专利名称：3-羰基-2,8-二氮杂螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种3-羰基-2，8-二氮杂螺旋[4. 5]癸烷-8-羧酸叔丁酯合成方法。
背景技术：
3-羰基-2，8- 二氮杂螺旋[4. 5]癸烷_8_羧酸叔丁酯，可作为模板小分子来合成 多种多样的化合物库，有可能在医药工业中为未来的先导化合物提供新的药效基团。对于 3_羰基-2，8-二氮杂螺旋[4. 5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的制备，文献报道较少。Paul ff. Smith 在1995年3月报道了以叔丁基-4- (2，2- 二甲基-4，6- 二羰基-1，3- 二噁烷-5-亚基)哌 啶-1-羧酸酯为原料，通过两步反应制备3-羰基-2，8- 二氮杂螺旋[4. 5]癸烷-8-羧酸 叔丁酯。报道的合成路线较短，但是每一步都用到了柱层析纯化。其中第一步是在氮气保 护下完成，用硝基甲烷做溶剂(lOmL/mmol)，催化剂1，1，3，3-四甲基胍，收率35% (J.Med. Chem. 1995，38，3772-3779)。文献合成路线
发明内容
本发明目的在于提供一条新的路线有效制备3-羰基-2，8_ 二氮杂螺旋[4.5]癸 烷-8-羧酸叔丁酯，主要解决现有合成方法反应产物不易纯化以及合成路线单一的技术 问题，另外为合成一种重要中间体8-(叔丁氧羰基)-3_羰基-2，8-二氮杂螺旋[4. 5]癸 烷-4-羧酸提供一种方法。本发明的技术方案一种3-羰基-2，8_ 二氮杂螺旋[4.5]癸烷_8_羧酸叔丁酯 的制备方法，包括以下步骤以中间体叔丁基_4_(2，2-二甲基-4，6-二羰基-1，3-二噁 烷-5-亚基)哌啶-1-羧酸酯(化合物A)与硝基甲烷进行迈克尔(Micheal)加成反应 得到化合物叔丁基4- (2，2- 二甲基-4，6- 二羰基-1，3- 二噁烷-5-基)_4_ (硝基甲基) 哌啶-1-羧酸酯(化合物B)，再通过催化加氢及内酰胺化作用得到化合物8-(叔丁氧羰 基)-3-羰基_2，8- 二氮杂螺旋[4. 5]癸烷-4-羧酸(化合物C)，最后，化合物C进行脱羧 反应得到最终产品3-羰基-2，8-二氮杂螺旋[4. 5]癸烷-8-羧酸叔丁酯。第一步反应温度为30 65°C，并在10 70°C条件下预先将硝基甲烷与甲醇钠 在1，4-二氧六环溶液中搅拌1 24小时，再一次性或分批加入原料叔丁基-4-(2，2-二甲 基-4，6- 二羰基-1，3- 二噁烷-5-亚基)哌啶-1-羧酸酯搅拌，反应结束后将反应溶液直接过滤，滤饼用乙醇打浆后过滤直接用于下一步反应，乙醇打浆用量为1 20倍化合物A 的投料重量。第二步催化加氢及内酰胺化反应温度为15°C 78°C，反应催化剂为雷尼镍， 用量为反应底物重量的3% 20%，氢气压力为20 60psi，第二步反应在乙醇溶剂中进 行，反应结束后反应液用甲醇或者水溶解后过滤浓缩后用乙醇与甲醇中的一种或两种溶剂 (两者的重量比为0 100 100 0)打浆过滤得化合物8-(叔丁氧羰基)-3-羰基-2， 8-二氮杂螺旋[4.5]癸烷-4-羧酸。第三步脱羧反应温度为120 172°C，反应在二甲基 亚砜(DMS0)中进行，反应中添加水和氯化钠，其中水的用量为反应物C的2 4个当量，氯 化钠的用量为反应物C的1 3个当量，反应结束后用甲苯萃取得粗品3-羰基-2，8- 二氮 杂螺旋[4. 5]癸烷-8-羧酸叔丁酯，最后粗品经甲基叔丁基醚打浆得最终产品为白色固体， 纯度99%，总收率11.7%。本发明的具体合成工艺路线如下 本发明的有益效果本发明的最大优势是提供了另一种思路合成3-羰基-2，8- 二 氮杂螺旋[4. 5]癸烷-8-羧酸叔丁酯，特别是实现了叔丁基-4-(2，2-二甲基-4，6-二羰 基-1，3- 二噁烷-5-亚基)哌啶-1-羧酸酯的Micheal加成，并将转化率提高97%，收率提 高至66%，且反应原料便宜易得。用雷尼镍(Raney Ni)实现了从中间体叔丁基4-(2，2-二 甲基-4，6- 二羰基-1，3- 二噁烷-5-基)-4-(硝基甲基)哌啶-1-羧酸酯经过催化加氢反 应继而直接内酰胺化转化至另一重要中间体8-(叔丁氧羰基)-3_羰基-2，8- 二氮杂螺旋 [4. 5]癸烷-4-羧酸，纯度85 %，两步收率19. 9 %。再通过最后一步的脱羧反应，甲苯萃取 得产品3-羰基-2，8-二氮杂螺旋[4. 5]癸烷-8-羧酸叔丁酯，纯度99%，总收率11.7%。本发明提供的制备方法选择新颖、合理，原料便宜易得，整体收率较高，主要为合 成类似模板化合物开发一条新的合成路线，解决现有合成方法反应产物不易纯化的技术 问题以及为合成一种重要中间体8-(叔丁氧羰基)-3-羰基-2，8-二氮杂螺旋[4. 5]癸 烷-4-羧酸提供一种方法。
具体实施例方式下述实施方式更好地说明本发明内容。但本发明不局限于下述实施例。实施例13-羰基-2，8-二氮杂螺旋[4.5]癸烷_8_羧酸叔丁酯的合成原料叔丁基-4-(2，2-二甲基-4，6-二羰基-1，3-二噁烷-5-亚基)哌啶羧酸 酯的制备将N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(50g, 0. 25mol)，丙二酸亚异丙酯(47g，0. 33mol)， 硼酸三异丙酯(115mL，0.5mol)加入乙酸乙酯(500mL)中搅拌，再依次加入氨水溶液(4. 2mL)以及乙酸(2. 9mL)，室温下搅拌24小时。反应结束后，直接将反应液过滤，滤饼用乙 酸乙酯溶液洗涤两次，每次60mL，得化合物叔丁基-4- (2，2- 二甲基-4，6- 二羰基-1，3- 二 噁烷-5-亚基)哌啶-1-羧酸酯(81g，收率90.6%，纯度97% )，为白色固体。第一步(Micheal加成)将硝基甲烷(89. 84g, 1. 47mol)和甲醇钠(79. 41g， 1. 47mol)加入1，4-二氧六环(2. 4L)中，加热至50°C，搅拌12小时。再将原料叔丁基_4_ (2， 2-二甲基-4，6-二羰基-1，3-二噁烷-5-亚基)哌啶-1-羧酸酯(239. 47g，0. 74mol)加入 反应体系中，搅拌16小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用400mL乙醇打浆16小时，过 滤，滤饼再用200mL乙醇洗1次后再用100mL乙醇洗涤。将此淡黄色固体直接用于下一步 反应。第二步将氢化瓶中的空气用氩气置换，加入Raney Ni (2. 2g，10 % wt/wt)，加入 乙醇250ml，加入第一步反应所得固体，调节氢气压力至45psi，调节温度至50°C，搅拌3小 时。平行开8个反应，反应结束后将反应液合并后处理。将反应液溶于10L甲醇，垫硅藻土 过滤，用300mL甲醇洗涤两次，母液浓缩至干，600ml乙醇打浆12小时，过滤，滤饼用50mL 乙醇洗涤两次得化合物8-(叔丁氧羰基)-3-羰基-2，8-二氮杂螺旋[4. 5]癸烷-4-羧酸 (47. 6g，收率19. 9% two steps,纯度85% )0第三步将8-(叔丁氧羰基)_3_羰基-2，8- 二 氮杂螺旋[4. 5]癸烷-4-羧酸(lg，2. 8mmol)溶于8gDMS0溶液中，加入H20(0. 2g，11. 2mmol) 以及NaCl固体(0. 33g，5. 6mmol)，升温至120°C搅拌3hrs。将反应液冷却至室温，加入20mL 甲苯溶液和10mL水，分液器分液，水相再用20mL甲苯溶液洗2遍，甲苯溶液相用饱和食盐 水10mL洗涤一遍后浓缩得粗产品(0.51g，纯度90% )为一白色固体。粗品经2mL叔丁基 甲醚打浆1小时过滤得产品(0.42g，纯度99%，收率59.07% )，为白色固体。实施例23-羰基-2，8-二氮杂螺旋[4.5]癸烷_8_羧酸叔丁酯的合成第一步(Micheal加成)将硝基甲烷(4. 01g，65. 7mmol)和甲醇钠(3. 55g， 65. 7mmol)加入1，4_ 二氧六环(100mL)中，加热至40°C，搅拌24小时。再将原料叔丁 基-4-(2，2-二甲基-4，6-二羰基-1，3-二噁烷-5-亚基)哌啶羧酸酯(10. 69g， 32. 9mmol)加入反应体系中，搅拌16小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用10mL乙醇打 浆16小时，过滤，滤饼再用8mL乙醇洗1次。将此淡黄色固体直接用于下一步反应。第二步将氢化瓶中的空气用氩气置换，加入Raney Ni (0. 3g，3% wt/wt)，加入乙 醇200ml，加入第一步反应所得固体，调节氢气压力至55psi，调节温度至60°C，搅拌3小时。 反应液溶于300mL甲醇和水混合液(10 1)，垫硅藻土过滤，用50mL甲醇洗涤两次，母液 浓缩至干，50ml乙醇打浆6小时，过滤，滤饼用10mL乙醇洗涤两次得化合物8-(叔丁氧羰 基)-3-羰基_2，8-二氮杂螺旋[4.5]癸烷-4-羧酸(1.62g，收率14.9% two st印s，纯度 85% )。第三步将8_(叔丁氧羰基)_3_羰基-2，8-二氮杂螺旋[4.5]癸烷_4_羧酸 (37g，0. 105mol)溶于 320gDMS0 溶液中，加入 H20 (7. 97g，443mmol)以及 NaCl 固体(12. 5g, 210mmol)，升温至130°C搅拌5hrs。将反应液冷却至室温，加入1L甲苯溶液和500mL水，分 液器分液，甲苯相再用70mL水洗涤，合并水相，继续加入1L甲苯提取两次，甲苯相用150mL 饱和NaCl溶液洗涤后浓缩得粗品11. 3g。粗品经15mL甲基叔丁基醚打浆过滤得最终产品 (10. 5g，纯度99%，收率:39.4% )，产品为白色固体。
实施例33-羰基-2，8- 二氮杂螺旋[4. 5]癸烷_8_羧酸叔丁酯的合成第一步(Micheal加成)将硝基甲烷(4. Olg, 65. 7mmol)和甲醇钠(3. 55g， 65. 7mmol)加入1，4_ 二氧六环(100mL)中，加热至30 °C，搅拌10小时。再将原料叔丁 基-4-(2，2-二甲基-4，6-二羰基-1，3-二噁烷-5-亚基)哌啶羧酸酯(10. 69g， 32. 9mmol)加入反应体系中，搅拌16小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用10mL乙醇打 浆16小时，过滤，滤饼再用8mL乙醇洗1次。将此淡黄色固体直接用于下一步反应。第二步将氢化瓶中的空气用氩气置换，加入Raney Ni (0. 7g，7% wt/wt)，加入乙 醇200ml，加入第一步反应所得固体，调节氢气压力至50psi，调节温度至35°C，搅拌3小时。 反应液溶于300mL甲醇，垫硅藻土过滤，用50mL甲醇洗涤两次，母液浓缩至干，50ml乙醇打 浆6小时，过滤，滤饼用10mL乙醇洗涤两次得化合物8-(叔丁氧羰基)-3-羰基-2，8- 二氮 杂螺旋[4.5]癸烷-4-羧酸(1.85g，收率17. 1% two st印s，纯度85% )。第三步将8-(叔丁氧羰基)-3-羰基-2，8- 二氮杂螺旋[4. 5]癸烷_4_羧酸(lg， 2. 8mmol)溶于 8gDMS0 溶液中，加入 H20 (0. 2g, 11. 2mmol)以及 NaCl 固体(0. 33g，5. 6mmol)， 升温至140°C搅拌3hrs。将反应液冷却至室温，加入20mL甲苯溶液和10mL水，分液器分液， 水相再用20mL甲苯溶液洗两遍，甲苯溶液层用饱和食盐水10mL洗涤一遍后浓缩得粗产品 (0. 48g，纯度90% )粗品经2mL叔丁基甲醚打浆1小时过滤得产品(0. 41g，纯度99%，收率 57.7% )，为白色固体。实施例43-羰基-2，8- 二氮杂螺旋[4. 5]癸烷_8_羧酸叔丁酯的合成第一步(Micheal加成)将硝基甲烷(4. Olg, 65. 7mmol)和甲醇钠(3. 55g， 65. 7mmol)加入1，4_ 二氧六环(100mL)中，加热至55 °C，搅拌6小时。再将原料叔丁 基-4-(2，2-二甲基-4，6-二羰基-1，3-二噁烷-5-亚基)哌啶羧酸酯(10. 69g， 32. 9mmol)加入反应体系中，搅拌16小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用10mL乙醇打 浆16小时，过滤，滤饼再用8mL乙醇洗1次。将此淡黄色固体直接用于下一步反应。第二步将氢化瓶中的空气用氩气置换，加入Raney Ni (lg，10% wt/wt)，加入乙 醇200ml，加入第一步反应所得固体，调节氢气压力至30psi，调节温度至45°C，搅拌3小时。 反应液溶于300mL甲醇，垫硅藻土过滤，用50mL甲醇洗涤两次，母液浓缩至干，50ml乙醇打 浆6小时，过滤，滤饼用10mL乙醇与甲醇的混合溶液(10 1)洗涤两次得化合物8-(叔丁 氧羰基)-3-羰基_2，8-二氮杂螺旋[4.5]癸烷-4-羧酸(2. 17g，收率20.0% two steps, 纯度85% )。第三步将8_(叔丁氧羰基)_3_羰基-2，8_ 二氮杂螺旋[4. 5]癸烷_4_羧酸 (37g，0. 105mol)溶于 320gDMS0 溶液中，加入 H20 (7. 97g，443mmol)以及 NaCl 固体(12. 5g, 210mmol)，升温至172°C搅拌5hrs。将反应液冷却至室温，加入1L甲苯溶液和500mL水，分 液器分液，甲苯相再用70mL水洗涤，合并水相，继续加入1L甲苯提取两次，甲苯相用150mL 饱和NaCl溶液洗涤后浓缩得粗品10. lg。粗品经15mL甲基叔丁基醚打浆过滤得最终产品 (8. 9g，纯度99%，收率:33.3% )，产品为白色固体。实施例53-羰基-2，8- 二氮杂螺旋[4. 5]癸烷_8_羧酸叔丁酯的合成
第一步(Micheal加成)将硝基甲烷(4. Olg, 65. 7mmol)和甲醇钠(3. 55g， 65. 7mmol)加入1，4_ 二氧六环(100mL)中，加热至70°C，搅拌4小时。降温至60°C，再将原 料叔丁基-4-(2，2-二甲基-4，6-二羰基-1，3-二噁烷-5-亚基)哌啶羧酸酯(10. 69g， 32. 9mmol)分三批加入反应体系中，搅拌16小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用10mL 乙醇打浆16小时，过滤，滤饼再用8mL乙醇洗1次。将此淡黄色固体直接用于下一步反应。第二步将氢化瓶中的空气用氩气置换，加入Raney Ni (1. 28g，12% wt/wt)，加入 乙醇200ml，加入第一步反应所得固体，调节氢气压力至50psi，调节温度至35°C，搅拌3小 时。反应液溶于200mL水，垫硅藻土过滤，用50mL甲醇洗涤两次，母液浓缩至干，50ml乙醇 打浆6小时，过滤，滤饼用10mL乙醇洗涤两次得化合物8-(叔丁氧羰基)-3-羰基-2，8- 二 氮杂螺旋[4.5]癸烷-4-羧酸(2.08g，收率18.0% two st印s，纯度85% )。第三步将8-(叔丁氧羰基)-3-羰基-2，8- 二氮杂螺旋[4. 5]癸烷_4_羧酸(lg， 2. 8mmol)溶于 8gDMS0 溶液中，加入 H20 (0. lg，5. 6mmol)以及 NaCl 固体(0. 33g，5. 6mmol)， 升温至160°C搅拌3hrs。将反应液冷却至室温，加入20mL甲苯溶液和10mL水，分液器分 液，水相再用20mL甲苯溶液洗2遍，甲苯溶液用饱和食盐水10mL洗涤一遍后浓缩得粗产品 (0. 38g，纯度90% )。粗品经2mL叔丁基甲醚打浆1小时过滤得产品(0. 3g，纯度99%，收 率42.2% )，为白色固体。实施例63-羰基-2，8- 二氮杂螺旋[4. 5]癸烷_8_羧酸叔丁酯的合成第一步(Micheal加成)将硝基甲烷(4. Olg, 65. 7mmol)和甲醇钠(3. 55g， 65. 7mmol)加入1，4_ 二氧六环(100mL)中，加热至35 °C，搅拌4小时。再将原料叔丁 基-4-(2，2-二甲基-4，6-二羰基-1，3-二噁烷-5-亚基)哌啶羧酸酯(10. 69g， 32. 9mmol)加入反应体系中，搅拌16小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用10mL乙醇打 浆16小时，过滤，滤饼再用8mL乙醇洗1次。将此淡黄色固体直接用于下一步反应。第二步将氢化瓶中的空气用氩气置换，加入Raney Ni (1. 6g，15 % wt/wt)，加入 乙醇200ml，加入第一步反应所得固体，调节氢气压力至60psi，调节温度至70°C，搅拌3小 时。反应液溶于300mL甲醇，垫硅藻土过滤，用50mL甲醇洗涤两次，母液浓缩至干，50ml乙醇 打浆6小时，过滤，滤饼用10mL乙醇洗涤两次得化合物8-(叔丁氧羰基)-3-羰基-2，8- 二 氮杂螺旋[4.5]癸烷-4-羧酸(1.89§，收率16.4%-0 st印s，纯度85%)为淡褐色固体。第三步将8_(叔丁氧羰基)_3_羰基-2，8_ 二氮杂螺旋[4. 5]癸烷_4_羧酸(lg， 2. 8mmol)溶于8gDMS0溶液中，加入H20 (0. lg，5. 6mmol)，升温至172°C搅拌3hrs。将反应液 冷却至室温，加入20mL甲苯溶液和10mL水，分液器分液，水相再用20mL甲苯溶液洗2遍，甲 苯溶液层用饱和食盐水10mL洗涤一遍后甲苯溶液浓缩得粗产品(0. 37g，纯度90% )。粗品 经2mL叔丁基甲醚打浆1小时过滤得产品(0. 22g，纯度99%，收率30. 9% )，为白色固体。
8
权利要求
一种3-羰基-2，8-二氮杂螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是包括以下三个步骤第一步，以中间体叔丁基-4-(2，2-二甲基-4，6-二羰基-1，3-二噁烷-5-亚基)哌啶-1-羧酸酯A与硝基甲烷通过碱的催化作用进行迈克尔加成反应得到化合物叔丁基4-(2，2-二甲基-4，6-二羰基-1，3-二噁烷-5-亚基)-4-(硝基甲基)哌啶-1-羧酸酯B；第二步，化合物B通过金属催化剂催化加氢以及内酰胺化作用得到化合物8-(叔丁氧羰基)-3-羰基-2，8-二氮杂螺旋[4.5]癸烷-4-羧酸C；第三步，化合物C进行脱羧反应得到目标化合物3-羰基-2，8-二氮杂螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯，其工艺路线如下F2009100571420C0000011.tif
2.—种中间体8-(叔丁氧羰基)-3-羰基-2，8-二氮杂螺旋[4.5]癸烷_4_羧酸的制 备方法，其特征是包括以下两个步骤第一步，以中间体叔丁基-4- (2，2- 二甲基-4，6- 二羰基-1，3- 二噁烷-5-亚基)哌 啶-1-羧酸酯A与硝基甲烷通过碱的催化作用进行迈克尔加成反应得到化合物叔丁基 4-(2，2- 二甲基-4，6- 二羰基-1，3- 二噁烷-5-亚基)_4_(硝基甲基)哌啶-1-羧酸酯 B ；第二步，化合物B通过金属催化剂催化加氢以及内酰胺化作用得到化合物8-(叔丁氧羰 基)-3_羰基_2，8- 二氮杂螺旋[4. 5]癸烷-4-羧酸。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于第一步反应所用的碱为甲醇钠。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于迈克尔加成反应在有机溶剂1，4 二氧六环中进行。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于迈克尔加成反应加料顺序为预先 将硝基甲烷与甲醇钠在溶剂1，4_ 二氧六环中于10 70°C搅拌1 24小时，再将原料叔丁 基-4- (2，2- 二甲基-4，6- 二羰基-1，3- 二噁烷-5-亚基)哌啶-1-羧酸酯一次性或者分 批加入反应混合液中，反应温度为30 65°C。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于反应结束后将反应溶液直接过滤，滤 饼用乙醇打浆后过滤直接用于下一步反应。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于乙醇打浆用量为1 20倍化合物A的 投料重量。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于第二步反应所用的金属催化剂为 雷尼镍，雷尼镍的用量为化合物B重量的3% 20%。
9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于第二步反应在乙醇溶剂中进行。
10.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于第二步反应温度为15°C 78°C， 氢气压力为2O 60psi。
11.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于第二步反应结束后反应液用甲醇和水中的一种或两种溶解后再过滤，将滤液浓缩后需要用乙醇和甲醇中的一种或两种溶剂 打浆。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于所用溶剂的打浆用量为3 20倍化 合物A的重量。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于第三步脱羧反应在二甲基亚砜中进行。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于第三步脱羧反应添加水和氯化钠，水 的用量为化合物C的2 4当量，氯化钠的用量为化合物C的1 3当量。
15.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于第三步脱羧反应温度为120 172°C。
16.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于第三步脱羧反应结束后粗产品需要 用甲苯从二甲基亚砜中萃取出来，粗产品用甲基叔丁基醚打浆纯化得最终产品。
全文摘要
本发明涉及一种3-羰基-2，8-二氮杂螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的合成方法，主要解决现有合成方法反应产物不易纯化等的技术问题，另外为合成一种重要中间体8-(叔丁氧羰基)-3-羰基-2，8-二氮杂螺旋[4.5]癸烷-4-羧酸提供一条路线。本发明以中间体叔丁基-4-(2，2-二甲基-4，6-二羰基-1，3-二噁烷-5-亚基)哌啶-1-羧酸酯与硝基甲烷进行Micheal加成得到化合物叔丁基4-(2，2-二甲基-4，6-二羰基-1，3-二噁烷-5-基)-4-(硝基甲基)哌啶-1-羧酸酯，再通过催化加氢及内酰胺化得到化合物8-(叔丁氧羰基)-3-羰基-2，8-二氮杂螺旋[4.5]癸烷-4-羧酸，最后一步进行脱羧反应得到最终产品3-羰基-2，8-二氮杂螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯。本发明产物作为模板小分子来合成多种多样的化合物库。
文档编号B01J25/02GK101875658SQ20091005714
公开日2010年11月3日 申请日期2009年4月28日 优先权日2009年4月28日
发明者周盛峰, 唐苏翰, 张欣, 张赛丹, 郭劲松, 陈民章, 马汝建, 黄平 申请人:上海药明康德新药开发有限公司;上海合全药业有限公司