包括施用抗－cd20抗体的b－细胞淋巴瘤联合疗法的制作方法

专利名称：包括施用抗－cd20抗体的b－细胞淋巴瘤联合疗法的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗-CD20抗体或其片断治疗B-细胞淋巴瘤的用途，尤其是该抗体和片断在联合治疗方案中的用途。
背景技术：
以前曾有人报道过抗CD20抗原的抗体作为B-细胞淋巴瘤的诊断和/或治疗剂的用途。CD20是B-细胞淋巴瘤有用的标记或靶，因为该抗原在恶性B-细胞(即不断增殖，可导致B-细胞淋巴瘤的B-细胞)表面以很高的密度被表达。
CD20或Bp35是B-淋巴细胞-限制性分化抗原，该抗原在前B细胞发育低级被表达，并保持不变直至浆细胞开始分化。一些人相信CD20分子可调节B-细胞激活过程的步骤，该步骤是细胞周期起始和分化所必需的。另外，如上所述，致瘤性(“肿瘤”)B-细胞上常以很高的水平表达CD20。CD20抗原对靶向疗法而言很有吸引力，因为它不会释放，调制或内化。
以前报道的涉及抗-CD20抗体的疗法包括单独或与第二种经放射性标记的抗-CD20抗体或化学治疗剂联合施用治疗性的抗-CD20抗体。
事实上，食品与药品管理署批准过一种抗-CD20抗体Rituxan用于治疗复发的和以前治疗过的低级非-Hodgkin氏淋巴瘤(NHL)的用途。有人建议联合使用Rituxan和经放射性标记的鼠抗-CD20抗体来治疗B-细胞淋巴瘤。
然而，尽管据报道抗-CD20抗体，尤其是Rituxan(美国；在英国为MabThera；一般为Rituximab)能有效治疗B-细胞淋巴瘤，如非-Hodgkin氏淋巴瘤，但经治疗的患者经常会旧病复发。因此，能研究出更有效的治疗方案将会很有利。
更特别地，如果抗-CD20抗体与其它淋巴瘤疗法相结合具有有益的效果，和如果能研究出新的能减少复发可能性或频率的联合治疗方案，结果将是有利的。如果能改善目前使用的B-细胞淋巴瘤治疗方法，用嵌合或经放射性标记的抗-CD20抗体治疗对其它治疗方法不起反应的淋巴瘤患者，结果也将是有利可图。如果抗-CD20抗体疗法，特别是与其它疗法联合的抗-CD20抗体疗法可用作除低级滤泡非-Hodgkin氏淋巴瘤(NHL)以外的其它类型的淋巴瘤的疗法，结果也将是有利可图的。
发明简述本发明公开了B-细胞淋巴瘤联合疗法，并报道了用嵌合的和经放射性标记的抗-CD20抗体治疗复发的或难治的B-细胞淋巴瘤的好处。特别是，已发现当联合施用抗-CD20抗体，细胞因子，放射性疗法，重度骨髓抑制疗法或化学疗法进行治疗时能提供有利的协同作用。奇怪的是，与以前未接受过治疗的患者相比，以前接受过骨髓或干细胞移植的患者的整个反应速率出人意料地增加。发明详述本发明包括治疗B-细胞淋巴瘤的联合治疗方案。通常，所述方法包括治疗复发性B-细胞淋巴瘤的方法，其中以前接受过淋巴瘤治疗的患者旧病复发，给该患者施用治疗有效量的嵌合抗-CD20抗体。所述的既往治疗包括例如用抗-CD20抗体进行的既往治疗，包括骨髓或干细胞移植的治疗，放射性疗法和化学疗法。既往化学疗法选自一组化学治疗剂和联合方案，包括CHOP,ICE，米托蒽醌，阿糖胞苷，DVP,ATRA，去甲氧柔红霉素，hoelzer化学疗法方案，La La化学疗法方案，ABVD,CEOP,2-CdA,FLAG＆IDA(随后进行或不进行G-CSF治疗),VAD,M&P,C-Weekly,ABCM,MOPP和DHAP。
本发明的方法还包括治疗患有B-细胞淋巴瘤的受试者的方法，其中所述受试者对包括上述所有疗法的其它治疗方法，即用嵌合抗-CD20抗体进行的治疗，包括骨髓或干细胞移植的治疗，放射性疗法和化学疗法不起反应。本发明特别地包括治疗患者的方法，所述患者在施用嵌合抗-CD20抗体之后未表现出可见的肿瘤减轻或消退，所述方法包括给所述患者施用经放射性标记的抗-CD20抗体。
本发明特别地提供了在施用嵌合抗体之后用经放射性标记的抗体治疗患者的方法，籍此，在施用所述嵌合抗-CD20抗体约1周至约2年之后施用经放射性标记的抗-CD20抗体。更特别地，在施用所述嵌合抗-CD20抗体约1周至约9个月之后施用经放射性标记的抗-CD20抗体。
尽管任何抗-CD20抗体都可用于本发明的方法，但优选的嵌合抗体是C2B8(IDEC Pharmaceuticals,Rituximab)。优选的经放射性标记的抗体是Y2B8，该抗体是用钇-90(90Y)标记的鼠抗体。然而，也可使用具有其它放射性标记的抗体，尤其是经β或α同位素标记的抗体。也可使用抗-CD19抗体。
本领域技术人员知道选择特定类型的抗-CD20抗体的参数。例如，嵌合和人源化抗体有利于降低免疫原性，便于抗体效应物经由人恒定区结构域介导免疫反应。相反，鼠和其它哺乳动物抗体有利于将放射性标记传递至肿瘤细胞，因为这种抗体一般具有降低的体内半寿期。
最初进行的对患者不起作用或使患者旧病复发的抗体治疗包括起初用嵌合抗体或哺乳动物抗体进行治疗。还包括起初用包括抗-CD19抗体和抗-Lym抗体的其它抗体进行治疗，以及用经诸如毒素的细胞毒组成成分和诸如Oncolym(Techniclone)或Bexxar(Coulter)的放射性标记标记的抗体进行治疗。
显然，可实施本发明的联合治疗方案，籍此，可同时进行所述疗法，即同时施用或在相同的时间段内(即疗法是同时进行的，但不是精确地在相同时间点施用药剂)施用抗-CD20抗体。也可以在其它疗法之前或之后施用本发明的抗-CD20抗体。可以相继给药，而不用管患者是否对第一个疗法有反应，从而降低减弱或复发的可能性。
本发明的联合疗法包括治疗B-细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括施用至少一种嵌合的抗-CD20抗体和至少一种细胞因子。本发明特别地包括治疗B-细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括施用含有至少一种抗-CD20抗体和至少一种细胞因子的协同治疗组合，其中治疗效果优于单独施用任一种疗法的相加效果。优选的细胞因子选自α干扰素，γ干扰素，IL-2,GM-CSF和G-CSF。抗-CD20抗体和细胞因子可以任一次序相继施用，或者联合使用。
本发明还包括治疗B-细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括在化学治疗方案之前，之中或之后给患者施用治疗有效量的嵌合抗-CD20抗体。所述化学治疗方案至少选自CHOP,ICE，米托蒽醌，阿糖胞苷，DVP,ATRA，去甲氧柔红霉素，hoelzer化学疗法方案，La La化学疗法方案，ABVD,CEOP,2-CdA,FLAG&IDA(随后进行或不进行G-CSF治疗),VAD,M&P,C-Weekly,ABCM,MOPP和DHAP。
本发明还包括治疗B-细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括在骨髓或外周干细胞移植之前，之中或之后给患者施用治疗有效量的嵌合抗-CD20抗体。所述骨髓移植也可伴随其它治疗方案，如化学疗法。通过在重度骨髓抑制疗法之前或之后给患者施用嵌合抗-CD20抗体，本发明的抗体也可用于减少骨髓或干细胞中残留的CD20+肿瘤细胞。也可以在体外使用这种抗体以诱导肿瘤细胞编程性死亡，并减少或治愈骨髓或干细胞中残留的肿瘤细胞，然后再将骨髓或干细胞回输至患者体内。
应理解干细胞移植可以是同种异型或自身移植。如果移植是同种异型(即来自另一个人)的移植，公开的治疗方案包括在施用抗-CD20抗体之前用免疫抑制药物进行治疗。也希望同时施用其它药物，所述药物经设计可以增强对移植物的接受程度并刺激免疫细胞的产生和分化。例如，已证实给骨髓移植受体施用GM-CSF可促进特异性骨髓细胞的发育，既而产生循环的抗-感染嗜中性白细胞，并提高骨髓移植受体的存活率。
本发明的方法可用于治疗多种B-细胞淋巴瘤，包括低级/滤泡非-Hodgkin氏淋巴瘤(NHL)，小淋巴细胞(SL)NHL，中级/滤泡NHL，中级弥散性NHL，高级免疫母细胞NHL，高级淋巴母细胞NHL，高级小的非-裂解细胞NHL，肿瘤体积较大的(bulky disease)NHL和Waldenstrom氏巨球蛋白血症。本领域技术人员清楚地知道由于分类系统的改变，这些淋巴瘤经常具有不同的名称，本发明的联合治疗方案也有利于患有归类于不同名下之淋巴瘤的患者。
例如，欧洲和美国病理学家提出的最新分类系统被称为修订的欧美淋巴瘤(REAL)分类法。该分类系统在其它外周B-细胞肿瘤中分辨出套细胞淋巴瘤和缘细胞淋巴瘤，并根据细胞学将一些类别分成等级，即小细胞，大小混合的细胞，大细胞。应理解本发明的联合疗法有利于所有类别的淋巴瘤。
美国国立癌症研究所(NCI)依次将一些REAL类别分为在临床上更有用的“无痛型”或“攻击型”淋巴瘤名称。无痛型淋巴瘤包括滤泡细胞淋巴瘤(分成细胞学“级别”)，弥散性小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病(CLL)，淋巴浆细胞样/Waldenstrom氏巨球蛋白血症，缘区淋巴瘤和多毛细胞白血病。攻击型淋巴瘤包括弥散性混合细胞和大细胞淋巴瘤，Burkitt氏淋巴瘤/弥散性小的非-裂解细胞淋巴瘤，淋巴母细胞淋巴瘤，套细胞淋巴瘤和AIDS-相关淋巴瘤。本发明的联合治疗方案也有利于这些淋巴瘤。
也可根据基于其它疾病特征的“级别”对非-Hodgkin氏淋巴瘤进行分类，所述级别包括低级，中级和高级淋巴瘤。低级淋巴瘤通常表现为结节病，通常是不痛或生长缓慢的。中级和高级疾病通常表现为具有大的结节外大体积肿瘤的更具攻击性的疾病。本发明的联合治疗方案也有利于中级和高级疾病以及低级NHL。
Ann Arbor分类系统通常也可用于NHL患者。在此系统中，可根据患者是否具有明确限定的一般化症状(有为B，无为A)而将成人的Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ和Ⅳ期NHL分为A和B类。B类患者具有下列症状在诊断前6个月体重无故减轻10％以上，体温超过38℃的不明原因的发烧和夜间盗汗。偶尔也会使用专门的阶段划分系统Ⅰ期-涉及单个淋巴结区域或局部涉及单个淋巴外器官或位点。
Ⅱ期-涉及隔膜同侧的两个或多个淋巴结区域或局部涉及单个相关的淋巴外器官或位点及其区域性淋巴结，同时涉及或不涉及隔膜同侧的其它淋巴结区域。
Ⅲ期-涉及隔膜两侧的淋巴结区域，可能同时还局部涉及淋巴外器官或位点，涉及脾脏，或两者都涉及。
Ⅳ期-弥散性(多个-病灶)涉及1个或多个淋巴外位点，同时涉及或不涉及相关的淋巴结，或者涉及分离的淋巴外器官并涉及远离的(非-区域性的)结节。详情参见“国际非-Hodgkin氏淋巴瘤预后因子计划攻击型非-Hodgkin氏淋巴瘤的预测模型”，新英格兰医学杂志，329(14):987-994(1993)。
以下将通过例举的数据阐明优选的抗体，剂量方案和特定的疗法组合。Rituximab和Y2B8非-Hodgkin氏淋巴瘤(NHL)影响着约250,000个美国人。大多数NHL患者都不能被化学疗法，放射性疗法或高剂量自身骨髓(ABMT)疗法或外周血干细胞(PBSC)支持体治愈。
约80％非-Hodgkin氏淋巴瘤是B-细胞恶性肿瘤，95％以上的该淋巴瘤在其细胞表面表达CD20抗原。所述抗原是很具吸引力的免疫治疗靶，因为它仅出现在B细胞上，而不出现在造血干细胞，前B细胞，正常浆细胞或其它正常组织上。该抗原不会脱离细胞表面，也不会调制抗体结合(1)。
Rituximab是新一代单克隆抗体，它可克服鼠抗体遭遇的局限性，包括半寿期短，刺激人效应物功能的能力有限和免疫原性(2,3)。
Rituximab是经基因工程改造的单克隆抗体，它具有鼠轻链和重链可变区和人γⅠ重链和κ轻链恒定区。嵌合抗体由两个451个氨基酸长的重链和两个213个氨基酸长的轻链组成，其分子量约为145kD。Rituximab在固定补体和介导ADCC方面比其鼠亲代更加有效，它可在人补体的存在下介导CDC(4)。该抗体可抑制B-细胞系FL-18,Ramos和Raji的细胞生长，使具有化学抗性的人淋巴瘤细胞系对白喉毒素，蓖麻毒蛋白，CDDP，阿霉素和表鬼臼毒素吡喃葡糖苷变得敏感，并以依赖于剂量的方式在DHL-4人B-细胞淋巴瘤系中诱导细胞凋亡(5)。就人而言，在第一次灌注之后，抗体的半寿期约为60小时，在第四次灌注之后即随每次剂量增加至174小时。该抗体的免疫原性低；在7次临床研究的355个患者中，仅有3个(＜1％)患者具有可测的抗嵌合抗体(HACA)反应。
使用鼠2B8抗体对Rituximab进行基因工程改造。为了诊断和治疗的目的，2B8抗体也可与不同的放射性标记缀合。为此，共同悬而未决的申请流水号08/475,813,08/475,815和08/478,967(皆全文列入本文作为参考)公开了可用于在施用治疗性抗体之前诊断性“显象”B-细胞淋巴瘤肿瘤的经放射性标记的抗-CD20缀合物。“In2B8”缀合物含有特异于人CD20抗原的鼠单克隆抗体2B8，该抗体经由双功能螯合剂，即MX-DTPA(二乙三胺五乙酸)与铟[111](111In)结合，所述螯合剂含有1-异硫氰酸根合苄基-3-甲基-DTPA和1-甲基-3-异硫氰酸根合苄基-DTPA的1∶1混合物。选择铟-[111]为诊断用放射性核素是因为它可发射γ射线，而且可以先用作显象剂。
涉及螯合剂和螯合剂缀合物的专利是本领域已知的。例如，Gansow的美国专利4,831,75涉及多取代的二乙三胺五乙酸螯合物和含有该螯合物的蛋白质缀合物及其制备方法。Gansow的美国专利5,099,069,5,246,692,5,286,850和5,124,471也涉及多取代的DTPA螯合物。这些专利的全文列入本文作为参考。
选择MX-DTPA作为便于螯合的特定双功能螯合剂是因为它对三价金属具有高亲和性，可提供增加的肿瘤非肿瘤比例，降低的骨摄入，并使放射性核素在靶位点，即B-细胞淋巴瘤肿瘤位点的体内保留时间更长。然而，其它双功能螯合剂也是本领域已知的，并且也有利于肿瘤疗法。
美国专利5,736,137中公开了用于靶向和破坏B-细胞淋巴瘤和肿瘤细胞的经放射性标记的治疗性抗体。特别是，Y2B8缀合物含有相同的抗-人CD20鼠单克隆抗体2B8，该抗体经由相同的双功能螯合剂与钇-[90](90Y)结合。选择该放射性核素用于治疗是鉴于下列几个原因。90Y长达64小时的半寿期足以使肿瘤积累一定量的抗体，与131I不同的是，90Y能发射范围为100至1000个细胞直径的高能量的纯β射线，在其衰变过程中没有相伴随的γ照射。最低量的穿透辐射使得可以给门诊病人施用90Y-标记的抗体。另外，细胞杀伤不需要内化标记抗体，局部发射离子化辐射对缺乏靶抗原的邻近肿瘤细胞具有致死效应。
由于使用相同双功能螯合剂分子MX-DTPA使90Y放射性核素与2B8抗体结合，Y2B8缀合物具有与上述相同的优点，例如放射性核素在靶位点(肿瘤)的保留时间延长。然而，与111In不同的是，它不能用于显象的目的，原因是它缺乏与显象相关的γ辐射。因此，在本发明的联合治疗方案中，诊断用“显象”放射性核素，如111In可用于在施用治疗性嵌合或90Y-标记抗体之前和成之后测定肿瘤的位置和相对大小。另外，铟-标记的抗体能够进行剂量学评估。
根据抗体的所需用途，即用作诊断剂还是治疗剂，其它放射性标记也是本领域已知的，并已用于类似的目的。例如，已用于临床诊断的放射性核素包括131I,125I,123I,99Tc,67Ga以及111In。抗体已被多种放射性核素标记以潜在用于靶向免疫疗法(Peirersz等(1987)，单克隆抗体缀合物用于诊断和治疗癌症的用途，免疫细胞生物学，65:111-125)。这些放射性核素包括188Re和186Re以及90Y，较少用到199Au和67Cu。I-(131)也可用于治疗目的。美国专利5,460,785(列入本文作为参考)提供了这些放射性同位素的列表。
正如美国专利5,736,137所报道的，给患有B-细胞淋巴母细胞肿瘤的小鼠施用经放射性标记的Y2B8缀合物以及未经标记的嵌合抗-CD20抗体可导致肿瘤显著消退。另外，该文报道的人临床试验表明用嵌合抗-CD20抗体灌注淋巴瘤患者可使其体内的B-细胞显著耗尽。实际上，嵌合2B8是最近被FDA批准的美国第一个抗-癌单克隆抗体，其名称为Rituxan。因此，至少有一种嵌合的抗-CD20抗体已被证实对治疗B-细胞淋巴瘤有效。
另外，美国专利5,736,137(列入本文作为参考)公开了依次施用Rituxan，被铟-标记和/或钇-标记的嵌合抗-CD20鼠单克隆抗体。尽管这些联合疗法中使用的经放射性标记的抗体是鼠抗体，起初用嵌合抗-CD20抗体治疗足以耗尽B-细胞群体以使HAMA反应减弱，从而便于联合治疗和诊断方案。
因此，在联合免疫疗法的上下文中，鼠抗体能特别地用作诊断试剂。另外，美国专利5,736,137中证实在施用Rituxan之后施用治疗有效剂量的经钇-标记的抗-CD20抗体足以(a)清除未被嵌合抗-CD20抗体清除的任何残留的外周血B-细胞；(b)开始耗尽淋巴结中的B-细胞；或(c)开始耗尽其它组织中的B-细胞。
因此，放射性标记与癌症治疗性抗体的缀合提供了一种有价值的临床工具，从而用于评估该抗体的潜在治疗效力，产生诊断试剂以监测治疗的进程，并设计其它治疗剂以用于增强嵌合抗体最初的肿瘤-杀伤效力。鉴于抗-CD20抗体治疗非-Hodgkin氏淋巴瘤的效力已被证实，而且已知淋巴细胞对放射性敏感，将这种嵌合的和经放射性标记的治疗性抗体用于目的在于降低非-Hodgkin氏淋巴瘤之复发或难治频率的联合治疗方案会十分有利。另外，如果这种联合治疗方案能用于治疗其它B-细胞淋巴瘤，结果也将是有利的。低级或滤泡NHL复发或难治NHL的单一-药剂研究经FDA批准的Rituximab基于5个主要在低级或滤泡NHL患者中进行的单一-药剂研究。剂量范围为10-500mg/m2的单一Rituximab灌注Ⅰ期研究阐明仍未达到最大耐受剂量；然而，据认为最高剂量时的灌注时间长度不利于门诊患者的治疗。15个患者中的ORR是13％(表1)(6)。表1 Rituximab效力结果简述
*N=可评价的患者数目+无法获得在Ⅰ/Ⅱ期剂量-变化研究的Ⅰ期，患者接受每周一次共计4次的125至375mg/m2灌注。未显示出与剂量相关的毒性，选择375mg/m2作为Ⅱ期剂量。在接受该剂量的37个患者中，有17(46％)个患者的肿瘤消退，包括3(8％)个完全反应(CR)和14(38％)个部分反应PR(7)。
随后，在166个复发或难治的，低级或滤泡NHL(国际操作方式[IWF]A-D型和REAL分类，小淋巴细胞淋巴瘤，滤泡中心，滤泡Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ级(8))患者中，每周一次共计4次以375mg/m2的剂量灌注Rituximab以进行关键性的single-arm研究。从该研究中排除肿瘤块＞10cm或外周血中具有＞5000个淋巴细胞/μl的患者。平均年龄为58岁(105个男性，61个女性)，以前接受的治疗次数中位值为3。在149个被评价的患者中，56％的患者涉及到骨髓。45％患者具有≥2个结节外位点，41％的患者患有大体积肿瘤(≥5cm)。
完全反应需要所有淋巴结消退至＜1×1cm2(在相距至少28天的两个时机，由脖子，胸，腹和骨盆CT扫描图象证实)，淋巴瘤的所有症状和迹象消退，骨髓，肝脏和脾脏正常化。部分反应需要将损害的垂直测定值的总数降低＞50％，并在至少28天内没有任何进行性疾病的迹象。据认为，即使观察到可测疾病净减轻(＞50％)，未获得CR或PR的患者仍是非-反应者。从第一次灌注直至疾病有所发展，测定出至疾病发展的时间。
整个反应率(ORR)为48％，其中CR6％,PR42％(8)。反应者疾病有所发展的时间中位值(TTP)为13.2个月，反应所需的时间中位值(DR)为11.6个月。80个反应者中有22(28％)个在20.9+至32.9+个月一直保持肿瘤消退状态(9)。
施用Rituximab导致快速和持续的B-细胞耗尽。83％患者的循环B-细胞在施用前3次剂量的过程中耗尽，在治疗后的6至9个月内继续耗尽。治疗后12个月，B-细胞水平中位值恢复正常。尽管NK细胞计数中位值保持不变，但在基线处较高的绝对NK细胞计数和对Rituximab的反应之间观察到正相关关系。
分析几个基线预后因子以测定它们与反应的相关性。显然，在ABMT或PBSC之后复发的23个患者中，以前未经受过高剂量治疗的患者的ORR为78％对43％(p＜0.01)。在多变量分析中，相对于小淋巴细胞淋巴瘤患者而言，滤泡NHL患者的ORR较高(58％对12％,p＜0.01)，相对于化学抗性复发患者而言，化学敏感复发患者的ORR较高(53％对36％,p=0.06)。以下因素对反应率无影响年龄＞60岁，结节外疾病，以前曾接受过anthracycline治疗或涉及到骨髓。
在治疗和加强治疗过程中的血清抗体浓度中位值和多时间点反应之间发现了具有统计学意义的相关性(11)。
相对于小淋巴细胞淋巴瘤患者而言，滤泡NHL患者的血清抗体水平较高。平均血清抗体与肿瘤块测量数值和基线处的循环B-细胞数目之间也呈负相关。较低血清抗体浓度和较高循环NHL细胞数目和较大肿瘤体积的相关性表明抗体清除的主要模式针对的是肿瘤细胞。
高血清抗体浓度与反应和较小的肿瘤体积或较少的循环细胞的相关性表明较高或更高剂量的Rituximab是在一些患者子集，如大体积肿瘤患者中诱导反应所必需的。
然而，在43％肿瘤＞5cm的患者和35％肿瘤＞7cm的患者中，用Rituximab也可引起反应，这表明用Rituximab治疗大体积肿瘤患者也是可行的。这一发现是出人意料的，因为长期以来人们一直认为由于肿瘤的致密性，抗体疗法无法治疗大体积肿瘤。
在日本进行的研究(12)中，每周一次共计4次地用250mg/cm2(N=4)或375mg/cm2(N=8) Rituximab治疗复发的B-细胞淋巴瘤患者。在11个可评价的患者中，有8个患有滤泡NHL,2个患有弥散性大-细胞NHL,1个患有套细胞淋巴瘤。11个患者中有2个具有CR,5个具有PR,ORR为64％；所有反应者都具有滤泡组织学。
由于在以前的研究中Rituximab血清水平与反应正相关，在低级或滤泡NHL患者中进行8次每周1次的剂量为375mg/cm2的RituximabⅡ期研究。在可评价的患者中，ORR为60％,CR率为14％，PR率为46％。反应者TTP和DR的中位值分别为13.4+个月和19.4+个月(13)。尽管难以横向比较这些研究结果，但使用更高剂量似乎能改善TTP和DR。
与抗体疗法仅可用于小的转移性疾病的早期假说相反，Rituximab对大肿瘤疾病也十分有效。在独立进行的研究中，31个复发或难治的，肿瘤体积较大的低级NHL(单个损害的直径＞10cm)患者接受每周一次共计4次的375mg/cm2Rituximab灌注。28个可评价患者中有12(43％)个显示出CR(1,4％)或PR(11,39％)(14)。Waldenstrom氏巨球蛋白血症Waldenstrom氏巨球蛋白血症(WM)是恶性肿瘤，其中B淋巴细胞分泌过量的IgM抗体。WM通常发生于60岁以上的老人，但在30出头的成人中也可测出该病。目前，WM被认为是罕见的不可治愈的无痛型恶性肿瘤，过去曾用血浆去除术治疗过该病以降低血清粘度。医生经常建议使用诸如烷化剂和皮质类固醇的化学治疗药物。最常推荐的WM治疗药物是Leustatin(2CdA)。
据报道，7个接受Rituximab治疗(375mg/cm2，每周一次共计4次)的Waldenstrom氏巨球蛋白血症患者中有4(57％)个有反应(15)。疾病未继续发展的存活时间中位值为8个月(3-27+个月)。因此，Rituximab应该可用于联合治疗方案，尤其可以与诸如2CdA的化学治疗剂一起使用。慢性淋巴细胞白血病(CLL)CLL是小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的液体(白血病的)等同物。当用标准剂量的Rituximab进行治疗时，相对于其它低级NHL亚型患者而言，SLL患者具有较低的血清水平和较低的反应率。这可能是因为CLL患者具有很高水平的循环肿瘤细胞，而且，据认为CLL所涉及恶性细胞的细胞表面CD20的表达水平降低。
然而，本发明人发现用Rituximab可以治疗诸如CLL的血液恶性肿瘤。最近的临床研究评价了用较高剂量的Rituximab治疗CLL患者(16)。所有患者首先接受的剂量为375mg/m3以使灌注-复发的副作用最小化。随后的每周剂量(3)保持相同，但以增加的剂量水平给药。16个患者接受剂量为500-1500mg/m3的治疗。平均年龄为66岁(25至78)。81％具有Ⅲ-Ⅳ晚期疾病。平均白血细胞计数为40×109/L(范围为4-200),Hgb11.6g/dl(范围为7.7-14.7)，血小板75×109/L(范围为16-160)，β2免疫球蛋白中位值为4.5mg/L(范围为3.1-9.2)。以前接受的治疗次数中位值为2.5(范围为1-9)。60％的患者对治疗不起反应。两个患者在施用第一次剂量(375mg/m3)时并发严重的高血压；另一个患者接受了进一步的治疗。尽管未全面评价剂量为1500mg/m3时的患者，但随后逐步增加的剂量所产生的毒性较轻。8个患者结束了治疗(4个在500mg/m3时，3个在650mg/m3时，1个在825mg/m3时)。1个用560mg/m3治疗的患者的病情全面减轻。1个患者在治疗过程中具有进行性淋巴细胞增多的症状，所有其它患者的外周血淋巴细胞增多症状减轻，但对淋巴结的影响较小。进行剂量逐步增加的研究。
改善CLL患者反应的另一种方法是使用细胞因子上调CD20抗原。在一项体外研究中，将CLL患者的单核细胞与多种细胞因子一起保温24小时。流式细胞计数的结果显示出IL-4,GM-CSF和TNF-α显著的上调作用(17)。实际上，最新的数据表明在CLL细胞上观察到的CD20上调仅局限于肿瘤细胞(Venogopal等，Poster-泛太平洋淋巴瘤会议，1999年6月，慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞中由细胞因子-诱导的CD20抗原表达上调仅局限于肿瘤细胞)。初步的数据也表明使用浓度为500至1000U/ml的α干扰素仅24小时之后，α干扰素也能上调CLL细胞上的CD20。
因此，通过在使用Rituximab之前给CLL患者施用某些细胞因子或两者同时使用，可以上调恶性B-细胞表面的CD20表达，从而使CD20以及其它细胞表面标记，如CD19成为更具吸引力的免疫治疗靶。已开始一项合作研究以检测体内上调CD20所需的最适细胞因子剂量。研究方法包括起初以250mcg/m2SQ QD×3用GM-CSF治疗10个患者，然后以4mcg/kgSQ QD×3用IL治疗10个患者，再以5mcg/kgSQ QD×3用GM-CSF治疗10个患者。通过Ficon Hypaque离心分离单核细胞以进行细胞凋亡研究，从而测定CD20上调是否能通过Rituximab转变为增强对肿瘤细胞杀伤力的形式。
CLL的抗体疗法可与其它常规的已知能用于治疗CLL的化学疗法联合。最常使用的CLL单一药剂是每天0.1mg/kg或每4周0.4至1.0mg/kg苯丁酸氮芥(leukeran)。苯丁酸氮芥常与口服强的松(30至100mg/m2/d)联合使用，强的松可用于治疗自身免疫细胞减少症。环磷酰胺是苯丁酸氮芥的替代品，常用剂量是每3-4周1-2g/m2，可与长春新碱和类固醇联合使用(例如COP方案)。
已使用过多种药物组合来治疗CLL，包括COP(环磷酰胺，长春新碱和强的松)和CHOP(这三种药物加上阿霉素)。Fludarabine也能起到治疗CLL的作用，每3-4周以25-30mg/m2/d治疗的一组患者的ORR为50％。尽管一些患者对fludarabine不起反应。这些患者也对2-CdA具有抗性，因为对fludarabine不起反应的患者经常也对2-CdA不起反应(O’Brien等，新英格兰医学杂志，330:319-322(1994))。
因此，抗-CD20抗体疗法可特别地用于治疗对化学治疗药物的治疗不起反应的患者或者在经过所述治疗之后旧病复发的患者。在这些患者中，Rituximab疗法也可与放射性疗法联合。已证实在约1/3患者中，低组分大小为15cGy至总剂量为75-150cGy的TBI也是有效的。
最近，在CLL患者中用CALGB进行了Ⅱ期试验。同时施用Rituximab和fludarabine，接着用Rituximab进行巩固治疗对导入fludarabine，接着用Rituximab进行治疗。Rituximab与重度骨髓抑制疗法在无痛淋巴瘤中，重度骨髓抑制疗法产生了反应；然而，尽管使用了高-剂量疗法，残留的肿瘤细胞仍旧存在，重新灌注的PBSC含有肿瘤细胞。在干细胞活动化之前和移植之后使用Rituximab以减少残留的CD20+肿瘤细胞，和所收集的骨髓或干细胞中的污染物。临时性的结果表明在收集的细胞中没有可测的CD20+细胞。24个患者中有18个获得了移入物，患者能较好地耐受治疗。进行PCR试验以评价残留的肿瘤细胞(18)。用Rituximab再次治疗复发的低级NHL评价对53个已对Rituximab作出反应但后来又旧病复发的患者所进行的再次治疗试验(19)。56个可评价患者中有7(13％)个得到CR,16个得到PR(29％)，ORR为42％。4个具有第二次反应的患者接受了第三次治疗；其中的3个患者作出反应。
用Rituximab治疗两个疗程之后，一个患者的肿瘤(起初被分类为滤泡，小的裂解细胞NHL)不再表达CD20抗原，并在转化弥散性大细胞NHL时对Rituximab不起反应(20)。
因此，尽管用Rituximab再次治疗能有效治疗先用Rituximab治疗之后旧病复发的患者，在第二次治疗之后CD20-肿瘤细胞的出现频率增加。这一观察结果支持本文所述联合治疗方案的实用性。联合使用Rituximab和CHOP化学疗法治疗低级NHL使用环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和强的松(CHOP)的化学疗法是低级或滤泡NHL有效的一线疗法。尽管最初的反应率高，但终会发生复发，随后的化学治疗方案能在较短的时间内使病情减轻。进行Ⅱ期试验以在新诊断的和复发的低级或滤泡NHL中评价CHOP和Rituximab的联合(21)，因为它们的作用机理没有交叉抗性，Rituximab与包括阿霉素的某些细胞毒性药物能够协同作用(5)。
38个患者中有29个以前未接受过抗癌治疗。每3周以标准剂量施用CHOP共6个周期，并且6次灌注Rituximab(375mg/m2)。在始于第8天的第一个CHOP周期前的第1和第6天施用Rituximab灌注1和2。分别在第三和第五次CHOP周期前2天施用Rituximab灌注3和4，分别在第6次CHOP周期之后的第134和第141天施用Rituximab灌注5和6。
在此联合疗法研究中，38个被治疗的患者100％作出反应(CR,58％；PR,42％)。在完成治疗的35个可评价患者中，63％具有CR,37％具有PR(21)。DR中位值为35.3+个月，在36.7+个月的中位观察时间之后，未达到疾病未继续发展的存活时间中位值。在36+个月至53.4+个月之后，20个患者的病情仍是减轻的(22)。该DR给人的印象很深，甚至对一线治疗而言也是如此，该试验群体中有24％的患者在化学疗法之后仍会旧病复发。
在用CALGB进行的研究中，40个低级NHL患者每周一次共计8次地接受Rituximab并从第8天开始每天口服环磷酰胺。20个患者以每周一次共计8次的剂量仅接受Rituximab。
在低级NHL患者中用ECOG进行Ⅲ期研究，将结果与联合使用环磷酰胺和fludarabine(Arm A)与标准的CVP疗法(Arm B)的结果相比较。在对Arm A或Arm B随机化时，根据年龄，肿瘤负担，组织学和B症状将患者分层。两个arm中的反应者第二次对Rituximab维持疗法(375mg/m2，2年内每6个月每周一次共计4次)(Arm C)或观察(Arm D)随机化。Rituximab与细胞因子联合Rituximab加α干扰素干扰素是参与调制免疫系统的细胞因子(23)。干扰素增加抗体效力的机理包括加强抗原表达(24)，增加抗体进入肿瘤的击靶(25,26)并增强免疫毒素的细胞毒性(27)。
在联合试验中，给复发的低级或滤泡NHL患者施用对NHL具有单-剂临床活性的细胞因子α干扰素(Roferon-A)和Rituximab。每周3次皮下施用α干扰素(2.5或5MIU)共12周。从治疗的第5周开始，以每周一次共计4次的剂量(375mg/m2)经Ⅳ灌注施用Rituximab。ORR为45％(17/38个患者)；11％具有CR，34％具有PR。反应者DR和TTP中位值的Kaplan-Meier估计值分别为22.3+和25.2+个月(29)。以前进行的联合使用α干扰素和含有anthracyclines的化学治疗方案的研究使疾病开始发展的时间推迟，但不能始终如一地增加反应率或存活率(30-32)。这些早期研究的结果表明相对于仅使用Rituximab而言，联合使用Rituximab和α干扰素可使疾病开始发展的时间推迟。
Rituximab加G-CSF在独立的研究中，在复发低级NHL患者中评价Rituximab和G-CSF。已在体外以及健康自愿者体内阐明G-CSF通过其对髓样前体细胞的作用诱导FcRⅠ-阳性嗜中性白细胞，所述白细胞在ADCC中能作为效应细胞起作用。因此，开始进行Ⅰ/Ⅱ期研究以评价联合疗法的毒性和效力。
在Ⅰ期和Ⅱ期中，在施用Rituximab前2天，给患者施用标准剂量的G-CSF(5μg/kg/天)达3天。Ⅰ期由剂量渐增的Rituximab(125,250或375mg/m2，每周一次共计4次)组成。迄今为止评价的9个患者的早期结果显示出ORR为67％(44％CR,22％PR)，在9个患者的8个中毒性较低(33)。最常见的不良反应是发烧(4/8个患者)，鼻炎(4/8)，发冷(3/8)和头疼(3/8)，这些反应和以前在仅施用Rituximab时观察到的不良反应差不多。开始该项研究的Ⅱ期部分，以检查G-CSF和375mg/m2Rituximab×4联合的效力。
Rituximab加IL-2使用高剂量的自身外周血干细胞(PBSC)或骨髓(BM)获救疗法治疗NHL，然而成功的治疗受到高复发风险(50-80％)的限制。在改善移植后病情减轻所延续时间的努力中，已在多个治疗中心研究了包括用IL-2进行高剂量和低剂量治疗的免疫疗法。该研究表明IL-2疗法显示出移植后早期的抗-肿瘤活性。
起初，在自身移植之后，患者显示出延迟型免疫重构，它可潜在地导致免疫-介导的肿瘤根除削弱(43,44)。实际上，已证实CD4+T细胞和细胞毒CD8+T细胞被抑制(45-49)。体外试验证实对促细胞分裂原和可溶性抗原作出反应，T细胞细胞裂解和增殖反应严重受抑制以及IL-2产量减少。然而，可溶性IL-2能恢复这些免疫反应，这表明自身移植之后，患者体内的免疫细胞能对外源性的IL-2作出反应(47)。BMT之后，外周血NK活性也保持在比对照值低的水平，通过加入外源性的IL-2可以增强NK活性(49)。这些数据表明在干细胞移植之后，马上给患者施用IL-2可以在肿瘤负担最小且缺乏IL-2时也缺乏免疫反应性的关键时刻增强免疫反应性。
例如，Caligiuru等已证实以0.45×106U/M2/天的剂量，经24小时CIV连续12周施用的IL-2(Hoffman-LaRoche)能扩展CD56bright NK细胞的绝对数目(50-52)。在门诊病人背景中以很小的毒性给未接受移植的患者施用此方案。
动物模型证实当与肿瘤特异性T效应细胞一起施用时，诱导非-LAK的低剂量IL-2能显著增强抗-肿瘤活性(53)。另外，Soiffer等(54)给13个正经受复发性白血病或淋巴瘤治疗的自身BMT或T细胞耗尽的同种异型BMT受体施用低剂量的IL-2。在实验室中证实了增强的免疫反应性，循环的CD56bright CD16+CD3-NK细胞增加5至40倍。另外，这一低剂量的IL-2治疗方案导致体外杀伤NK靶K562的能力增强。当Soiffer等(55)修订29个接受低剂量IL-2的同种异型BMT患者的结果时，他们发现相对于组织学对照(30％)而言，这些患者(70％)具有超级存活能力(p=0.41)。
Lauria等(56)在ABMT之后中位值为42天时，以2×106IU/m2qod的剂量2周，然后以3×106IU/m2的剂量每周2次总共1年用IL-2治疗11个高级NHL患者。表型分析表明在治疗6个月之后，总淋巴细胞，尤其是CD16和CD56NK细胞的比例和绝对数目持续并显著地增加(p=0.001)。在开始治疗之后接下来的时间中位值为22个月(范围为10至42个月)时，无一患者的疾病有所发展。另外，2个患者在ABMT之后仍有残留的疾病，1个在肝脏，第二个在淋巴结，他们在IL-2疗法7和10个月之后得到完全的反应。
Vey等(57)用低剂量IL-2治疗25个难治或复发HD(11个患者)和NHL(14个患者)患者。48％的患者患有移植物抗性疾病，84％的患者在ABMT之后获得了CR。在移植后平均54天起开始用IL-2进行治疗，IL-2治疗由长达5天的第一个周期接着是隔周2天的4个周期组成。患者平均接受160×106IU/m2IL-2。持续治疗5年后，存活和DFS的可能性为72％(HD73％,NHL70％)和45％(HD36％和NHL48％)。
Fred Hutchinson癌症研究中心(FHCRC)的研究小组最近发现低剂量的IL-2疗法能被门诊病人背景较好地耐受，用低剂量IL-2治疗的患者的病情减轻时间长于未用IL-2治疗的患者。IL-2治疗与某些群体的免疫细胞数目增加相关，所述细胞包括CD8+CD69+细胞；CD16+CD8+细胞；CD16+CD69+细胞；CD16+CD56+细胞；CD16+CD122+细胞；CD16+Dr+细胞；和CD8+CD56+细胞。针对肿瘤靶K562和Daudi的裂解活性的表达增加，增加倍数的中位值分别为5.9和6.5。复发(如果发生的话)在移植后中位值为17.8个月时发生，据报道，病情减轻的时间特征性地长于在未接受IL-2治疗的移植受体中原先见到的病情减轻时间。
从收集自用IL-2对ABMT移植受体进行的单个疗法研究的鼓舞人心的数据看，假定Rituximab的生物活性是通过ADCC和补体-介导的裂解活性介导的，移植之后联合使用IL-2疗法和Rituximab似乎是合理的。因此，与FHCRC合作开始进行Ⅰ期试验以评价联合治疗方案的安全性和潜在效力。
也进行独立的Ⅱ期研究以评价接受低剂量IL-2和Rituximab的患者中HACA形成的效力和影响。该项研究的特殊目的是评估体内暴露于IL-2是否能增强ADCC,ADCC活性是否与临床反应相关。选择患者的标准是经组织学证实为Ⅱ-Ⅳ期低级，滤泡B-细胞或套细胞淋巴瘤。为了临床研究的目的，通过免疫组织化学将套细胞淋巴瘤限定为CD5+,CD23-(如果可以得到的话)和/或bcl-1+。合格的患者是对首次用标准疗法，即化学疗法，放射性疗法，ABMT和/或免疫疗法治疗不起反应或经过该治疗之后旧病复发的患者。
Rituximab加GM-CSF以治疗复发的低级或滤泡B-细胞淋巴瘤开始进行两个独立的Ⅱ期试验以检测Rituximab和GM-CSF联合疗法的效力。一个研究包括40个复发型低级B-细胞淋巴瘤患者，并包括从第一次施用Rituximab剂量之前1小时起，每周一次共计4次(第1,8,15,22天)地以375mg/m2的剂量施用Rituximab，并每周3次共计8周地以250mcg的剂量皮下施用GM-CSF(Leuline,Immunex)。可使用该项研究评价联合治疗方案的临床效力(整个反应率(ORR)，整个完全反应率，至疾病有所发展的时间和成功存活的时间)，鉴定联合疗法的安全性(不良反应的性质，量，持续时间和可逆性)，并测定联合疗法对相关淋巴细胞子集和细胞因子的影响。第二项研究也计划监测免疫学参数以评估杀伤机理(补体C3和C4,CH50，流式细胞计数CD3,CD4,CD8,CD16,CD19和CD56和ADCC分析)。
Rituximab加γ-干扰素
γ-干扰素也可与Rituximab一起用于联合疗法以治疗低级或高级淋巴瘤患者。最近发现γ-干扰素能上调多发性骨髓瘤(MM)患者浆细胞，患者B-细胞以及正常供体B-细胞上的CD20表达(Treon等，Lugano,1999)。实际上，Treon及其同事已证实γ-干扰素能增强这些细胞与Rituximab的结合。以依赖于剂量的方式诱导浆细胞上的CD20表达，用少至1U/ml的γ-干扰素即可观察到上调。以100U/ml的剂量，在48小时时即到达稳定期，因此，当与Rituximab联合使用时，γ-干扰素也是有用的。中级和高级NHL单一药剂研究在欧洲和澳大利亚进行的研究中，在54个复发或难治的中级或高级NHL患者中评价其它的剂量方案(34)。每周一次共计8次地用剂量为375mg/m2的Rituximab灌注，或者第一次用375mg/m2的剂量，接着每周一次共计7次地用500mg/m2的Rituximab进行灌注。ORR为31％；(CR9％，PR22％)，剂量方案之间没有显著的差异。弥散性大-细胞淋巴瘤患者(N=30)的ORR为37％，套细胞淋巴瘤患者(N=12)的ORR为33％。联合使用Rituximab和CHOP化学疗法在另一项研究中，31个中级或高级NHL患者(19个女性，12个男性，平均年龄为49岁)在6个21-天CHOP周期中的每一个周期的第1天接受了Rituximab(35)。在30个可评价的患者中，有19个CR(63％)和10个PR(33％)，ORR为96％。据认为该方案能被较好地耐受，相对于仅用Rituximab或CHOP的疗法而言，可导致较高的反应率。
NCI属下的癌症治疗和诊断部门与IDEC药物有限公司合作研究Rituximab对其它适应症的治疗。在患有混合型，弥散性大细胞和免疫母细胞大细胞组织学NHL的老年(＞60岁)患者中，通过ECOG,CALGB和SWOG进行CHOP对CHOP和Rituximab的Ⅱ期试验(计划N=630)。此项研究包括第二次对Rituximab维持疗法对非-维持疗法随机化。
Dana Farbe研究所在40个以前未经治疗的套细胞淋巴瘤患者中进行Rituximab和CHOP的Ⅲ期试验。在第1天施用Rituximab，每过21天在第1-3天施用CHOP共6个周期。此项研究的accrual已经完成。在近期被诊断为滤泡淋巴瘤的患者中，通过SWOG进行CHOP接下来为Rituximab的Ⅱ期试验。分析这两个试验的结果。
通过AIDS恶性肿瘤合作小组在HIV-相关NHL中进行CHOP和Rituximab对单一CHOP的Ⅱ期试验；计划使用120个患者。在重度骨髓抑制疗法复发之后使用Rituximab在用高剂量的自身PBSC支持体治疗之后，Rituximab在复发的中级NHL患者中显示出有希望的早期结果。7个患者中的6个有反应(1CR和5PR)，1个患者具有稳定的疾病；疗法能被较好地耐受(36)。安全性体验在5项单一-药剂美国研究中，315个患者的不良反应和临床实验室数据被汇总以提供Rituximab在低级或滤泡NHL患者中的安全性状况。大多数不良反应与灌注相关，在第一次灌注之后即以逐渐降低的频率出现。最常见的与灌注-相关的不良反应是发烧(49％)，发冷(32％)，恶心(18％)，疲劳(16％)，头疼(14％)，血管性水肿(13％)，搔痒(10％)，偶尔还会有低血压(10％)和支气管痉挛(8％)。在治疗期间(最后一次剂量后30天)，10％的患者感受到3或4级不良反应，这些反应主要与灌注相关或是血液反应。1.3％的患者出现血小板减少症(＜50,000个血小板/mm3)，1.9％的患者出现中性白细胞减少症(＜1000/mm3)，1.0％的患者出现贫血(＜8gm/dL)。尽管Rituximab在70％-80％的患者中可诱导B-细胞耗尽，但在极少数患者中观察到血清免疫球蛋白的异常降低，而感染的发生率并未增加。
在10％患者中出现需要终止Rituximab灌注的低血压，它在1％患者中为3或4级反应。据报道在13％患者中出现血管性水肿，在1个患者中此反应被认为是严重的。在8％患者中出现支气管痉挛；2％患者接受了支气管扩张药的治疗。我们注意到有一则闭塞性细支气管炎的报道。第二次和随后的灌注没有使大多数患者再经受与灌注相关的毒性。再次治疗后仍有不良反应的患者百分比类似于第一个疗程之后报道的百分比(14)。
在灌注Rituximab的过程中，4个患者发生心率失常。这4个患者中的一个因为室心动过速和室上心动过速而不再继续接受治疗。其它3个患者经受了三联脉(N=1)和不规则的脉搏(N=2)，不需要终止治疗。在有心肌梗塞病史的1个受试者中，在灌注过程中出现心绞痛，并在灌注后4天出现心肌梗塞。
相对于患有非-大体积肿瘤的患者而言，患有大体积肿瘤的患者中不良反应和3和4级不良反应的整个发生率较高。在损害＞10cm的患者中，头晕，中性白细胞减少症，血小板减少症，肌痛，贫血和胸痛的发生率较高。相对于损害＜10cm的患者而言，患有大体积肿瘤的患者中3或4级中性白细胞减少症，贫血，低血压和呼吸困难的发生率也较高(19)。
由于FDA于1997年批准Rituximab可用于治疗复发或难治的低级或滤泡NHL，估计17,000个患者已接受该治疗。1998年5月，有8份售后报道概括地描述了与使用Rituximab相关的严重的灌注-相关不良反应，该反应可导致致死的后果。在8个致死病例的7个中，在第一次灌注Rituximab时即出现严重的症状。8个病例中有2个的死亡原因未见报道或仍不清楚。严重的呼吸道反应，包括氧过少，肺浸润或成人呼吸窘迫综合征是所报道的8个死亡病例中的6个的死亡原因。1个患者在治疗前的淋巴细胞计数为600,000/mm3；另一个患者的肌酸酐为8；第三个患者的呼吸速率为40；第四个患者的各类血细胞减少。具有高肿瘤负担或高数目循环恶性细胞的患者处于高风险之中，应在每次灌注的过程中密切监测这些患者。
最近描述的大多数不良反应是以前在Rituximab临床研究中观察到的。一个值得注意的例外是与肿瘤快速裂解相关的灌注-相关综合征，在具有高数目循环肿瘤细胞的6个患者中报道过该综合征(37,38)。该综合征的特征在于发烧，打寒战，与血氧过少相关的支气管痉挛，外周血淋巴细胞快速减少，肿瘤破坏的实验室证据和瞬时，严重的血小板减少症。这些患者被诊断为B-前淋巴细胞白血病(N=2)，慢性淋巴细胞白血病(N=2)，套细胞淋巴瘤(N=1)或转化的NHL(N=1)；所有患者都具有增加的循环淋巴细胞，大体积腺病和organomegaly。尽管这6个患者中的5个需要住院治疗，但被消退的症状和随后的Rituximab治疗能被较好地耐受；最后一个患者拒绝进一步的治疗，2周后死于进行性疾病。
在7个CLL患者和1个套细胞淋巴瘤患者的独立报道中，在第一次灌注Rituximab之后，在淋巴细胞计数＞10×109L的患者中观察到肿瘤裂解综合征(39)。联合使用90钇-标记的抗-CD20抗体和Rituximab的放射性免疫疗法我们评价的另一种NHL治疗方法是与Rituximab联合的经放射性标记的抗-CD20抗体(IDEC-Y2B8)。IDEC-Y2B8(90Y-ibritumomab tiuxetan)是经由螯合剂MX-DTPA与90Y缀合的鼠IgG1κ抗-CD20抗体，所述螯合剂与抗体共价结合。在IDEC-Y2B8之前施用Rituximab(250mg/m2)以耗尽外周B淋巴细胞并改善经放射性标记的抗体的生物分布。
在最近报道的Ⅰ/Ⅱ期研究中(40-42)，用IDEC-Y2B8治疗低级NHL(N=34)，中级NHL(N=14)或套细胞淋巴瘤(N=3)患者。平均年龄为60岁，71％为男性，96％为白种人。在51个复发或难治NHL患者中，34个(67％)对单剂量0.2,0.3或0.4mCi/kgIDEC-Y2B8有反应。低级或滤泡NHL患者的ORR为82％(28/34)，中级淋巴瘤患者的ORR为43％(6/14)。套细胞疾病患者都无反应。
进行比较IDEC-Y2B8与Rituximab(375mg/m2，每周一次共4次)治疗低级滤泡或转化NHL患者之效果的Ⅲ期随机化研究。也对复发NHL患者(对Rituximab不起反应)进行另一个Ⅲ期试验。概述由于缺乏有疗效的NHL疗法，治疗的目的是在有意义的一段时间内控制疾病，并减轻肿瘤-相关症状而不会有过多的毒性。用Rituximab治疗是简单的，22-天门诊病人疗法，对大多数患者而言副作用较小。在临床研究中，50％可评价的复发或化学疗法难以治愈的低级或滤泡NHL患者获得了完全或部分反应。在关键性的研究中，这些反应无需维持疗法即可持续一段时间；反应者的TTP中位值为13.2个月，DR中位值为11.6个月。
Rituximab被批准为复发低级或滤泡B-细胞NHL患者的安全而有效的治疗方法。它具有显著的临床活性，新的作用机制，与其它疗法相比，具有有利的反应率和反应持续时间。正在进行的研究的完成将进一步证实其它Rituximab方案的作用和Rituximab在治疗其它CD20+B-淋巴细胞恶性肿瘤时的作用。
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权利要求
1．治疗复发性B-细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括给复发性B-细胞淋巴瘤患者施用治疗有效量的抗-CD20抗体。
2．权利要求1的方法，其中所述患者以前曾接受过抗-CD20抗体治疗。
3．权利要求1的方法，其中所述患者以前曾接受过骨髓或于细胞移植。
4．权利要求1的方法，其中所述患者以前曾接受过放射性治疗。
5．权利要求1的方法，其中所述患者以前曾接受过针对所述B-细胞淋巴瘤的化学疗法。
6．权利要求5的方法，其中所述化学疗法选自CHOP,ICE，米托蒽醌，阿糖胞苷，DVP,ATRA，去甲氧柔红霉素，hoelzer化学疗法方案，La La化学疗法方案，ABVD,CEOP,2-CdA,随后进行或不进行G-CSF治疗的FLAG&IDA,VAD,M&P,C-Weekly,ABCM,MOPP和DHAP。
7．治疗患有B-细胞淋巴瘤的受试者的方法，所述受试者在施用嵌合抗-CD20抗体之后未表现出可见的肿瘤减轻或消退，所述方法包括给所述患者施用经放射性标记的抗-CD20抗体。
8．权利要求7的方法，其中在施用所述嵌合抗-CD20抗体之后约1周至约2年内施用所述经放射性标记的抗-CD20抗体。
9．权利要求8的方法，其中在施用所述嵌合抗-CD20抗体之后约1周至约9个月内施用所述经放射性标记的抗-CD20抗体。
10．权利要求1的方法，其中所述抗-CD20抗体是嵌合抗-CD20抗体。
11．权利要求10的方法，其中所述嵌合抗体是C2B8(Rituximab)。
12．治疗B-细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括施用协同作用的治疗组合，所述组合含有至少一种抗-CD20抗体和至少一种细胞因子，其中治疗效果优于任一种单独施用的疗法相加的效果。
13．权利要求12的方法，其中所述至少一种细胞因子选自α干扰素，γ干扰素，IL-2,GM-CSF和G-CSF。
14．权利要求13的方法，其中所述抗-CD20抗体和所述α干扰素，γ干扰素，IL-2,GM-CSF和G-CSF可以任一次序相继施用，或者联合使用。
15．权利要求12的方法，其中所述抗-CD20抗体是嵌合抗体。
16．权利要求15的方法，其中所述嵌合抗-CD20抗体是C2B8(Rituximab)。
17．治疗B-细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括在化学治疗方案之前，之中或之后给患者施用治疗有效量的抗-CD20抗体。
18．权利要求17的方法，其中所述化学治疗方案至少选自CHOP,ICE，米托蒽醌，阿糖胞苷，DVP,ATRA，去甲氧柔红霉素，hoelzer化学疗法方案，La La化学疗法方案，ABVD,CEOP,2-CdA，随后进行或不进行G-CSF治疗的FLAG&IDA,VAD,M&P,C-Weekly,ABCM,MOPP和DHAP。
19．权利要求17的方法，其中所述抗-CD20抗体是嵌合抗体。
20．权利要求19的方法，其中所述嵌合抗体是C288(Rituximab)。
21．治疗B-细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括在骨髓或干细胞移植之前，之中或之后给患者施用治疗有效量的抗-CD20抗体。
22．权利要求21的方法，其中所述抗-CD20抗体是嵌合抗-CD20抗体。
23．权利要求22的方法，其中所述嵌合抗-CD20抗体是C2B8(Rituximab)。
24．在重度骨髓抑制疗法之前或之后减少骨髓或干细胞中残留的CD20+肿瘤细胞的方法，所述方法包括给患者施用抗-CD20抗体。
25．权利要求24的方法，其中所述抗-CD20抗体是嵌合抗-CD20抗体。
26．权利要求25的方法，其中所述嵌合抗-CD20抗体是C2B8(Rituximab)。
27．权利要求1的方法，其中所述B-细胞淋巴瘤选自低级/滤泡非-Hodgkin氏淋巴瘤(NHL)，小淋巴细胞(SL)NHL，中级/滤泡NHL，中级弥散性NHL，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，高级免疫母细胞NHL，高级淋巴母细胞NHL，高级小的非-裂解细胞NHL，肿瘤体积较大的(bulkydisease)NHL，套细胞淋巴瘤，AIDS-相关的淋巴瘤和Waldenstrom氏巨球蛋白血症。
28．权利要求12的方法，其中所述B-细胞淋巴瘤选自低级/滤泡非-Hodgkin氏淋巴瘤(NHL)，小淋巴细胞(SL)NHL，中级/滤泡NHL，中级弥散性NHL，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，高级免疫母细胞NHL，高级淋巴母细胞NHL，高级小的非-裂解细胞NHL，肿瘤体积较大的(bulkydisease)NHL,套细胞淋巴瘤，AIDS-相关的淋巴瘤和Waldenstrom氏巨球蛋白血症。
29．权利要求17的方法，其中所述B-细胞淋巴瘤选自低级/滤泡非-Hodgkin氏淋巴瘤(NHL)，小淋巴细胞(SL)NHL，中级/滤泡NHL，中级弥散性NHL，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，高级免疫母细胞NHL，高级淋巴母细胞NHL，高级小的非-裂解细胞NHL，肿瘤体积较大的(bulkydisease)NHL，套细胞淋巴瘤，AIDS-相关的淋巴瘤和Waldenstrom氏巨球蛋白血症。
30．权利要求21的方法，其中所述B-细胞淋巴瘤选自低级/滤泡非-Hodgkin氏淋巴瘤(NHL)，小淋巴细胞(SL)NHL，中级/滤泡NHL，中级弥散性NHL，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，高级免疫母细胞NHL，高级淋巴母细胞NHL，高级小的非-裂解细胞NHL，肿瘤体积较大的(bulkydisease)NHL，套细胞淋巴瘤，AIDS-相关的淋巴瘤和Waldenstrom氏巨球蛋白血症。
31．权利要求24的方法，其中所述B-细胞淋巴瘤选自低级/滤泡非-Hodgkin氏淋巴瘤(NHL)，小淋巴细胞(SL)NHL，中级/滤泡NHL，中级弥散性NHL，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，高级免疫母细胞NHL，高级淋巴母细胞NHL，高级小的非-裂解细胞NHL，肿瘤体积较大的(bulkydisease)NHL，套细胞淋巴瘤，AIDS-相关的淋巴瘤和Waldenstrom氏巨球蛋白血症。
全文摘要
本发明公开了一种治疗B－细胞淋巴瘤的联合治疗方案,它包括给患有低级、中级－或高级非霍奇金淋巴瘤的患者服用抗－CD20抗体。
文档编号C02F1/00GK1320044SQ99811514
公开日2001年10月31日 申请日期1999年8月11日 优先权日1998年8月11日
发明者A·戈里罗-洛佩兹 申请人:Idec药物公司