专利名称：用于环形的药物输送装置的溶解试验的容器、方法和设备的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于药物输送装置溶解试验的容器、方法和设备，更具体地说，涉及用于试验环形药物输送装置溶解作用的这种容器、方法和设备，上述环形药物输送装置浮在一种流体介质中。
背景技术：
上述的溶解试验在该技术中是众所周知的，并且已在“Remington所著药剂学的科学和实践”，第20版，由Alfonso R.Gennaro等编辑，Lippincott，Williams & Wilkens出版(2000年)一书中作了介绍。溶解试验通常是在药物配方研制、稳定性测定、分析研究、质量控制期间进行，以便确定逐批的一致性或者作为用其校正体外和体内药品释放特性的方法。
US-A-5,412,979涉及一种用于可溶胀剂量形式的溶解试验的容器、方法和装置，上述可溶胀的剂量形式浮在一种流体介质中。容器包括一个圆盘，所述圆盘适合于在距容器底最下面部分大约40毫米的位置处接合容器壁。圆盘具有一个环形圈组件，上述环形圈在圆周上封闭一种筛网。可溶胀的剂量形式保持在筛网和容器底下面的空间中。
WO-A-9628717也涉及一种溶解试验容器，所述容器包括一个插入式筛网或格栅，以防经受溶解试验的配方自由地浮在试验介质的表面处。在一个实施例中，插入式筛网或格栅搁在一个或多个突出部分上，所述突出部分从容器的内部向内伸出。
当取样时筛网的存在是不利的。此外，药物输送装置的溶解试验可能要求表皮状态，在上述情况下，筛网也是不利的。为了得到这种状态，在试验期间将溶解容器定期地排空并再充装新鲜的溶解介质。当人工取样和/或人工排空溶解容器时，可以在取样和/或排空样品之前人工除去筛网。然而，这种动作是很麻烦的。当自动取样和/或自动排空溶解容器时，不能在溶解容器的下部取样和不能排空溶解容器的下部。另外一个缺点是筛网松散地夹持在容器中，并且在溶解试验期间可能改变位置。包括筛网的容器用于比较大剂量形式的溶解试验也是不利的，上述比较大剂量形式可能压紧筛网并损坏。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种改进的用于药物输送装置溶解试验的容器、方法和设备。
本发明提供了一种用于药物输送装置溶解试验的容器，包括一个惰性容器壁和一个惰性容器底，因此容器能装入一种流体介质；一个惰性保持器，所述惰性保持器由容器壁或容器底提供或者设在上述容器壁或容器底处，用于夹持一个药物输送装置，并且上述保持器具有取样管通向容器底的通道。
本发明还提供了一种用于制备这种容器的方法，所述方法包括将保持器熔融或用胶粘到容器壁或容器底上，或者将一个或多个凹坑加到容器壁或容器底上。
本发明还提供了一种用于药物输送装置溶解试验的方法，其特征在于上述输送装置包含药物上和/或避孕有效的药品量，所述方法包括将一种流体介质和搅拌机构放入按照本发明所述的溶解容器中；将一药物输送装置放入按照本发明所述的溶解容器保持器中；使搅拌机构旋转以便使溶解容器中的流体介质循环；和利用一个取样管按选定的时间间隔取样一个或多个预定体积的流体介质。
本发明还提供了一种用于药物输送装置溶解试验的设备，包括一个或多个按照本发明所述的溶解容器，所述溶解容器适合于装入一种流体介质；一个或多个搅拌机构；
一个具有一个或多个取样和/或排放管的取样和/或排放装置，所述装置适合用于取样和/或排放溶解容器中一个或多个预定体积的流体介质份额；和任选地，一个再充装装置，所述再充装装置适合用于把流体介质加到溶解容器中。
下面的附图用于说明本发明。基本上相同的元件和基本上完成同样功能的元件在图中都用同样的标号表示，附图中图1A是按照本发明所述的溶解容器第一实施例的侧面剖视图。
图1B是按照图1A所示容器的顶部剖视图。
图2A是按照本发明所述的溶解容器第二实施例的侧面剖视图。
图2B是按照图2A所示容器的一种顶部剖视图。
图3A是按照本发明所述的溶解容器的侧面剖视图。
图3B-3D分别示出按照图3A所示容器的顶部剖视图。
具体实施例方式
参见图1A，用于溶解试验的容器1包括容器壁2和容器底3，这样容器能装一种流体介质4。容器壁2和容器底3用一种惰性材料制成。所谓惰性材料指的是一种在试验药物输送装置中、或与试验的药物输送装置不吸收、反应或干扰的材料。在另一个实施例中，制备容器壁2和/或容器底3的材料是一种透明的材料。容器壁2和容器底3可以用不同类型的惰性材料或者用相同类型的材料制造。在又一实施例中，容器壁2和容器底3二者都用相同类型的惰性材料制造。在又一实施例中，容器壁2和容器底3形成一个整体，其中容器壁2逐渐变成容器底3。一些合适材料的例子包括玻璃或者一种惰性塑料。在另一个实施例中，上述材料是玻璃。在另外的实施例中，容器壁2和容器底3形成一个透明的玻璃整体。
在另一个实施例中，溶解容器1是带有半球形底部的圆筒形。这里，容器壁2作为容器的圆筒形部分，而容器底3作为容器的半球形部分。溶解容器1的高度和内径可以在很大范围内改变，并可以这样修改，以便可装入所希望的流体介质体积。例如，美国药典描述对装入1升液体介质的溶解容器其高度是在160mm-210mm范围内和内径为98-106mm。在一个实施例中，溶解容器1的高度是在5-30cm范围内，在另一个实施例中，其高度是在10-25cm范围内，和在又一个实施例中，高度是在10-20cm范围内。在另一实施例中，溶解容器的内径是在2-15cm范围内，在还有另一个实施例中，其内径是在3-11cm范围内，而在又一个实施例中，其内径是在5-8cm范围内。
容器1能装入一种流体介质4。流体介质可以是任何适合于溶解试验的介质，其中包括例如有机溶剂如链烷醇类和酯类；水；酸性溶液，诸如盐酸水溶液；和磷酸盐缓冲液。流体介质可以基于药物输送装置8的性质和目的地选定。例如，可以使用一种流体介质4，所述流体介质4是模拟胃液或肠液。在另一个实施例中，液体介质4可以从下述一组流体中选定，所述这组流体包括水；稀盐酸水溶液，例如在0.001-0.5N HCl范围内的HCl溶液，而在还有另一个实施例中，是在0.01-0.1N HCl的范围内的HCl溶液；和磷酸盐缓冲液。在又一个实施例中，流体介质是水。流体介质的pH值可以在很大范围内变化。在一个实施例中，pH值是在1-12范围内，而在另一个实施例中，pH值是在1-8范围内。在另一个实施例中，流体介质4的pH值模拟在人体内溶解的目的地的pH值。例如，为了模仿胃的环境，可以用pH值约为1的流体介质4；和为了模仿肠腔的pH值，可以使用约6.6的pH值。
通过容器壁2或容器底3或者在上述容器壁2或容器底3处设置了一个保持器5(见图1A)；6(图2A)；和7(图3A)，所述保持器5；6；7预定用于夹持药物输送装置8(图1A)，和所述保持器具有可用于一个取样管的通向容器底3的通道。保持器的尺寸是这样，以使药物输送装置可以保持以适合的方式浸入溶解介质中。
保持器5；6；7用一种惰性材料制备。保持器5；6；7可以用与容器壁2或容器底3相同的材料或是用不同的材料制备。合适的材料包括不锈钢、一种惰性塑料或玻璃。在另一个实施例中，保持器用玻璃制备。在一个实施例中，保持器5；6；7位于溶解容器1距容器底3的高度的1/8-1/2的距离处。在另一个实施例中，这个距离是在0.5-10cm范围内，而在另一个实施例中，这个距离是在1-6cm范围内。
在一个实施例中，保持器包括一个环形板(见图1A和图1B中的5)，所述环形板包括在中部的一个用于取样管的通道9，环形板5安放在溶解容器1内，放在容器壁2处。环形板5可以用任何惰性材料制成，但在另一个实施例中它是用惰性塑料、玻璃、不锈钢、或它们的一种组合制成。在又一个实施例中，环形板5用玻璃制造。环形板5可以包括多个孔10，以便提供环形板5上方的流体介质4与环形板5下方的流体介质4的更好接触。
环形板的宽度并不重要，并可以这样选定，以便可以夹持所希望的药物输送装置8。在一个实施例中，宽度是在0.2-6cm范围内，在另一个实施例中，宽度是在0.5-3cm范围内，而在又一个实施例中，宽度是在0.5-2cm范围内。环形板5中部的通道9具有一个直径，所述直径提供一个用于取样管的光滑通道。在另一个实施例中，通道9的直径因此是至少1cm，而在又一个实施例中，通道9的直径是至少2cm；在又一个实施例中，通道的直径是至少3cm。在另一个实施例中，使用直径高达20cm；在另一个实施例中，使用直径高达10cm，而在又一个实施例中，使用直径高达6cm。然而，使用如上所述分开的环形板5的缺点是保持器宽松地装配在溶解容器1中，并且在溶解试验期间会改变位置。
在另一个实施例中，保持器由容器壁2或容器底3本身提供，也就是说，它永久地固定到容器壁2或容器底3上。在另一个实施例中，这种保持器由容器壁2提供，此处容器壁2看成是形成容器(基本上是垂直的)侧面的那部分。这种保持器6(见图2A)；和7(图3A)可以具有任何适合于夹持一药物输送装置8和可用于取样管的通向容器底3的通道9的形状。合适的通道9的直径范围包括上述那些直径。在一个实施例中，保持器包括一个或多个突出部分或凸缘6(见图2A和2B)；一个或多个隆起部分7(见图3A；图3B；和图3C)；一个或多个钩状物(未示出)或者它们的一种组合。环形突出部分或凸缘6，隆起部分7或钩状物都从容器壁2或容器底3向内伸出。隆起部分7和钩状物具有另一个优点是使保持器和经过试验的药物输送装置8之间的接触保持最少。
在另一个实施例中，保持器包括两个由容器壁2或容器底3提供的元件，即一个上面元件和一个下面元件。在又一个实施例中，这两个元件从容器壁2或容器底3向内伸出。在一个实施例中，保持器包括两个环形突出部分或凸缘6a和6b(见图2A)或者两组隆起部分7a和7b(见图3A)；一个上面环形突出部分或凸缘6A或上面一组隆起部分7a，和一个下面突出部分或凸缘6b或下面一组隆起部分7b。
在另一个实施例中，每组隆起部分或钩状物包括2-50个隆起部分或钩状物，在另一个实施例中，每组包括2-10个隆起部分或钩状物和在还有另一个实施例中包括3-5个隆起部分或钩状物。在另一个实施例中，一组内的隆起部分7相互等距离设置。
此外在还有另一个实施例中，上面一组隆起部分7a(见图3A和图3B)设置在与下面一组隆起部分7b(见图3A和图3D)成交错的位置。在另一个实施例中，上面环形突出部分或凸缘6a与下面环形突出部分或凸缘6b之间，或者上面一组隆起部分7a与下面一组隆起部分7b之间的距离是这样，以使药物输送装置8可以松散地夹持在它们之间。在一个实施例中，这个距离是在0.5-4cm范围内，而在另一个实施例中，这个距离是在1-3cm范围内。
如上所述，药物输送装置8可以设置在两个环形突出部分或凸缘6(见图2A)之间；两组隆起部分7(见图3A)之间；或者在一组钩状物内。环形突出部分或凸缘的宽度这样选定，以便可以夹持所希望的药物输送装置8。在一个实施例中，这种环形突出部分或凸缘6的宽度是在0.05-3cm范围内，在另一个实施例中，该宽度是在0.1-2cm范围内，而在又一个实施例中，宽度是在0.2-1.5cm范围内。同样，隆起部分7或钩状物在垂直于容器壁2或容器壁3向内伸出的方向上的高度可以这样选定，以便可以夹持所希望的药物输送装置8。在一个实施例中，上述高度是在0.05-3cm范围内，在另一个实施例中，上述高度是在0.1-1.5cm范围内，而在又一个实施例中，上述高度是在0.2-1.0cm的范围内。
保持器6；7可以在溶解容器1本身已制造出来之后，通过例如胶粘或者熔融法永久固定到容器壁2或容器底3上。可供选择地，保持器6；7可以在制造溶解容器本身期间永久固定到容器壁2或容器底3上。在这个实施例中，保持器可以是与制造容器壁2或容器底3的材料相同或者不同的材料。在另一个实施例中，保持器和容器壁2或容器底3用相同的材料制造，在另一个实施例中是用玻璃或者一种惰性塑料制造，而在又一个实施例中材料是用玻璃制造。
在另一个实施例中，保持器是容器壁2或容器底3的其中一部分，并且由容器壁或容器底的一个或多个凹坑提供。这种凹坑可以是圆形，同时形成一种环形突出部分或凸缘6；或者是尖的，同时形成一种隆起部分7。上述凹坑或多个凹坑可以在溶解容器1制造期间或制成之后施加。
因此本发明还提供一种通过如上所述将保持器熔融或用胶粘到容器壁或容器底上，或者通过如上所述在容器壁或容器底中加一个或多个凹坑来制备按照本发明所述的溶解容器的方法。
在另一个实施例中，凹坑通过将容器壁2或容器底3的材料加热到一个使材料变软的高温；和随后将上述材料向内压紧到足够的程度来施加凹坑。在还有另一个实施例中，保持器包括两组由容器壁2或容器底3所形成的3个隆起部分7a和7b(见图3A)，亦即一个上面组和一个下面组，二者处在交错的位置。
按照本发明所述的容器适合用于试验宽范围药物输送装置8的溶解作用。然而，按照本发明所述的容器尤其是适合用于试验具有一环形形状(亦即一种环形装置)的药物输送装置的溶解作用。环形药物输送装置的外径和厚度可以在很大范围内变化。在一个实施例中，外径是在3-10cm范围内，而在另一个实施例中，外径是在4-8cm范围内；及在另外一个实施例中，厚度是在0.1cm-1cm范围内，和在另一个实施例中，厚度是在0.2cm-0.7cm范围内。在另一个实施例中，环形药物输送装置8用一种挠性材料制成，因此它们可以很容易安放在保持器5；6；7的内部。在一个实施例中，当试验这种环形药物输送装置的溶解作用时，按照本发明所述的容器使用的内径比环形药物输送装置的外径稍大，其中按照本发明所述的溶解容器的内径与环形药物输送装置的外径二者的比值是在1.0001∶1-1.5∶1的范围内，而在另一个实施例中，上述比值是在1.005∶1-1.1∶1的范围内。
按照本发明所述的溶解容器还尤其适合用于环形药物输送装置的溶解试验，上述环形药物输送装置浮在流体介质中。这种浮动的趋势可能例如是由于所用的无活性的成分引起。在一个实施例中，环形药物输送装置是一种包括至少一个隔室的挠性环形药物输送装置，该隔室包括一个热塑性聚合物芯和一个盖住上述芯的热塑性聚合物外皮，上述芯包括一种孕激素化合物和雌激素化合物的混合物，而上述外皮可渗透上述孕激素化合物和雌激素化合物。
按照本发明所述的溶解容器尤其适合的环形药物输送装置的一些例子包括在例如US-A-5989581、WO-A-97/02015、US-A-4237885、EP-A-0876815、EP-A-0050867、US-A-4292965、US-A-4596576等之中介绍的环形药物输送装置，它们结合作为本发明的参考。
除了上述情况之外，可以有一个或多个搅拌机构11。这些搅拌机构11可以是在该技术中已知的任何搅拌机构，用于搅拌溶解容器中的流体介质，并包括例如搅拌桨叶和磁力搅拌器。在一个具体的实施例中，使用磁力搅拌器。
本发明还提供一种用于药物输送装置溶解试验的方法，上述输送装置装有一种药物和/或避孕有效的药品量，所述的方法包括将一种流体介质和搅拌机构安放在一个按照本发明所述的溶解容器中；将一个药物输送装置安放在按照本发明所述的溶解容器的保持器中；使搅拌机构旋转以便使溶解容器中的流体介质循环；
用一取样管以选定的时间间隔取样一个或多个预定体积的流体介质。
药物输送装置可以是该技术中已知的任何输送装置，但在一具体的实施例中，它是如上所述的一种环形输送装置。在另一个实施例中，药物输送装置是一种如US-A-5989581中所述的环形输送装置。
流体介质可以是适合用于溶解试验的任何流体介质。然而，在另一个实施例中，它是如上所述的一种流体介质。在另一个实施例中，用水作的流体介质。所用的流体介质的量可以这样选定，以便能在药物输送装置中进行具体药品浓度的溶解测量。在一个实施例中，体积是在25-1000ml范围内，在另一个实施例中，体积是在50-500ml范围内。在还有另一个实施例中，使用体积为100ml或200ml。流体介质的温度可以在很大范围内变化，但在另一个实施例中，它与人体的体温类似和在36℃-38℃范围内，而在又一个实施例中，温度是在36.5℃-37.5℃范围内。流体介质的温度可以用该技术中已知的任何方法保持，上述方法包括例如利用水浴或利用加热夹套。
合适的搅拌机构如上所述。
流体介质用取样管取样。取样时间可以这样选定，以便在药品从药物输送装置释放时间过程中取出足够量的样品。精确的时间间隔将取决于药品从药物输送装置中的释放时间。例如，如果试验瞬间释放输送装置，则时间间隔可以例如是在1分钟到1小时范围内。如果试验缓慢释放的输送装置，则这些时间间隔可以例如是在0.5小时到48小时范围内。根据溶解试验的目的，取样可以只进行一次或者经常进行多次。在一个实施例中，流体介质只取样一次，并且它是在药品已释放50-100％范围内之后进行取样。在另一个实施例中，流体介质是在药品从药物输送装置释放时间期间取样1-30次范围内，在另一个实施例中，流体介质取样是在3-20次范围内，而在又一个实施例中流体介质取样是在4-15次范围内。
如果需要得到外皮状态，则在另一个实施例中，加上在取样之后排出溶解容器中全部流体介质和用新鲜流体介质再装满溶解容器的步骤。流体介质可以通过一个排放管从溶解容器中排出。同样，溶解容器可以通过一个再充装管装满新鲜液体介质。在另一个实施例中，当需要时，如上所述的取样管可以用作排放管和/或再装管。
将所取的样品进行分析，以便确定在取样时刻的药品浓度。可以在取完所有样品之后对样品进行分析，但在另一个实施例中，是在取样之后直接进行样品的分析。可以用该技术中已知的任何合适的方法分析样品。可能的分析技术的一些例子包括荧光法、间接或直接紫外(UV)法、红外(IR)法、折射法、散射技术、近红外(NIR)法、电化学技术和/或喇曼(Raman)光谱法技术。
此外，本发明提供一种用于药物输送装置溶解试验的设备，所述设备包括一个或多个按照本发明所述的溶解容器，所述溶解容器适合用于装入流体介质；一个或多个搅拌机构；具有一个或多个取样和/或排放管的取样和/或排放装置，所述装置适合用于从溶解容器中取样和/或排放一个或多个预定体积的流体介质份额；和优选地，一种再充装装置，所述再充装装置适合用于把流体介质加到溶解容器中。
取样和/或排放装置可以用来取出一个预定体积的流体介质份额用于分析目的，或者用来取出一系列预定体积的份额用来从溶解容器中排放全部流体介质。在另一个实施例中，排放装置和再充装装置是同一个装置，该装置可以朝两个相反的方向操作，也就是把流体介质从溶解容器转移到预定的排放位置，和把流体介质从一预定的储存位置转移到溶解容器。
按照本发明所述的设备可以用于包括除了分析装置之外的装备中。分析装置可以是一种用于通过荧光法、紫外(UV)法、红外(IR)法、近红外(NIR)法、电化学法和/或喇曼光谱法测量流体介质样品中药品浓度的装置。
上述设备可以手动或自动操作。然而，在本发明的另一个实施例中，上述设备是自动操作，其中一个由计算机装置所控制的电机操作搅拌机构、取样和/或排放装置和/或再充装装置。在另一个实施例中，任何样品都进一步自动转移到分析装置，在此处对它们自动进行分析。在又一个实施例中，分析数据随后通过计算机装置自动搜集，而在又一个实施例中，分析数据通过同一计算机装置自动观察。
上面所提供的一些例子不是意味着是唯一的。本发明的许多改变对本技术的技术人员来说都是十分显而易见的，上述许多变化打算都包括在所附的权利要求书内。
权利要求
1.一种用于药物输送装置溶解试验的容器，包括一个惰性容器壁和一个惰性容器底，因此容器能装入一种流体介质；一个惰性保持器，所述惰性保持器由容器壁或容器底提供或者设在上述容器壁或容器底处，用于夹持一个药物输送装置，并且上述保持器具有取样管通向容器底的通道。
2.按照权利要求1所述的容器，其特征在于容器壁和容器底一起形成一个透明的玻璃整体件。
3.按照权利要求1或2所述的容器，其特征在于保持器包括一个环形板，所述环形板包括在中部的用于取样管的一个通道，环形板安放在容器内部容器壁处。
4.按照权利要求1或2所述的容器，其特征在于保持器永久固定到容器壁或容器底上。
5.按照权利要求1或2所述的容器，其特征在于保持器包括一个或多个环形突出部分或凸缘；一个或多个隆起部分；并且上述环形突出部分或凸缘或隆起部分从容器壁或容器底向内伸出。
6.按照权利要求1或2所述的容器，其特征在保持器包括两组隆起部分，所述两组隆起部分由容器壁或容器底的向内的凹坑形成。
7.按照权利要求1或2所述的容器，其特征在于包括一个由容器壁或容器底所提供或者设在容器壁或容器底处的保持器，用上述保持器可以夹持一个挠性的环形药物输送装置。
8.按照权利要求8所述的容器，其特征在于挠性环形药物输送装置包括至少一个隔室，所述隔室包括一个热塑性聚合物芯和盖住上述芯的热塑性聚合物外皮，上述芯包括一种孕激素化合物和雌激素化合物的混合物，而上述外皮可供渗透孕激素化合物和雌激素化合物用。
9.一种用于制备按照权利要求4-6其中之一所述的容器的方法，其特征在于包括将一个保持器熔融或用胶粘到容器壁或容器底上，或者将一个或多个凹坑加到容器壁或容器底上。
10.一种用于药物输送装置溶解试验的方法，其特征在于上述输送装置包含药物上和/或避孕有效的药品量，所述方法包括将一种流体介质和搅拌机构放入按照权利要求1-9其中之一所述的溶解容器中；将一药物输送装置放入按照权利要求1-9其中之一所述的溶解容器保持器中；使搅拌机构旋转以便使溶解容器中的流体介质循环；和利用一个取样管按选定的时间间隔取样一个或多个预定体积的流体介质。
11.一种用于药物输送装置溶解试验的设备，包括一个或多个按照权利要求1-9其中之一所述的溶解容器，所述溶解容器合适于装入一种流体介质；一个或多个搅拌机构；一个具有一个或多个取样和/或排放管的取样和/或排放装置，所述装置适合用于取样和/或排放溶解容器中一个或多个预定体积的流体介质份额；和任选地，一个再充装装置，所述再充装装置适合用于把流体介质加到溶解容器中。
全文摘要
本发明涉及一种用于药物输送装置溶解试验的容器，所述容器包括一个惰性容器壁和一个惰性容器底，因此容器能装入一种流体介质；一个惰性保持器，所述惰性保持器由容器壁或容器底提供或设在上述容器壁或容器底处，用于夹持药物输送装置；和上述保持器具有供取样管用的通向容器底的通道。本发明还涉及一种用于制备这种容器的方法；和利用这种容器和包括这种容器的设备的溶解方法。
文档编号G01N13/00GK1726288SQ200380106334
公开日2006年1月25日 申请日期2003年12月9日 优先权日2002年12月16日
发明者R·克拉夫特 申请人:阿克佐诺贝尔公司