动态监控的高频超声雾化微粒制备系统的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及纳米颗粒制备、收集装置领域，具体而言涉及一种动态监控的高频超声雾化微粒制备系统，更特别的是，该系统可实时监测纳米颗粒的粒度、粒形等参数，为进一步工艺优化提供指导。该系统适用于微量样品的纳米颗粒制备，具有收率高的优点。
【背景技术】
[0002]纳米技术作为一种重要的新型输送系统，在生物医药、生物技术和生物材料领域带来了巨大的变革和发展，已成为近年来研究的热门方向。
[0003]然而，现有的纳米载体制备技术和设备在实际应用过程中尚存在许多问题:
[0004](I)无法满足微量化样品的制备需要:在研发初期，候选化合物、生物材料或生物技术产品的获得量很少(毫克级)并且非常珍贵，科研工作者希望能够用尽量少的样品完成其成药性、体内外活性的评价。然而，现有的纳米载体制备设备如气流粉碎机、球磨机、胶体磨机、高压均质机等最低制备量往往需要几克甚至几十克的原料，并且制备工艺需要多步骤操作，包括粉碎、乳化、干燥等，制备过程繁琐复杂，且收率极低(克级样品，收率往往低于50% )。这在很大程度限制了创新产品的研发。
[0005](2)无法满足纳米样品快速制备、稳定保存的需要:常见的纳米载体如脂质体、纳米晶、纳米粒等多是通过均质、粉碎、聚合等原理在溶液环境中分散和制备的。由于纳米颗粒表面能巨大，在溶液中分散状态下均属于热力学不稳定体系，放置过程中易发生颗粒间相互碰撞聚集，粒径增长，包载药物泄漏；同时，有些药物或化合物本身不稳定，在放置过程中易水解或氧化；从而严重影响有效性和安全性。因此，需要进一步对制备的纳米载体进行干燥处理。目前常用的干燥技术(冷冻干燥)存在诸多问题:效率低、周期长、配料(如保护剂，溶剂，缓冲剂等)或工艺选择不适当易导致纳米载体聚集，药物水解等，无法快速制备和稳定保存纳米样品。
[0006](3)无法满足纳米样品检测和制备一体化的需要:纳米颗粒的粒径和粒形是影响其在体内的分布、靶器官富集率、药效发挥以及安全性的重要因素。现有的纳米制备设备无法在线式监测和控制颗粒的大小和形态，往往需要反复试验确定工艺的各参数后才能进行正式的样品制备。这不仅无法满足研究初期微量样品制备的需要，同时，在大批量生产过程中还存在因环境改变质量不均一的隐患。
[0007](4)无法满足纳米样品绿色环保制备的需求:大量候选药物或新化合物由于水溶性差，需要采用特殊的有机溶剂溶解后才能进行后续处理，现有设备缺乏有机溶剂回收系统，有机溶剂难以完全循环回收，而被排放在空气中，造成污染。此外，对于干燥后粒子的收集效率有限，譬如，喷雾干燥技术中，传统的旋风分离式收集系统对于粒径在10微米以下的粒子收集效率很低(往往低于30%)，微小粒子很容易漂浮在空气中，而这些颗粒可能具有很强的毒性(如抗癌药物颗粒)，可能给操作者和周边环境带来潜在的伤害，这都难以满足实验室绿色环保制备的需求。
[0008]因此，为满足创新纳米载体制备的需要，亟待开发一种具备在线监测和控制功能，能够微量、快速、高效地制备具有良好稳定性纳米载体的设备。
[0009]目前，国内外研究中纳米载体的制备大多采用纳米化-干燥二步工艺完成，即首先采用高压均质、胶体磨、高分子聚合等方法在溶液体系下制备纳米载体，再通过冷冻干燥等方法将纳米载体制备成长期贮存稳定的固态粉末。
[0010]然而，这些常用的纳米载体制备技术一方面需要多步骤操作，制备过程繁琐复杂，参数难以控制；常用的干燥技术(冷冻干燥)存在诸多问题:周期长，配料(如保护剂，溶剂，缓冲剂等)或工艺选择不适当极易导致纳米载体不稳定聚集，药物水解等，需要有针对性的反复试验。应用现有的技术制备纳米载体至少需要几克至几十克原料，这对于微量合成的化合物几乎是无法实现的，这在很大程度限制了创新产品的研发和高通量评价。
[0011]喷雾干燥技术可用于纳米载体、多肽蛋白和纳米乳剂干燥粉末的制备。喷雾干燥过程中物料被雾化成微米级的雾滴，蒸发干燥表面积非常巨大，所处理的物料能瞬时加热干燥，其干燥效率远远大于冷冻干燥。喷雾干燥后的粉末，质量优良可通过加入水溶液重新分散。相对冷冻干燥来说，喷雾干燥是一种可以实现一步式制备微米载体的干燥技术，有利于批量化生产。但当前的喷雾干燥设备尚存在一些不足:
[0012]当前喷雾干燥制得的产品粒径多为微米级别，粒径分布宽，且不可控，微米级别粒子已不能满足临床的需要。目前，瑞士的BUCHI公司推出的新型雾化装置是根据压电驱动往复式薄膜振动原理制造。孔径为4-7um的薄膜以60kHz的固定频率振动，将液滴雾化。但由于其孔径狭窄，一方面容易被物料堵塞，喷头一旦堵塞，就必须更换喷头。溶液必须经过微孔滤膜过滤才能进行喷雾，因此不能用于纳米混悬液的后处理。此外，所采用的60kHz的固有频率，不能满足粘稠物料的雾化需要。
[0013]传统喷雾干燥技术是通过旋风分离的原理收集干燥的粉末颗粒，粒径较小的粉末会随气流飞散，不易在收集口处沉积，导致收率很低，最高仅为50% ;对于纳米粒的收集，产率甚至更低，或根本无法收集。因此采用传统喷雾干燥技术每次实验至少需要消耗几十克的药物，这对于新药研发初期来说是难以实现的要求。
[0014]对于纳米制剂来说，颗粒的粒度分布和形态是非常关键的参数。纳米制剂给药后，粒度大小不仅影响药物的溶出，而且影响体内分布最终导致临床治疗效果的差异。为了得到理想的制剂，最大程度地发挥活性成分的功效，往往要进行多次实验，不断调整处方，进行制剂优化，需反复进行仪器拆卸获取样品进行粒度、粒形检测，不仅耗时，更重要的是耗费了大量的活性成分。
[0015]传统喷雾干燥设备多采用开放式干燥系统，这对于制备的产品和溶剂系统具有一定的局限性。含有机溶剂(易燃易爆气体)和易氧化物质的喷雾干燥在通入高温热空气过程中，会导致产品与热空气中的氧气反应，甚至引起爆炸。另外，有些产品有剧毒性，如果采用开放式干燥系统，要求排放的尾气必须清洁，但通过旋风除尘、袋式除尘等方式不能够完全将尾气中的剧毒物质除掉。
【发明内容】
[0016]本发明针对当前创新药物研制过程中纳米化、微量化、和可视可控化的特殊要求，研制了具有实时监测功能的高频超声喷雾干燥装置，拓展了喷雾干燥技术在纳米颗粒制备领域的应用。本发明的目的是采用高频超声喷雾和静电收集的技术，结合动态测定纳米颗粒粒度分布和形态的理念，设计研制一种具有动态监控功能的高频超声纳米雾化微粒制备系统。该制备系统实现了颗粒制备的纳米化、微量化、和可视可控化。
[0017]根据本发明提供了一种具有动态监控功能的高频超声纳米雾化微粒制备系统，其特征在于，该系统包括:高频超声纳米雾化装置；多点动态纳米颗粒实时粒径和形态监测装置；层流静电收集系统；惰性气体循环和有机溶剂回收系统；和自动化控制和数据集成处理装置，其中，液体(溶液、混悬液或胶体溶液)经高频超声纳米雾化装置雾化为纳米级雾滴；在层流静电收集系统内通过层流干燥气体的吹送而干燥为固体颗粒，并将固体颗粒收集在高效层流静电收集系统的静电收集器中；干燥气体经惰性气体循环和有机溶剂回收系统后去除有机溶剂，实现惰性气体的循环使用；其中，所述多点动态纳米颗粒实时粒径和形态监测装置对干燥后的固体颗粒进行相关参数的采集和计算并将得到的数据和参数发送