用于检测体液中的分析物的方法和器件的制作方法

用于检测体液中的分析物的方法和器件的制作方法
【专利摘要】公开了一种用于检测至少一份体液样本中的至少一种分析物的方法。其中使用至少一个测试元件（124），所述至少一个测试元件（124）具有至少一个测试场（162），所述至少一个测试场（162）带有至少一种测试化学品（154），其中所述测试化学品（154）被适配成在有分析物存在的情况下实施至少一种光学上可检测的检测反应。所述方法包括通过使用至少一个图像检测器（178）采集测试场（162）的图像的图像序列。每一幅图像包括多个像素。所述方法还包括检测所述图像序列的图像中的测试场（162）的至少一项特性特征。所述方法还包括通过使用所述特性特征校正图像序列中的图像检测器（178）与测试场（162）之间的相对位置改变，从而获得经过校正的图像序列。
【专利说明】用于检测体液中的分析物的方法和器件

【技术领域】
[0001] 本申请涉及一种用于检测体液样本中的至少一种分析物的方法、器件和测试系 统。本发明还涉及一种具有用于执行根据本发明的方法的程序装置的计算机程序，以及一 种计算机系统和存储介质。根据本发明的方法、器件、测试系统、计算机程序和计算机系统 可以被用于医学诊断，以便定性地或者定量地检测一种或更多种体液中的一种或更多种分 析物。本发明的其他应用领域也是可能的。

【背景技术】
[0002] 在医学诊断的领域内，在许多情况中，必须在体液样本中检测一种或更多种分析 物，比如血液、细胞间液、尿液、唾液或者其他类型的体液。将要检测的分析物的实例有葡萄 糖、甘油三酸酯、乳酸、胆固醇或者通常存在于这些体液中的其他类型的分析物。根据分析 物的浓度和/或存在，在必要时可以选择适当的治疗。
[0003] -般来说，技术人员已知的器件和方法利用包括一种或更多种测试化学品（test chemistry)的测试元件，其在存在将要检测的分析物的情况下能够实施一种或更多种可 以检测的检测反应，比如光学上可检测的检测反应。关于这些测试化学品，可以参照例如 J. Hoenes 等人的"The Technology Behind Glucose Meters: Test Strips"，Diabetes Technology & Therapeutics, Volume 10，Supplement 1，2008，S-10 to S-26。其他类 型的测试化学品也是可能的，并且可以被用于实施本发明。
[0004] 通常来说，监测测试化学品中的一项或更多项光学上可检测的改变，以便从这些 改变导出将要检测的至少一种分析物的浓度。在EP 0 821 234 A2中公开了测试场（test field)、测试化学品以及用于监测测试场中的一项或更多项光学上可检测的改变的方法 的实例。因此，作为一个实例，可以作为时间的函数以光学方式检测测试场的相对减退 (relative remission),-直到化学检测反应的已定义终点。从相对减退的改变可以导出 分析物的浓度。在EP 0 974 303 Al中公开了检测作为时间函数的从测试场反射的光的数 量的类似测量，一直到检测反应的已定义终点。
[0005] 为了检测测试场的光学属性的至少一项改变，各种类型的检测器在本领域内是已 知的。因此，用于照明测试场的各种类型的光源以及各种类型的检测器是已知的。除了比 如光电二极管之类的单一检测器之外，利用具有多个光敏器件的检测器阵列的各种类型的 器件是已知的。因此，在US 2011/0201909 Al中，公开了一种用于测量包含在体液样本中 的分析物的浓度的设置。所述设置特别包括光源和检测器阵列。类似地，EP 1 359 409 A2 公开一种用于确定生理样本中的分析物的浓度的设备。所述设备包括至少一个光源和检测 器阵列。
[0006] 此外，在使用检测器阵列时，在本领域内已经知道用于检测通过检测器阵列采集 的图像中的错误和伪像的方法。因此，US 2011/0201909公开了一种校正算法，其特别能够 校正存在于通过检测器阵列观察的反应点处的缺陷。类似地，EP 1 359 409 A2公开了用 于确定在多个不同的检测器区域当中的每一个检测器区域上是否存在足够的样本数量的 装置，其中只有从被确定为具有足够样本的那些区域检测到的光才被用于确定分析物的浓 度。
[0007] 为了进一步增强对于通过对测试场进行成像的检测器阵列所采集的图像的评估， 在本领域内已经使用了统计方法。因此，EP 1 843 148 Al公开了一种用于确定液体样本 中的分析物的浓度的系统。其中，在直方图中列出存储在检测器的各个像素中的灰度值的 出现频率，从而允许把被样本湿化的区域与未被湿化的区域分开。通过评估这些频率分布， 可以导出分析物的浓度。
[0008] EP 2 270 421 Al公开了一种通过使用测试件来分析液体样本中的分析物的液体 样本分析方法，在所述测试件上形成溢出阻挡线以便防止液体样本从延伸层的通过区段流 到外部。在其中液体样本未在通过区段中延伸的状态下，对测试件进行测量以便跨越延伸 层的通过区段和溢出阻挡线。因此，在其中延伸区段的通过区段与溢出阻挡线之间的亮度 差大的状态下，有可能正确地辨识出延伸区段的通过区段与溢出阻挡线之间的边界部分。
[0009] US 6, 471，355 Bl公开了一种用于背投影的图像对准系统，其中正常改变的像素 图案的一部分包含像素参考标记，其出现在投影到屏幕上的每一幅并排像素图像中。具有 大到足以涵盖屏幕上的每一幅图像的像素参考标记的视场的摄影机捕获像素参考标记的 位置，从而允许计算机确定每一个像素参考标记的坐标，并且生成表示并排图像的视觉失 准的偏差信号。可由来自计算机的偏差信号控制的驱动构件将并排图像之一关于另一幅重 新定位从而对准图像，以便产生单一视觉无缝对象。所述摄影机和计算机可以连续地监测 全部两个像素参考标记以便连续地生成偏差信号，从而可以使得并排图像自动成为单一视 觉无缝图像。
[0010] 此外，知道对感兴趣区段自动进行检测以便在将样本转移到测试场上之后进行评 估的系统和方法。因此，在WO 2012/010454 Al中公开了一种用于检测体液中的至少一种 分析物的器件，所述器件包括至少一个测试元件，其具有至少一个二维分析区域。所述器件 还包括至少一个空间光学检测器，其具有多个像素。所述检测器被设置成用于在图像区域 上再现测试元件的至少一部分。所述检测器被适配于测试元件，从而使得对于分析图像区 域内的每一个维度提供可规定的最小数目的像素。此外，公开了一种用于自动检测将被评 估以确定分析物浓度的感兴趣区段的方法。
[0011] 尽管通过前面提到的已知的方法和器件取得了进展，但是关于分析物检测的精度 还存在一些重大挑战。因此，针对进一步减小将被应用于测试场的样本体积的努力从未间 断。为了减轻与样本生成（比如通过针刺患者的手指或耳垂）相关联的不适，现今的器件的 样本体积通常已被向下减小到低于2μ 1的体积，在某些情况下甚至低于1μ 1或者甚至更 小。已经开发出包括比如在WO 2010/094426 Al中公开的所谓的微采样器的集成测试系 统，其包括多个刺血针（lancet),每一个刺血针具有刺血针尖头和至少一个毛细管，以用于 在穿刺过程期间或者在从患者的皮肤收回微采样器时容纳体液。小的样本体积被传移到微 采样器被收回其中的空腔内部的测试场。但是小的样本体积以及针对减小测试场的尺寸的 持久需求提高了关于检测器阵列的空间分辨率方面以及关于消除将要评估的图像中的伪 像和杂质的能力方面的要求。
[0012] 另一项技术挑战在于通过光学检测器或检测器阵列采集的测量数据的精确归一 化。在许多情况下，比如在前面提到的由EP 0 821 234 A2公开的器件和方法中，检测到测 试场的相对减退，从而需要确定至少一个所谓的空白或干燥数值，也就是在检测反应开始 之前测试化学品的反射率数值。但是特别在不知道应用到测试场上的样本精确位置的情况 下，空白数值的确定相当具有挑战性，这是因为空白数值本身可能取决于测试场上的精确 位置。因此，在大多数情况下，将必须使用除了应用在测试场上的样本位置之外的不同位置 处的空白数值，从而导致空白数值的高不确定性，或者将必须存储和评估样本应用之前和 之后的测试场的大量图像，从而导致对数据存储和计算资源的高需求。但是后者对于通常 提供相当有限的硬件能力的手持式测试器件来说是特别不利的。
[0013] 此外，特别关于空白数值的确定，特别在具有用于将样本转移到测试场上的精密 转移机构的系统中，必须考虑机械容差以及光学图像采集的容差。因此，在利用微采样器的 系统中，比如在WO 2010/094426 Al中，从微采样器到测试场上的样本转移通过将微采样器 的毛细管按压到测试场上而发生。这种样本转移方法或者其他类型的样本转移方法可以导 致高度结构化的样本应用，从而需要图像采集和图像评估的高光学分辨率。但是这种类型 的样本转移通常意味着涉及移动部件的动态过程，这可能导致测试场或其部件的移位。因 此，将微采样器按压到测试场上可能导致测试场的畸变和/或移位。此外，测试场常常以相 当松散的方式被容纳在测试元件的外罩中，比如通过简单地将环状测试化学品插入到外罩 中而没有通过防震的方式实际安放测试场。因此，在测试器件的使用和操纵期间，特别是在 测量期间，测试场可能移动，从而关于空白数值的采集以及关于将被评估以用于分析物确 定的测试场的实际区域的确定产生误差。


【发明内容】

[0014] 以下为要解决的问题。
[0015] 因此，本发明的一个目的是提供至少部分地克服已知的方法和器件的前述缺点的 方法和器件。具体来说，应当公开用于检测至少一份体液样本中的至少一种分析物的方法 和器件，通过在很大程度上避免由于机械干扰而生成的伪像和误差以及通过结构化方式的 样本应用，所述方法和器件甚至能够以高精度评估非常小的样本体积。
[0016] 以下为本发明的详细描述。
[0017] 这一问题通过具有独立权利要求的特征的一种用于检测至少一份体液样本中的 至少一种分析物的方法和器件来解决。所述问题还通过具有另外的从属权利要求的特征的 一种计算机程序、计算机系统、存储介质以及测试系统来解决。
[0018] 这里所使用的表达"具有"、"包括"和"包含"以及其语法变型是按照非排他性的 方式来使用的。因此，表达"A具有B"以及表达"A包括B"或者"A包含B"可以指代以下 全部两种情况：一种情况是除了 B之外A还包含一个或更多另外的组件和/或组成部分，另 一种情况是除了 B之外在A中不存在其他组件、组成部分或元件。
[0019] 在本发明的第一方面中，公开了 一种用于检测至少一份体液样本中的至少一种分 析物的方法。正如前面所概述的那样，所述至少一种分析物优选地可以包括通常包含在人 类身体或者动物身体中的一种或更多种物质，比如一种或更多种代谢物。优选的是，可以从 由葡萄糖、胆固醇、甘油三酸酯和乳酸构成的组当中选择所述至少一种分析物。其他类型的 分析物和/或分析物的任意组合也是可能的。优选的是，所述方法被适配成以高度特定性 检测分析物。所述至少一种体液通常可以包括任意类型的体液，比如血液、细胞间液、唾液、 尿液或者任何类型的其他体液或者所提到的体液的各种组合。后面在不限制其他实施例的 情况下将特别在用于检测血液和/或细胞间液中的葡萄糖的方法的情境中来解释本发明。
[0020] 所述方法使用至少一个测试元件，所述测试元件包括至少一个测试场。所述至少 一个测试场具有至少一种测试化学品。所述测试化学品被适配成在有分析物存在的情况下 实施至少一种光学上可检测的检测反应，优选的是变色反应。在本发明的情境中，术语"测 试场"指的是连续或不连续数量的测试化学品，其优选地由至少一个载体(诸如由至少一个 载体膜)保持。因此，所述测试化学品可以形成测试场的一个或更多膜或层或者被包括在其 中，和/或所述测试场可以包括具有一个或更多层的层设置，至少其中一层包括测试化学 品。因此，所述测试场可以包括布置在载体上的层设置，其中可以从至少一个应用侧将体液 样本应用到所述层设置，比如从测试场的边缘和/或从测试场的应用表面来应用。所述测 试场可以是测试元件的部分，所述测试元件包括至少一个测试场以及将把所述测试场应用 到其的至少一个载体。
[0021] 这里所使用的术语"测试化学品"通常是指被适配成在有分析物存在的情况下实 施至少一种光学上可检测的检测反应的物质或物质混合。因此，所述检测反应优选地可 以是指测试化学品或者其至少一部分的颜色改变。关于测试化学品，在本领域内知道设 计测试化学品的多种可能性。在这方面可以参照前面提到的现有技术文献。特别可以参 照 J. Hoenes 等人的 The Technology Behind Glucose Meters: Test Strips, Diabetes Technology & Therapeutics，Volume 10，Supplement 1，2008，S-10 to S-26。但是其 他类型的测试化学品也是可能的。优选的是，所述测试化学品包括至少一种酶，其优选地以 高度特定性优选地与分析物直接或间接反应，其中在测试化学品中存在另外的一种或更多 种光学指示剂物质，其在所述至少一种酶与分析物反应时实施至少一项光学上可检测的属 性改变。因此，所述至少一种指示剂可以包括一种或更多种染料，其实施表明所述至少一种 酶与分析物的酶反应的变色反应。因此，所述至少一种酶可以包括葡糖氧化酶和/或葡糖 脱氢酶。但是也可以使用其他类型的酶和/或其他类型的测试化学品或者测试化学品的活 性成分。
[0022] 所述方法还包括采集测试场的图像的图像序列。这一图像采集可以包括采集整个 测试场和/或测试场的特定部分的图像。因此，可以比如通过测试元件的遮罩和/或外罩 定义至少一个查看窗口，其提供测试场的可见部分的边界，其在后面将被简单地称作测试 场的查看窗口。这种类型的查看窗口例如从前面提到的WO 2010/094426 Al获知。
[0023] 这里所使用的术语"图像序列"指的是在相继的时间点采集的多幅图像。优选地， 图像采集例如通过使用恒定的帧率发生在等距时间点处。因此，可以使用20帧每秒、25帧 每秒、37帧每秒的帧率或者其他类型的帧率。此外，这里所使用的术语"图像"指的是信息 数值的一维或二维矩阵，其中所述矩阵的每一个位置表明图像检测器的特定像素，并且其 中存储在矩阵的该位置处的信息数值表明通过图像检测器的像素采集的光学信息，比如灰 度值。正如后面进一步详细地概述的那样，一幅图像可以包括图像检测器的所有像素的信 息数值。或者可以仅使用部分图像，比如图像的仅仅特定节段。在后面，术语"图像"可以 指代全部两种选项，即利用整幅图像的选项或者仅仅利用部分图像的选项，比如仅仅利用 图像的预定义节段。
[0024] 因此，术语"图像检测器"（其在后文中也被简单地称作检测器)指的是具有被设置 在一维矩阵(线检测器）或二维矩阵（阵列检测器）中的多个光敏传感器元件的任意检测器 件。所述检测器的图像传感器在后文中还将被称作检测器的像素。所述像素优选地被设置 在共同的平面中，该平面也可以被称作检测器平面。所述像素矩阵可以包括像素的直线和/ 或像素的矩形阵列。但是其他类型的像素设置也是可能的，比如圆形设置和/或六边形设 置。所述像素本身是光敏传感器元件，比如光敏半导体元件，比如CCD或CMOS传感器元件， 优选地是CMOS传感器元件。
[0025] 根据本发明的方法还包括检测所述图像序列的图像中的测试场的至少一项特性 特征。所述检测可以被实施至少一次，其中包括反复检测或尝试检测所述特性特征的选项。 因此，对于所述至少一项特性特征的检测还可以包括迭代算法，比如具有2次或更多次迭 代的算法，比如四次迭代，优选地是具有细化的参数的迭代。
[0026] 这里使用的术语"特性特征"指的是可以在图像序列的图像中(优选地是在所有这 些图像中)检测到的测试场中的任意特征或不规则性。因此，所述特性特征可以包括图像中 的灰度值的特性空间分布，表明随机的结构和/或规则的结构。所述特性特征优选地标示 测试场本身的属性，比如测试化学品和/或测试场的另一组成部分的属性。因此，所述特性 特征可以由测试场的可见随机结构形成，比如由测试场的颗粒性和/或粗糙性形成。这些 类型的随机结构在制造测试场时通常是不可避免的，并且在本发明中可以在不刻意将这些 特性特征引入到测试场中的情况下被使用。替换地或附加地，所述特性特征可以被刻意地 引入到测试场中，比如通过引入一个或更多定位标记和/或基准标记。
[0027] 这里使用的术语"检测"可以是指本领域内已知的用于检测一种或更多种图案的 任意算法，比如在图像中的图案辨识领域内所知的算法。所述检测特别可以包括识别出图 像序列的图像中的特性特征和/或特性特征的坐标。因此，特性特征的检测结果特别可以 包括一个或更多坐标，比如一个或更多矩阵的坐标，表明所述特性特征在图像序列的图像 中的位置。如果检测失败并且如果在图像序列的图像中没有检测到所述特性特征，则所述 检测过程可以返回错误或默认数值。但是图案辨识领域内的技术人员将立即认识到，可以 使用检测算法的其他实施例。
[0028] 对于至少一项特性特征的检测可以形成本发明的方法的一个明确的或隐含的步 骤。因此，可以在根据本发明的方法的一个中间步骤的输出中明确地表明所述特性特征。替 换地或附加地，对于特性特征的检测可以简单地包括选择图像序列的一幅或更多幅图像的 至少一个特定部分并且将包含在该部分中的信息标示为特性特征，其中针对该信息或者类 似类型的信息扫描或搜索图像序列的其他图像。
[0029] 所述方法还包括通过使用所述特性特征校正图像序列中的图像检测器与测试场 之间相对位置改变，从而获得经过校正的图像序列。这里使用的术语"图像序列中的图像检 测器与测试场之间的相对位置改变"指的是由图像检测器成像的测试场的绝对位置、角度 定向以及几何结构当中的至少一项的任意改变。这一相对位置改变可以是由于图像检测器 的位置改变和/或测试场的位置改变。
[0030] 此外，这里所使用的术语"校正"指的是被适配成补偿图像序列中的相对位置改变 的任意算法。因此，所述算法可以被适配成对图像序列的每一幅图像的信息矩阵进行变换， 比如通过把所述矩阵平移到空间中的至少一个方向上，和/或通过围绕至少一个轴将所述 信息矩阵旋转大约至少一个角度，和/或通过将所述矩阵拉伸或压缩指定量。根据在特定 图像中检测到的特性特征，可以对于图像序列的每一幅图像单独地适配所述校正。具体来 说，可以把图像序列的一幅图像定义为参考图像，其中对图像序列的其他图像进行校正，从 而使得可以在所述矩阵的相同位置处找到经过校正的图像序列的所有经过校正的图像的 特性特征。
[0031] 所述经过校正的图像序列在后面也被称作经过校正的序列。通过根据本发明获得 经过校正的序列，所述经过校正的序列可以被用于检测至少一种分析物，比如用于观察由 于测试化学品与将要检测的分析物的检测反应而导致的测试场的至少一项光学上可检测 属性的改变(可选地是与时间有关的改变)。通过对图像序列进行校正，相比于传统技术可 以获得高度的鲁棒性和可靠性，并且克服了已知的方法和器件的大多数前面提到的缺点。
[0032] 可以通过多种有利的方式进一步发展前面所公开的基本方法。因此，正如前面所 概述的那样，图像序列的每一幅图像可以包含信息数值的一维或二维或者一般来说η维矩 阵，所述信息数值优选地是灰度值信息，其优选地是4比特、8比特、12比特或16比特信息 数值。
[0033] 正如前面所概述的那样，对于图像检测器与测试场之间的相对位置改变的校正可 以包括任意校正算法。最优选地，所述校正包括从由以下各项构成的一组当中选择的至少 一项校正：在至少一个空间方向上对图像检测器上的测试场的图像的平移校正；围绕至少 一个旋转轴对图像检测器上的测试场的图像的旋转校正；图像检测器上的测试场的图像的 畸变校正，所述畸变优选地是由于测试场的扭曲而导致的，所述校正比如是通过使用至少 一个拉伸和/或至少一个压缩而进行的校正。前面提到的校正可以容易地通过对信息数值 的矩阵进行变换的数学校正算法来实施。适当的矩阵变换对于本领域技术人员是已知的。 [0034] 正如前面进一步概述的那样，优选地在恒定时间序列中采集图像序列的图像，其 中在所述序列的相继图像的采集之间具有等距时间间隔。因此可以使用1/100S到5s的时 间间隔，优选地是l/64s到2s的时间间隔。
[0035] 所述图像检测器优选地可以包括从由以下各项构成的一组当中选择的至少一个 检测器：具有有光敏传感器元件构成的一条线的线检测器，以及具有光敏传感器元件的二 维阵列的二维检测器。正如前面所概述的那样，所述光敏传感器元件也被称作像素。优选 地可以使用二维阵列检测器，优选地是矩形阵列检测器。所述阵列优选地在每一个维度中 包括至少3个、更加优选地至少5个或者甚至至少10个像素，比如每一个维度中至少50个 像素。作为一个实例，可以使用在每一个维度中包括20到1000个像素的二维阵列检测器。
[0036] 另外的优选实施例涉及相对位置改变的校正。如前所表明的，所述校正优选地可 以包括使用图像序列的至少一幅图像作为参考图像。所述参考图像在校正期间保持不变。 随后可以通过利用像素位置的至少一项计算校正(诸如通过使用对这些图像的矩阵的数学 变换（比如前面所列出的一项或更多项变换)）来对图像序列的至少一幅、优选地多于一幅 并且最优选的是所有其他剩余的图像进行校正。所述计算校正可以被选择成使得图像序列 的参考图像与经过校正的剩余图像之间的相关性被最大化。换句话说，所述计算校正可以 被选择成使得：如前所述，至少在特定的和预先定义的容差程度下，可以在相同位置处找到 测试场的特性特征并且在经过校正的图像序列的每一幅图像中具有相同定向。这里所使用 的术语"相关性"指的是用于表明图像和/或包含在这些图像中的特征的一致性或相似性 的任意度量。因此，作为一个实例，可以使用一个或更多相关性系数来量化图像的相似性和 /或一致性，比如经验相关性系数和/或Pearson相关性。
[0037] 正如前面所概述的那样，所述计算校正可以包括在至少一个空间方向上偏移图像 序列的剩余图像的像素。这一像素偏移可以通过表示图像的信息数值的矩阵的平移变换来 实施。所述偏移可以被选择成使得参考图像与经过校正的剩余图像之间的相关性被最大 化。可以对于图像序列的剩余图像当中的每一幅图像单独选择所述偏移。
[0038] 作为针对偏移剩余图像的像素的补充或替换，可以使用旋转。因此，所述计算校正 可以包括对图像序列的剩余图像围绕至少一个旋转轴旋转至少一个旋转角度的至少一项 旋转。所述旋转轴和/或旋转角度可以被选择成使得参考图像与经过校正的剩余图像之 间的相关性可以被最大化。同样地，可以对于图像序列的剩余图像当中的每一幅图像单独 地选择旋转轴和/或旋转角度。此外，所述计算校正可以包括合理性检查（plausibility check)。因此，如果需要结果超出预定限值的计算校正，则所述校正可以返回错误和/或可 以被中断。类似地，如果多于一项计算校正的结果是合理的，比如通过检测到多于一项图案 匹配、多于一项高相关性或合理的相关性，则可以返回错误和/或可以中止所述计算校正。
[0039] 本发明的另外的优选实施例涉及前面提到的特性特征。一项或更多项特性特征可 以被用于实施校正。所述特性特征可以包括从由以下各项构成的一组当中选择的至少一项 特征：可以在图像序列的图像中检测到的测试场的粗糙性；可以在图像序列的图像中检测 到的测试场的测试化学品的颗粒性；可以在图像序列的图像中检测到的测试场的缺陷；包 括在测试场中并且可以在图像序列的图像中检测到的至少一个(优选地至少两个）基准标 记。这里所使用的术语"缺陷"可以指代测试化学品和/或测试场中的任意瑕疵，比如灰尘、 纤维、裂缝或者任何其他类型的不规则性。可以使用其他类型的特性特征。
[0040] 所述方法还可以包括以下至少一个步骤：从图像序列或经过校正的图像序列导出 实际的分析物浓度。优选的是，通过下列方式检测分析物的浓度：通过检测测试化学品的至 少一项光学属性，和/或通过检测由于测试化学品与分析物的光学上可检测的检测反应而 导致的测试化学品的至少一项光学属性的至少一项改变。因此，所述至少一项光学属性可 以包括从由以下各项构成的一组当中选择的至少一项光学属性：颜色、绝对减退以及相对 减退。这里所使用的术语"颜色"指的是至少一个预定光谱范围内的特定光吸收，其可以存 在于可见和/或紫外和/或红外光谱区段中。术语"减退（remission)"指的是光的无定向 反射，比如散射光。因此，为了确定所述减退，可以使用至少一个光源从至少一个检测侧照 明测试场，并且可以通过前面提到的检测器优选地在与测试场的照明角度不同的角度下检 测从测试场反射和/或散射的光。术语"相对减退"指的是归一化的减退，其中优选地将特 定减退用作规范数值。因此，在将体液样本应用到测试场之后检测到所述至少一项光学属 性的改变时，可以使用样本应用之前的所谓的减退的空白数值来对后续的减退数值进行归 一化，以便获得相对减退。所述空白数值也被称作干燥空数值。可以使用这些数值的至少 一个。在实施归一化(其也被称作标准化)的情况下，比如为了产生相对减退的数值，所述归 一化可以在整幅图像的基础上、在部分图像的基础上以及在逐个像素的基础上发生。因此， 在逐个像素的基础上，可以将一幅图像的每一个像素的信息数值除以空白图像的相应像素 的信息数值。
[0041] 可以从包含在图像序列或者经过校正的图像序列的一幅图像、多于一幅图像或所 有图像中的一个信息数值、多于一个信息数值或所有信息数值导出测试化学品的至少一项 光学属性和/或所述至少一项光学属性的至少一项改变。后面将给出更加详细的实例。
[0042] 可以在图像序列的采集期间将至少一个体液样本应用到测试场。因此，取决于对 应的图像的采集时间点，可以将图像序列细分成两个或更多图像序列。因此，所述图像序列 可以包括空白图像序列，其中所述空白图像序列可以包括在把体液样本应用到测试场之前 所采集的多幅空白图像。优选的是，空白图像序列可以包括在样本应用之前所采集的所有 图像。空白图像序列还可以被称作干燥空图像序列。
[0043] 空白图像序列优选地可以被用于导出关于样本应用之前的测试场的至少一项信 息。为此目的，优选地使用经过校正的空白图像，也就是在对空白图像序列中的图像检测器 与测试场之间的相对位置改变实施前面所提到的至少一项校正之后的空白图像。优选的 是，在对空白图像序列的空白图像的相对位置改变实施校正之后，从空白图像序列的空白 图像导出至少一幅经过平均的空白图像。这里所使用的术语"经过平均的图像"或者特别 是术语"经过平均的空白图像"指的是对于几幅图像的任意平均过程的结果，其中生成平均 值矩阵。因此，可以通过对矩阵的相应的域(field)进行平均来在逐个像素的基础上实施所 述平均。因此，在二维矩阵的情况下，可以对矩阵的相应像素实施平均，从而生成针对矩阵 的每一个域的平均值。所述平均通常可以包括任何类型的已知的平均方法，比如加权平均、 几何平均或算术平均。因此，经过平均的空白图像可以是在每一个维度中具有与经过校正 的空白图像序列的经过校正的图像相同数目的域的矩阵，其中经过平均的空白图像的矩阵 的每一个域包含作为在经过校正的空白图像的相应的域实施平均过程的结果的经过平均 的信息数值。
[0044] 优选的是，在图像序列的图像的采集期间可以在连续过程中导出经过平均的空白 图像。在该连续过程中，优选地可以从到目前为止所采集的经过校正的空白图像导出初步 经过平均的空白图像。新采集的空白图像可以被用于修订所述初步经过平均的空白图像。 因此，对于每一幅新采集的空白图像，可以更新初步经过平均的空白图像，从而生成新的初 步经过平均的空白图像。初步经过平均的空白图像的最终版本(也就是在合并经过校正的 空白图像序列的最后一幅经过校正的空白图像之后所导出的初步经过平均的空白图像）随 后可以被用作最终经过平均的空白图像。通常来说，空白图像序列的经过校正的空白图像 的相应像素的信息可以被用于导出经过平均的空白图像的相应像素的信息。因此通常来 说，可以通过至少一项线性组合和/或通过至少一项平均操作来组合各幅经过校正的空白 图像的相应像素的信息，以用于导出经过平均的空白图像的相应像素。因此，可以通过至少 一项线性组合和/或通过至少一项平均操作来组合经过校正的空白图像序列的所有经过 校正的图像η的所有像素（i，j) n，以便对于所述矩阵的所有i、j导出经过平均的空白图像 的相应像素（i，j)av。
[0045] 可以通过使用空白图像序列来检测分析物，优选地通过使用经过校正的空白图像 序列，并且更优选地通过使用经过平均的空白图像。
[0046] 附加地或替换地，所述方法可以包括以下至少一个附加步骤：确定至少一幅达阵 (touchdown)图像，优选的是至少一幅经过校正的达阵图像。这里所使用的术语"达阵图像" 指的是恰好在样本应用时刻(其也被称作达阵时刻）所采集的图像序列的图像，或者是在样 本应用时刻之后所采集的图像序列的图像，其中所述图像是在与图像序列的所有其他图像 相比最靠近样本应用时刻的时刻所采集的。相应地，这里所使用的术语"经过校正的达阵图 像"指的是恰好在样本应用时刻(其也被称作达阵时刻）所采集的经过校正的图像序列的经 过校正的图像，或者是在样本应用时刻之后所采集的经过校正的图像序列的经过校正的图 像，其中所述经过校正的图像是在与经过校正的图像序列的所有其他经过校正的图像相比 最靠近样本应用时刻的时刻所采集的。
[0047] 优选的是，所述达阵图像是对在样本应用之后并且在发生任何检测反应之前(至 少在由图像检测器的检测限制所提供的容差之内）的测试场或者其至少一部分进行视觉化 的图像。因此，达阵图像是在体液样本已经将测试化学品湿化的情况下测试场或其至少一 部分的图像，但是其中优选地还没有发生测试化学品的检测反应。因此，达阵图像可以提供 在样本应用之前所采集的图像上的测试场或者其至少一部分的光学上可检测改变的信息， 所述光学上可检测改变比如是由于通过体液样本湿化测试化学品而导致的改变和/或由 于样本应用造成的测试场的机械形变而导致的测试场的改变，所述机械形变比如是由于通 过毛细管和/或例如刺血针之类的穿刺元件接触测试场以便将体液样本转移到测试场上 而导致的机械信息。
[0048] 因此，作为针对使用空白图像序列、经过校正的空白图像序列以及经过平均的空 白图像当中的一项或更多项的补充或替换，可以使用达阵图像或者经过校正的达阵图像来 检测分析物。
[0049] 作为一个实例，可以通过使用在样本应用之后采集的至少一幅图像(优选的是至 少一幅经过校正的图像)和/或从中导出的任何信息（比如这些图像或经过校正的图像或者 其一部分上的平均值的时间序列)来检测分析物。此外，由于样本应用可能会在图像序列或 经过校正的图像序列中引入伪像，因此对于分析物的检测可以考虑到从前面提到的达阵图 像或经过校正的达阵图像导出的至少一项信息。因此，作为一个实例，可以完全地或部分地 校正由于样本应用而导致的图像序列或经过校正的图像序列中的改变，比如由于测试场的 湿化所引发的改变和/或由于测试场的机械形变所引发的改变。附加地或替换地，对于分 析物的检测可以考虑到从所述空白图像序列导出的至少一项信息，比如从经过平均的空白 图像导出的至少一项信息。因此，作为一个实例，可以完全地或部分地校正测试场的逐批次 变化的影响和/或测试场的照明的影响。
[0050] 因此，可以通过把经过校正的图像序列的图像与达阵图像以及空白图像序列当中 的一项或更多项进行比较来检测分析物，优选的是与经过平均的空白图像和/或达阵图像 进行比较。这里所使用的术语"比较"指的是适合于导出关于包含在图像中的信息数值的 差异是偏差的信息的任意过程。因此，术语"比较"特别可以指的是形成两个信息数值之间 的差值和/或形成两个信息数值的商。
[0051 ] 优选地可以在逐个像素的基础上实施比较，通过把经过校正的图像序列的经过校 正的图像的每一个像素与达阵图像或经过校正的达阵图像的相应像素进行比较和/或与 空白图像序列(优选的是经过校正的空白图像序列）的图像的相应像素进行比较，并且更优 选的是与经过平均的空白图像的像素进行比较。因此可以导出逐个像素的差和/或逐个像 素的比值，从而通过经过校正的图像的相应像素和达阵图像和/或空白图像并且优选的是 经过平均的空白图像的相应像素相除，和/或通过经过校正的图像序列的图像的相应像素 和达阵图像或经过校正的达阵图像的相应像素和/或空白图像并且优选的是经过平均的 空白图像的相应像素的相减而生成比值矩阵。
[0052] 正如前面所概述的那样，可以在逐个像素的基础上实施经过校正的图像序列的图 像与达阵图像和/或空白图像序列并且优选的是与经过平均的空白图像之间的比较，从而 导出比较数值的矩阵，比如包含差和/或商的矩阵。
[0053] 作为一个实例，可以导出比较矩阵并且将其用于分析物检测，优选的是用于确定 分析物的浓度。所述比较矩阵的每一个像素的信息数值优选地可以是所述图像或经过校正 的图像的像素与达阵图像或经过校正的达阵图像的像素的相应信息数值的差，将所述差除 以至少一幅空白图像或经过校正的空白图像(优选的是经过平均的空白图像）的相应像素 的信息数值。后面将更加详细地给出这种类型的比较矩阵的实例。作为一个实例，如果将 图像序列的第η幅图像或经过校正的图像的信息数值像素（i，j)标示为I n(i，j)，将经过平 均的空白图像的信息数值标示为B(i，j)，并且将达阵图像的像素（i，j)的信息数值标示为 T (i，j)，则可以根据下面的公式导出比较矩阵Cn的相应像素：

【权利要求】
1. 一种用于检测至少一份体液样本中的至少一种分析物的方法，其中使用具有至少一 个测试场（162)的至少一个测试元件（124)，所述至少一个测试场（162)带有至少一种测试 化学品（154)，其中所述测试化学品（154)被适配成在有分析物存在的情况下实施至少一 种光学上可检测的检测反应，其中所述方法包括通过使用至少一个图像检测器（178)采集 测试场（162)的图像的图像序列，其中每一幅图像包括多个像素，其中所述方法还包括检 测所述图像序列的图像中的测试场（162)的至少一项特性特征，其中所述方法还包括通过 使用所述特性特征校正图像序列中的图像检测器（178)与测试场（162)之间的相对位置改 变，从而获得经过校正的图像序列。
2. 根据前一项权利要求的方法，其中对于相对位置改变的校正包括使用图像序列的至 少一幅图像作为参考图像，其中所述参考图像保持不变，其中通过使用对于像素位置的至 少一项计算校正来校正图像序列的剩余图像，其中所述计算校正被选择成使得图像序列的 参考图像与经过校正的剩余图像之间的相关性被最大化。
3. 根据前一项权利要求的方法，其中，所述计算校正包括以下各项的至少其中之一： -在至少一个空间方向上偏移图像序列的剩余图像的像素，其中所述偏移被选择成使 得参考图像与经过校正的剩余图像之间的相关性被最大化， -围绕至少一个旋转轴以至少一个旋转角度对图像序列的剩余图像进行至少一次旋 转，其中所述旋转轴和/或旋转角度被选择成使得参考图像与经过校正的剩余图像之间的 相关性被最大化。
4. 根据在前权利要求之一的方法，其中，所述特性特征包括从由以下各项构成的组当 中选择的至少一项特征：可以在图像序列的图像中检测到的测试场（162)的粗糙性；可以 在图像序列的图像中检测到的测试场（162)的测试化学品（154)的颗粒性；可以在图像序 列的图像中检测到的测试场（162)的缺陷；包括在测试场（162)中并且可以在图像序列的 图像中检测到的至少一个，优选的是至少两个基准标记。
5. 根据在前权利要求之一的方法，其中在图像序列的采集期间将体液样本应用到测试 场（162)，其中在图像序列中检测至少一幅达阵图像，其中所述达阵图像是在最靠近将体液 样本应用到测试场（162)上的时刻的时间点处所采集的图像序列的图像。
6. 根据在前权利要求之一的方法，其中在图像序列的采集期间将体液样本应用到测试 场（162)，其中所述图像序列包括空白图像序列，其中所述空白图像序列包括在将体液样本 应用到测试场（162)之前所采集的多幅空白图像，其中在对空白图像序列的空白图像的相 对位置改变实施校正之后从空白图像序列的空白图像导出至少一幅经过平均的空白图像。
7. 根据前一项权利要求的方法，其中，在采集图像序列的图像期间在连续过程中导出 所述经过平均的空白图像，其中从到目前为止所采集的经过校正的空白图像导出初步经过 平均的空白图像，其中使用新采集的空白图像来修订所述初步经过平均的空白图像。
8. 根据在前两项权利要求之一的方法，其中通过把经过校正的图像序列的图像与达 阵图像和/或空白图像序列进行比较来检测分析物，其中在逐个像素的基础上实施所述比 较。
9. 根据前一项权利要求的方法，其中在经过校正的相对图像序列的至少一部分上产生 至少一个经过平均的归一化数值，其中在将体液样本应用到测试场（162)之后作为时间的 函数来监测所述经过平均的归一化数值。
10. 根据在前权利要求之一的方法，其中，在经过校正的图像序列中检测测试场（162) 的边界（212)和/或测试场（162)的可见窗口的边界（212)。
11. 根据在前权利要求之一的方法，其中，在图像序列中检测将体液样本应用到测试场 (162)上的时刻。
12. 根据在前权利要求之一的方法，其中，在将体液样本应用到测试场（162)上之后， 在图像序列中确定至少一个感兴趣区段。
13. 根据前一项权利要求的方法，其中在逐个像素的基础上把在将体液样本应用到测 试场（162)上之前或期间所采集的至少一幅经过校正的图像与在将体液样本应用到测试场 (162)上之后所采集的至少一幅经过校正的图像进行比较，从而对于每一个像素生成一个 差值，其中所述差值标示包含在将体液样本应用到测试场（162)上之前或期间和之后所采 集的经过校正的图像的相应像素中的信息的差异，其中基于所述差值将像素分类为属于感 兴趣区段的像素或者不属于感兴趣区段的像素。
14. 根据在前两项权利要求之一的方法，其中，生成标示属于感兴趣区段的像素的图像 掩模。
15. -种用于检测至少一份体液样本中的至少一种分析物的器件（112)，其中所述器 件（112)包括用于容纳具有至少一个测试场（162)的至少一个测试元件（124)的至少一 个测试元件容器（116)，所述至少一个测试场（162)带有至少一种测试化学品（154)，其中 所述器件（112)还包括用于采集测试场（162)的图像的图像序列的至少一个图像检测器 (178)，其中所述器件（112)还包括至少一个控制单元（118)，其中所述控制单元（118)被适 配成实施根据在前权利要求之一的方法。
16. -种用于检测至少一份体液样本中的至少一种分析物的测试系统（110)，所述测 试系统包括根据前一项权利要求的至少一个器件（112)，所述测试系统（110)还包括具有 至少一个测试场（162)的至少一个测试元件（124)，所述至少一个测试场（162)带有至少一 种测试化学品（154)，其中所述测试化学品（154)被适配成在有分析物存在的情况下实施 至少一种光学上可检测的检测反应。
17. 根据前一项权利要求的测试系统（110)，其中所述测试系统（110)还包括至少一个 穿刺元件（140)，其中所述测试系统（110)被适配成通过使用所述穿刺元件（140)来穿刺用 户的至少一个皮肤部分，从而产生体液样本，其中所述测试系统（11〇)还被适配成将体液样 本转移到测试元件（124)的测试场（162)上。
【文档编号】G01N21/84GK104364636SQ201380032818
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2013年6月17日 优先权日:2012年6月22日
【发明者】K.迪科普夫 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司