纹束）的 形式。在一些实施方案中，甚至可以使用单个纤维，虽然据信当使用几个纤维时获得较好的 结果，因为其间隙（interspaces)然后也覆盖有树脂并且聚合也使得纤维彼此连接。即使对 于相同的总直径，纤维束的总表面也比单个纤维的更高。
[0042] 纤维束可以覆盖1至95%的金属材料的总表面。由此，纤维束可以覆盖1、3、5、10、 15、20、25、30、35、40、45或50%到最多5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、 80、85、90或95%的总表面。最典型地，纤维束覆盖约3-10%的总表面。
[0043]纤维束优选这样布置在表面上，其使得它们彼此间隔开。从一个纤维束到另一个 纤维束的距离取决于实施方案，但其可以是例如0.1至25毫米。由此，距离可以是0.1、0.5、 1、1·5、2、5、8、10、12、15 或 20 毫米至达0·5、1、1·5、2、5、8、10、12、15、20 或 25 毫米。
[0044]纤维束按照使在表面形成中间空间的图案布置在表面上。这意味着，即使当只使 用一个纤维束时，在纤维束之间也存在空间，即例如纤维束卷绕螺旋形式的表面。在其他实 施方案中，纤维束形成可由例如两个、三个或四个纤维束制成的网格。
[0045]在应用中，当植入物经受强的力时，最通常以这样的方式施加纤维束，一旦其被置 于患者体内，纤维束相对于加载该植入物的主要方向为大约+/-45度的角度。在其他实施方 案中，可以根据另一种图案施加，例如在髋白杯的情况下，其可以沿着杯的轮廓环形地布 置。
[0046] 根据一个实施方案，纤维束的直径为0.1-10毫米。纤维束的直径可以是例如0.1、 0·2、0·3、0·5、0·8、1、1·5、1·8、2、2·5、3、3·5、4、4·5、5、5·5、6、6·5、7、7· 5 或 8晕米至至多 0·2、0·3、0·5、0·8、1、1·5、1·8、2、2·5、3、3·5、4、4·5、5、5·5、6、6·5、7、7·5、8、8·5、9、9·5或10 毫米。纤维束的直径通常限定第二层的厚度。
[0047] 根据一个实施方案，生物活性材料选自如下组成的组：生物活性玻璃、羟基磷灰 石、磷酸三钙及其混合物。当使用生物活性玻璃时，其可以是已知为这样的任何生物活性玻 璃，例如含有23重量％的他 20、20重量％的0&0、4重量％的？2〇5和53重量％的310 2的玻璃 S53P4。此外，也可以使用其它陶瓷或硅酸盐材料如硅钙钠石。
[0048] 生物活性材料的平均粒径可以是例如10-1000微米。因此，生物活性材料的平均粒 径可以是 10、20、50、70、90、100、150、200、300、350、450、500、550、600、700、750或800至至多 20、30、50、70、80、90、100、120、150、200、300、350、450、500、550、600、700、750、800、850、 900、950或 1000微米。
[0049] 生物活性颗粒可以覆盖5至99%的金属材料的总表面。因此该颗粒可以覆盖5、10、 15、20、25、30、35、40、45或50%至高达10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、 85、90或99%的总表面。最典型地，颗粒覆盖约80-97%的总表面，但是注意，并非所有的表 面均需要被纤维束或颗粒覆盖，而是可以和还优选在颗粒之间存在空隙。第二纤维织物也 不必与所有生物活性颗粒接触，但优选与其中至少一部分，甚至更优选其中大部分接触。
[0050] 根据一个实施方案，将复合结构体布置在研磨的表面上的步骤包括以下步骤： [0051]-向研磨的表面施加第一树脂以形成第一树脂涂覆的表面，
[0052]-向第一树脂涂敷的表面上施加第一纤维织物，
[0053]-使第一树脂在大气条件下聚合以形成氧抑制表面，
[0054]-根据图案向所述氧抑制表面施加用第二树脂浸渍的至少一种纤维束，
[0055] -向所述纤维束的中间空间中的所述氧抑制表面施加生物活性材料的颗粒，
[0056] -使第二树脂聚合以形成半涂覆的表面，
[0057]-向所述半涂覆的表面施加用第三树脂浸渍的第二纤维织物，以及 [0058]-使第二纤维织物的第三树脂聚合以形成涂覆的表面。
[0059]根据另一个实施方案，复合结构体是单独形成并布置在研磨的表面上。在这种情 况下，可以以任何合适的方式，例如以与上述相反的顺序(首先提供第二纤维织物，将纤维 束和生物活性颗粒布置在第二纤维织物并且施加第一纤维织物作为最后步骤)来形成复合 结构体。此外，在施加另一层复合物或同时施加两层或全部复合物层前，树脂可以彼此单独 聚合。例如可以设想该复合物是通过以下制造:提供第二纤维织物和第三树脂，聚合第三树 月旨，然后将纤维束和生物活性颗粒布置在第二纤维织物并且聚合第二树脂，此后一旦已经 将复合结构体布置在待涂覆的表面上，则施加第一纤维织物并聚合第一树脂。
[0060] 根据一个实施方案，该方法进一步包括后固化涂覆的表面的步骤。取决于聚合物 的玻璃化转变温度，后固化(也称为后聚合)在适于所使用的树脂，通常在升高的温度如50 至120°C的条件下进行。后固化可以在全部或部分真空或大气压条件下进行。
[0061] 根据另一个实施方案，第一纤维织物用第一树脂浸渍，随后将其施加至研磨的表 面。这意味着能够首先浸渍第一纤维织物，然后将其施加至研磨的表面。事实上，任何其他 步骤(包括施加树脂和纤维产品）也可以分别进行(首先施加纤维产品，然后树脂)或同时进 行(先用树脂浸渍纤维产品，然后施加浸渍的纤维产品），虽然在该方法的大多数步骤中，实 际上首先用树脂浸渍纤维产品是最容易的。
[0062] 根据一个优选实施方案，研磨通过空气-颗粒研磨进行。这些颗粒可以是本身合适 的任何颗粒，即具有所需的硬度。
[0063] 当研磨的表面被硅烷化时，所用的颗粒优选为含有二氧化硅的颗粒。合适颗粒的 一些例子是二氧化硅涂覆的氧化铝颗粒，如摩擦化学二氧化硅涂覆方法（Rocatec和 Coe jet)中3M-ESPE(德国塞费尔德)使用的。当用含有二氧化硅的颗粒进行研磨时，研磨的 表面将含有二氧化娃，由此含有硅烷偶联剂的溶液一旦聚合则导致硅烷化的表面。
[0064] 因此，根据又一个实施方案，研磨待涂覆的表面的步骤是用含有二氧化硅的颗粒 进行，并且在研磨待涂覆的表面之后并且在施加复合结构体之前，该方法还包括以下步骤：
[0065] -向研磨的表面施加含有硅烷偶联剂的溶液以形成溶液涂覆的表面，和 [0066]-使溶液聚合以形成硅烷化表面。
[0067] 根据另一个实施方案，使含有硅烷偶联剂的溶液水解，随后将其施加至研磨的表 面。可以使水解反应例如在室温下进行1小时，本领域技术人员能够很容易地知道所需的时 间和条件。对于一些溶液，溶液的pH值也需要进行调整。
[0068] 根据又一个实施方案，聚合硅烷溶液的步骤是在适合于溶液聚合的升高温度下进 行。例如，该步骤可以在50-150 °C的温度下进行0.5-2小时。本领域技术人员能够容易地确 定溶液所需的条件(例如使95%单体的反应），以获得合适的聚合度。
[0069] 第一、第二和第三树脂可以是热聚合或光聚合树脂。它们可以是不同的或相同的 或其中两个可以相同而另一个是不同的。这些树脂可以选自取代和未取代的二甲基丙烯酸 酯和甲基丙烯酸酯。一些尤其有利的树脂是丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸酯官 能化的树枝状聚合物、缩水甘油基二甲基丙烯酸酯（双-GMA)、三甘醇二甲基丙烯酸酯 (TEGDMA)和氨基甲酸乙酯二甲基丙烯酸酯(UDMA)。该材料可共混物形式被使用并且它们可 以形成互穿聚合物网络（IPN)。它们也可用生物活性分子官能化，其允许药物状的接触效 应。也适于使用单体和聚合物的组合，包括用含有碘的抗菌侧基改性的树脂体系，其提供额 外的提高树脂体系的辐射不透性的益处。
[0070] 该树脂可进一步包括选自以下的单体:丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙 烯酸异丙酯、丙烯酸正己酯、苯乙烯基丙烯酸酯、丙烯酸烯丙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯 酸乙酯、甲基丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸2-乙基己 酯、甲基丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸异冰片酯、甲基丙烯酸四氢糠酯、甲基丙烯酸苄酯、吗啉 基乙基甲基丙烯酸酯、二尿烷二甲基丙烯酸酯、乙酰乙酰氧基乙基甲基丙烯酸酯(AAEM)、甲 基丙烯酸酯官能化的树枝状聚合物、其他甲基丙烯酸酯化的超支化低聚物、甲基丙烯酸羟 甲酯、羟甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟丙 酯、甲基丙烯酸四氢糠酯、丙烯酸四氢糠酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸缩水甘油酯、三 甘醇二丙烯酸酯、四乙二醇二甲基丙烯酸酯、四甘醇二丙烯酸酯、三羟甲基乙烷三甲基丙烯 酸酯、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、三羟甲基乙烷三丙烯酸 酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、季戊四醇 四丙烯酸酯、乙烯二甲基丙烯酸酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、二乙二醇二甲基丙烯酸酯、三 甘醇二甲基丙烯酸酯(TEGDMA)、乙二醇二丙烯酸酯、二甘醇二丙烯酸酯、丁二醇二甲基丙烯 酸酯、丁二醇二丙烯酸酯、新戊二醇二甲基丙烯酸酯、新戊二醇二丙烯酸酯、1，3-丁二醇二 甲基丙烯酸酯、1，3-丁二醇二丙烯酸酯、1，4-丁二醇二甲基丙烯酸酯、1，4-丁二醇二丙烯酸 酯、1，6_己二醇二甲基丙烯酸酯、1，6_己二醇二丙烯酸酯、二-2-甲基丙烯酰氧基乙基-六亚 甲基二氨基甲酸酯、二-2-甲基丙烯酰氧基乙基-三甲基六亚甲基二氨基甲酸酯、二-2-甲基 丙烯酰氧基乙基-二甲基苯二氨基甲酸酯、二-2-甲基丙烯酰氧基乙基二甲基环己烷二氨基 甲酸酯、亚甲基-双-2-甲基丙烯酰氧基乙基-4-环己基氨基甲酸酯、二-1-甲基-2-甲基丙烯 酰氧基乙基-六亚甲基二氨基甲酸酯、二-1-甲基-2-甲基丙烯酰氧基乙基-三甲基六亚甲基 二氨基甲酸酯、二-1-甲基-2-甲基丙烯酰氧基乙基-二甲基苯基-二氨基甲酸酯、二-1-甲 基-2-甲基丙烯酰氧基乙基-二甲基环己烷二氨基甲酸酯、亚甲基-双-1-甲基-2-甲基丙烯 酰氧基乙基-4-环己氨基甲酸酯、二-1-氯甲基-2-甲基丙烯酰氧基乙基-六亚甲基二氨基甲 酸酯、二-1-氯甲基-2-甲基丙烯酰氧基乙基-三甲基六亚甲基二氨基甲酸酯、二-1-氯甲基-2-甲基丙烯酰氧基乙基-二甲基苯基-二氨基甲酸酯、二-1-氯甲基-2-甲基丙烯酰氧基乙 基-二甲基二环己烷二氨基甲酸酯、亚甲基-双-2-甲基丙烯酰氧基乙基-4-环己基氨基甲酸 酯、二-1-甲基-2-甲基丙烯酰氧基乙基-六亚甲基二氨基甲酸酯、二-1-甲基2-甲基丙烯酰 氧基乙基-三甲基六亚甲基二氨基甲酸酯、二-1-甲基-2-甲基丙烯酰氧基乙基-二甲基苯基 二氨基甲酸酯、二-1-甲基-2-甲基丙烯酰氧基乙基-二甲基环己基二氨基甲酸酯、亚甲基-双-1-甲基-2-甲基丙烯酰氧基乙基-4-环己基氨基甲酸酯、二-1-氯甲基-2-甲基丙烯酰氧 基乙基三甲基六亚甲基二氨基甲酸酯、二-1-氯甲基-2-甲基丙烯酰氧基乙基-二甲基苯基 二氨基甲酸酯、二-1-氯甲基-2-甲基丙烯酰氧基乙基二甲基环己烷二氨基甲酸酯、亚甲基-双-1-氯甲基-2-甲基丙烯酰氧基乙基-4-环己基氨基甲酸酯、2,2_双(4-(2-羟基-3-甲基丙 烯酰氧基)苯基)丙烷(BisGMA)、2,2'_双(4-甲基丙烯酰氧基苯基)丙烷、2,2'_双(4-丙烯酰 氧基苯基)丙烷、2,2'_双[4-(2-羟基-3-丙烯酰氧基苯基)丙烷、2,2'_双(4-甲基丙烯酰氧 基乙氧基苯基)丙烷、2,2'_双(4-丙烯酰氧基乙氧基苯基)-丙烷、2,2'_双(4-丙烯酰氧基丙 氧基苯基)丙烷、2,2'_双(4-丙烯酰氧基-丙氧基苯基)丙烷、2,2'_双(4-甲基丙烯酰氧基二 乙氧基苯基) _丙烷、2，2 二(4_丙稀醜氧基二乙氧基苯基)丙烷、2，2 双[3_ (4_苯氧基)-2_羟基丙烷-1-甲基丙烯酸酯]丙烷、2,2'_双[3-(4-苯氧基)-2-羟基丙烷-1-丙烯酸酯]丙 烷和它们的混合物。
[0071]树脂也可以含有交联性的单体或聚合物，如ε-己内酯、聚己内酯、聚丙交酯、聚羟 基脯氨酸和其它生物聚合物、以及聚酰胺、聚氨酯、聚乙烯、聚丙烯、其它聚烯烃、聚氯乙烯、 聚酯、聚醚、聚乙二醇、多糖、聚丙烯腈、聚（甲基丙烯酸甲酯）、苯酚-甲醛、蜜胺-甲醛和脲-甲醛。
[0072] 也可以使用具有5至35个(或更多个)官能团例如甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯基团的 树枝状聚合物。多官能度形成了高度交联的基质并减少了聚合物在长期使用中的蠕变。可 以改变树枝状聚合物的官能度，以适合于使药物分子连接至基于树枝状聚合物的聚合物， 使得药物从基于树枝状聚合物的植入物局部缓慢地释放。合适的树枝状聚合物的实例例如 在US 5834118给出（通过引用并入本文）。树枝状聚合物可以特别为星型或超支化的甲基丙 烯酸酯化的聚酯。
[0073] 根据一个实施方案，树脂可包含单-、双或多官能化的丙烯酸酯，环氧树脂，树枝状 聚合物，超支化反应性聚合物，其组合或类似物的单体系统。所述树脂可以例如选自单_、双 和多官能化的丙烯酸酯;单_、双和多官能化的甲基丙烯酸酯;环氧树脂;星型甲基丙烯酸酯 化聚酯;超支化的甲基丙烯酸酯化聚酯;及其混合物。任选地，可以使用以下聚合物:聚甲基 丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚醚酮、聚交酯、ε_己内酯或其组合、或类似物。
[0074]根据一个实施方案，树脂选自三甘醇二甲基丙烯酸酯、2，2-双(4_( 2-羟基-3-甲基 丙烯酰氧基）苯基）丙烷、聚甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸羟乙酯、氨基甲 酸乙酯二甲基丙烯酸酯、星型甲基丙烯酸酯化聚酯、超支化甲基丙烯酸酯化的聚酯、聚氯乙 烯、聚醚酮、聚交酯、ε_己内酯、聚羟基脯氨酸及其混合物。
[0075] 除了颗粒之外，生物活性材料也可以含有具有粘性的流体形式的材料，使得网状 物层是不透流体的。流体可以是高粘性流体或流体形式的胶体。胶体是指在微观上均匀分 散在另一种物质中的物质。
[0076] 涂层可进一步包含额外的颗粒状填充剂材料，如金属氧化物、陶瓷、聚合物，及其 混合物。金属氧化物可以例如用作辐射或X-射线不透性材料或着色材料。
[0077] 该涂层还可以包含治疗活性剂或细胞如干细胞、肽、蛋白质如生长因子和/或信号 转导分子。几种类型的细胞，包括造血骨髓细胞、成纤维细胞、成骨细胞、再生细胞、干细胞， 例如胚胎干细胞、间充质干细胞或脂肪干细胞，可以接种到涂层。如果使用胚胎干细胞，其 不是人类来源的。接种到涂层的干细胞可以在生物反应器中离体培养，在将形成的组织插 入其最终位置前在身体的其它部分中培养，或者在需要再生和重建处理的位置处直接培 养。涂层还可以含有提高其可加工性的添加剂，如聚合引发剂。
[0078] 根据一个实施方案，该方法包括以下步骤：
[0079] a)用含有二氧化硅的颗粒研磨待涂覆的表面以形成研磨的表面，
[0080] b)向研磨的表面施加含有硅烷偶联剂的溶液以形成溶液涂覆的表面，
[0081] c)使溶液聚合以形成硅烷化表面，
[0082] d)向硅烷化表面施加第一树脂以形成第一树脂涂覆的表面，
[0083] e)向第一树脂涂覆的表面上施加第一纤维织物，
[0084] f)使第一树脂在大气条件下聚合以形成氧抑制表面，
[0085] g)根据图案向氧抑制表面施加用第二树脂浸渍的纤维束，
[0086] h)施加生物活性材料的颗粒至纤维束的中间空间中的氧抑制表面，
[0087] i)使第二树脂聚合以形成半涂覆的表面，
[0088] j)向半涂覆的表面施加用第三树脂浸渍的第二纤维织物，其中第二纤维织物的网 眼尺寸小于生物活性材料的颗粒的平均直径，和
[0089]-使第二纤维织物的第三树脂聚合以形成涂覆的表面。
[0090] 该方法还包括进一步的步骤1)使成品涂覆装置灭菌。灭菌可例如通过γ -辐射、热 空气、环氧乙烷气体或过氧化氢等离子体来进行。
[0091] 本说明书还涉及通过本发明方法可获得的表面的涂层。如以上已经说明的，根据 本发明的方法涂覆植入物产生对骨和软骨具有增强的连接性质的植入物，从而增长了植入 物的使用时间。事实上，当植入物需要被更换时，这通常不是由于植入物本身磨损的事实， 而是由于植入物松动的事实。因此，在本发明中，假体的患者将需要较少的手术，从而使这 些患者具有更好的生活质量并降低社会的医疗成本。
[0092] 本说明书还涉及根据本发明的方法通过至少部分涂覆其表面而可获得的植入物。 植入物可以由金属例如钛、钴铬或钽，陶瓷如氧化锆和塑料(通常是纤维增强的）如聚醚醚 酮制成。其可以选自如下组成的组:髋关节假体、髋臼杯、膝盖假体、髓内钉、骨折固定板和 牙科植入物。可以根据本发明的方法涂覆在人或动物外科手术或牙科中使用的任何其它类 型的植入物。一旦安装将承重的植入物被涂覆时，则实现特别的益处，因为本发明的涂覆方 法提供植入物对于周围骨或软骨的良好粘附和连接。通常，根据本发明的方法涂覆与骨或 软骨接触的植入物的一部分。
[0093] 在附图中将更详细地解释本发明的一些实施方案，这些实施方案不应解释为限制 权利要求。附图标记也不应解释为限制权利要求。还应注意，当在说明书中给出尺寸时，为 了清楚起见，其不必在相应附图中示出。此外，术语包括理解为开放性术语。
[0094] 附图详述
[0095] 在下文中，不同实施方案和/或图中的相同的附图标记用于相同或类似部件。在图 2至5中，实施方案被示为局部剖面图。
[0096] 图1示意性地示出根据第一实施方案的成品涂层。金属的表面1已经用颗粒研磨处 理，具有树脂的纤维层2(图中示出两个方向的纤维）已经施加至紧靠表面1。纤维串（fibre rowing)3然后已经施加至织物上，并且串之间的空间用生物活性材料的颗粒4填充。用树脂 浸渍的第二纤维织物5已经施加，以覆盖串和颗粒，织物5具有这样的网眼尺寸，其使得织物 中的开孔6小于颗粒4的平均尺寸。
[0097]图2a和2b示意性地示出根据第二实施方案的部分涂覆的髋假体。图2a示出髋关节 假体7的侧视图，图2b为剖面图。串3以相对于所述假体7的纵向方向（其也是一旦假体被植 入，加载的主要方向）为约45°的角度施加。在本实施方案中，二个串之间的距离为10毫米， 串的直径为0.6毫米。颗粒的平均大小为300-500微米，在第二织物中的开口是小于300微 米。在图2b中可以看出，串3绕假体均匀分布。
[0098]图3示意性地示出根据第三实施方案的部分涂覆的牙科植入物8。在本实施方案 中，串3(纤维束)也放置在相对于所述牙科植入物的纵向方向约为45°的角度，但是串是更 相互靠近的，间隔约4毫米，并且其厚度为约0.3毫米，因而粒径也更小，平均为200-300微 米，并且因此在第二最外面的织物中的开口的直径小于200微米。
[0099]图4a和4b示意性地示出了根据第四实施方案的涂覆的髋臼杯系统。图4a示出了髋 臼杯系统10和股骨头9,髋白杯系统与全髋假体一起使用并且连接至髋骨11。在该实施方案 中，单向纤维12的束以圆形布置在杯表面，遵循支持性髋白杯系统壳的边缘形状。每个纤维 束之间的距离为8毫米，层与层之间的空间为1.0毫米，对应于纤维束的直径。该1.0毫米的 空间允许更大体积的新骨生长至涂覆层之间的空间，由此提供给植入物更好的长期稳定 性。图4b示出了从上方观察的髋臼杯，其中可以看出纤维束12的布置和以及已经用生物活 性材料的颗粒4填充的部分剩余表面。
[0100]图5示意性示出了根据第五实施方案的涂覆的膝盖植入物，其中纤维串3也以相对 于该植入物的纵向方向为约45°的角度布置。串彼此的距离为5毫米，层与层之间的空间为 0.6毫米(即纤维串的直径）。
[0101]图6示意示出了通过金属板14固定骨折的锁骨骨13,其中骨接触表面已经根据本 发明的方法涂覆。金属板14与骨头13在板的端部14a和14b接触，并且涂层层15定位于金属 板14的凹部。固定螺钉16穿过金属和纤维涂层层。由螺钉16引起的压缩通过板端部处的接 触点传递至骨。
[0102]实验例部分
[0103]由钛制成的髋关节假体上的涂层的制造
[0104]全髋关节假体的杆的钛表面用Rocatec(3M_Espe,德国）二氧化娃涂覆的氧化错颗 粒使用280千帕的气压研磨。空气颗粒的研磨导致含二氧化硅的粗糙钛表面。
[0105] 基于γ-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷和乙醇的具有1重量％的硅烷含量的 硅烷溶液用于硅烷化。使组分混合，用1Μ乙酸将溶液的pH调节至4,使硅烷溶液在室温下水 解1小时。此后，硅烷溶液施加至空气-颗粒研磨的钛的表面，并使其聚合，即与表面上的二 氧化硅在l〇〇°C的温度下缩聚一小时。
[0106] 在下面的步骤中，将树脂浸渍的S3-玻璃纤维织物层(220克/平方米)施加至表面 上，该树脂是双酚-A-缩水甘油基二甲基丙烯酸酯和三甘醇二甲基丙烯酸酯的光聚合树脂。 然后树脂在正常大气条件下进行光聚合，导致处理过的表面上生成氧抑制层，从而使下一 个复合物层完全连接至第一层。接着，树脂浸渍的单向玻璃纤维串（与上述相同的树脂)被 置于第一层压层上以形成互连元件，其中一旦涂覆结束，则第一层压层(最接近钛)和最外 层结合在一起。互连元件（串）的厚度为0.6毫米，从而导致内层和外层之间0.6毫米的空间。 在互连元件光聚合后（其连接至第一层），颗粒状的生物活性玻璃S53P4(平均粒径为300-500微米)施加至第一层上的互连元件间并用S3-玻璃纤维织物覆盖，其具有开口（网目尺 寸）小于300微米的网状结构，用与上述相同的树脂浸渍。然后织物中的树脂进行光聚合以 固化最外层的树脂并将其粘附到互连元件。因此颗粒状的生物活性玻璃用网状玻璃织物的 层覆盖。在最后的步骤中，将涂覆的植入物置于真空和120°C的温度下，以使树脂后固化。在 使用涂覆的植入物前，植入物用过氧化氢系统灭菌。
[0107] 用于锁骨的固定板的制造
[0108]研磨带螺丝孔的钛合金金属板以在板的骨接触侧具有凹部（1.4毫米深）。凹部的 边缘区域形成用于机械固定的纤维束层的底切。凹部进一步用R〇catec(3M_Espe,德国）二 氧化硅涂覆的氧化铝颗粒使用280千帕的气压进行空气-颗粒研磨。空气-颗粒研磨导致待 硅烷化的粗糙表面。
[0109] 通过双-GMA-TE⑶MA(50:50)单体体系将第一层S3-玻璃纤维织物(厚度0.4毫米） 层压至凹部的底部。使单体体系进行光聚合以具有用于第一纤维层的初始连接。一个互连 的杆形状的单向S3-玻璃纤维粗纱元件(roving)以沿金属板的长轴方向的方向层压至第一 纤维织物层。杆的厚度为0.7毫米。颗粒状的生物活性玻璃S53P4粉碎至凹部的其余空间并 覆盖具有开孔(纤维网）的S3-玻璃纤维层(厚度为0.4毫米）。该层靠向互连杆和第一纤维织 物层的边缘压制，并且在初始进行光聚合。在其内表面具有涂层的板在120°C的温度下后固 化30分钟。螺钉孔被通过材料钻孔。固定板用压缩空气吹气清洗并且用过氧化氢等离子体 灭菌。
【主权项】
1. 一种涂覆表面的方法，其包括以下步骤： -用颗粒研磨待涂覆的表面以形成研磨的表面， -在所述研磨的表面上形成和/或布置复合结构体，所述复合结构体包括： -第一纤维织物，其用第一树脂浸渍， -至少一种纤维束，其用第二树脂浸渍，所述纤维束根据使形成中间空间的图案被布 置，并且与所述第一纤维织物接触， -生物活性材料的颗粒，其被布置在所述纤维束的中间空间中并且布置为与所述第一 纤维织物接触， -第二纤维织物，其用第三树脂浸渍，并且被布置为与所述纤维束和至少部分生物活性 材料的颗粒接触，其中所述第二纤维织物的网眼尺寸小于生物活性材料的颗粒的平均直 径， -使所述复合结构体的树脂聚合。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将所述复合结构体布置在所述研磨的表面 上的步骤包括以下步骤： -向所述研磨的表面施加第一树脂以形成第一树脂涂覆的表面， -在所述第一树脂涂覆的表面上施加第一纤维织物， -使所述第一树脂在大气条件下聚合以形成氧抑制表面， -向所述氧抑制表面根据图案施加该用第二树脂浸渍的至少一种纤维束， -向所述纤维束的中间空间中的所述氧抑制表面施加生物活性材料的颗粒， -使所述第二树脂聚合以形成半涂覆的表面， -向所述半涂覆的表面施加用第三树脂浸渍的第二纤维织物，以及 -使所述第二纤维织物的所述第三树脂聚合以形成涂覆的表面。3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在向所述研磨的表面施加第一纤维织物之 前，所述第一纤维织物用所述第一树脂浸渍。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述复合结构体被单独地形成并被布置在 所述研磨的表面上。5. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述研磨待涂覆的表面的步 骤用含有二氧化硅的颗粒进行，并且其特征还在于，在研磨待涂覆的表面之后且在施加复 合结构体之前，所述方法还包括以下步骤： -向所述研磨的表面施加含有硅烷偶联剂的溶液以形成溶液涂覆的表面，和 -使所述溶液聚合以形成硅烷化表面。6. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，在向所述研磨的表面施加所 述含有硅烷偶联剂的溶液之前，使所述含有硅烷偶联剂的溶液水解。7. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，第二、第三和第四树脂是光聚 合树脂，所述光聚合树脂选自由二甲基丙烯酸酯单体组成的组。8. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，在织物和/或串中使用的纤维 是玻璃纤维。9. 根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述玻璃纤维由S-玻璃、E-玻璃或生物活 性玻璃的玻璃组合物制成。10. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述生物活性材料选自由生 物活性玻璃、羟基磷灰石、磷酸三钙及其混合物组成的组。11. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述纤维束的直径为0.1至 10毫米。12. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述生物活性材料的平均粒 径为10至1000微米。13. -种表面涂层，其通过权利要求1至12中任一项所述的方法获得。14. 一种植入物，其通过根据权利要求1至12中任一项所述的方法将所述植入物的表面 至少部分涂覆而获得。15. 根据权利要求14所述的植入物，其特征在于，所述植入物选自由髋关节假体、髋臼 杯、膝盖假体、髓内钉、骨折固定板和牙科植入物组成的组。
【文档编号】A61L27/34GK105829079SQ201480064870
【公开日】2016年8月3日
【申请日】2014年8月27日
【发明人】奥利·卡尔希, P·瓦里图, J·纽替尼
【申请人】斯卡勒植入物公司