用于肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的方法和组合物的制作方法
【专利说明】用于肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的方法和组合物
[0001] 本发明要求2012年8月3日提交的美国临时专利申请61/679, 545,以及2012年 8月3日提交的61/679, 514的优先权，上述每个申请据此全文并入，包括所有表格、附图和 权利要求。
【背景技术】
[0002] 本发明的技术背景的以下论述仅用于帮助读者理解本发明且并非认同描述或构 成本发明的现有技术。
[0003] 肾脏负责从体内排泄水和溶解物。它的功能包括维持酸碱平衡、调节电解质浓 度、控制血容量和调节血压。因此，肾脏功能因损伤和/或疾病的丧失导致大量的发病及 死亡率。肾损伤的详细论述提供在Harrison的Principles of Internal Medicine,第 17版，McGraw Hill，New York，第1741-1830页中，该文献全文以引用的方式并入。肾病 和/或肾损伤可为急性的或慢性的。急性和慢性肾病描述如下（来自Current Medical Diagnosis&Treatment 2008，第 47 版，McGraw Hill，New York,第 785-815 页，该文献全 文以引用的方式并入）急性肾衰竭是肾功能在几小时至几天内恶化，导致含氮废物（如 尿素氮）和肌酐滞留在血液中。这些物质的滞留被称为氮质血症。慢性肾衰竭（慢性肾 病）因肾功能在几个月至几年内的异常丧失而引起。"
[0004] 急性肾衰竭（ARF，也称为急性肾损伤，或AKI)是肾小球过滤急剧（一般在约48小 时至1周内检测出）降低。该过滤能力的丧失导致由肾脏正常排泄的含氮（尿素和肌酐） 和不含氮废物的滞留、排尿量减少，或两者兼而有之。据报道，ARF的恶化导致约5%需入院 治疗，4-15%需进行心肺旁路手术，多达30%需进行重症监护治疗。ARF按起因可分为肾前 性、肾性或肾后性ARF。肾性疾病可进一步分为肾小球、肾小管、间质和血管异常。ARF的主 要原因描述于下表，该表改自Merck Manual,第17版，第222章，其全文以引用的方式并 入：
[0005]
【主权项】
1. 一种评价受试者肾状态的方法，包括： 对取自受试者的体液样本进行设定成检测一种或多种生物标记物的一种或多种测定 W提供测定结果，所述一种或多种生物标记物选自由血浆铜藍蛋白W及膜联蛋白A2组成 的组；化及 将所述测定结果与所述受试者的肾状态相关联，其中所述相关联步骤包括将所述测定 结果与所述受试者的所述肾状态的诊断、危险分级、预后、分类和监测中的一种或多种相关 联。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述相关联步骤包括将所述测定结果与所述受试 者的所述肾状态的预后相关联。
3. 根据权利要求1所述的方法，其中所述相关联步骤包括根据所述测定结果确定所述 受试者日后肾状态的一种或多种变化的可能性。
4. 根据权利要求3所述的方法，其中所述日后肾状态的一种或多种变化包括日后肾功 能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功能改善和日后急性肾衰竭（ARF)中的一种或多种。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述测定结果包括血浆铜藍蛋白的 测定浓度和/或膜联蛋白A2的测定浓度。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中复数个测定结果是采用一种将所述 复数个测定结果转化成单复合结果的函数而组合。
7. 根据权利要求3所述的方法，其中所述日后肾状态的一种或多种变化包括与所述受 试者罹患的肾损伤相关的临床结果。
8. 根据权利要求3所述的方法，其中所述日后肾状态的一种或多种变化的可能性是在 从获取受试者体液样本之时起差不多30天内可能发生所关注的事件。
9. 根据权利要求8所述的方法，其中所述日后肾状态的一种或多种变化的可能性是在 差不多一段时间内发生所关注的事件，所述时间段选自由21天、14天、7天、5天、96小时、 72小时、48小时、36小时、24小时、18小时W及12小时组成的组。
10. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中根据所述受试者预先存在的肾前 性、肾性或肾后性ARF的一种或多种已知的危险因素选择所述受试者进行肾状态评价。
11. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中根据充血性屯、力衰竭、子痛前期、 子痛、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、蛋白尿、肾功能不全、肾小球过滤低于正常范围、肝 硬化、血清肌酢高于正常范围、败血症、肾功能损伤、肾功能衰弱或ARF中一种或多种的现 有诊断，或根据正在经历或经历过大血管手术、冠状动脉搭桥或其它屯、脏手术，或根据接 触NSAID、环抱菌素、他克莫司、氨基糖巧类、麟甲酸、己二醇、血红蛋白、肌红蛋白、异环磯酷 胺、重金属、甲氨蝶岭、不透射线的造影剂或链脈佐菌素选择所述受试者进行肾状态评价。
12. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述相关联步骤包括根据测定结果 确定罹患肾功能损伤、肾功能衰弱或ARF的受试者的肾功能是否改善或恶化。
13. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法是一种确定所述受试者日 后存在或不存在肾功能损伤的危险的方法。
14. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法是一种确定所述受试者日 后存在或不存在肾功能衰弱的危险的方法。
15. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法是一种确定所述受试者日 后存在或不存在透析需求的危险的方法。
16. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法是一种确定所述受试者日 后存在或不存在急性肾衰竭的危险的方法。
17. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法是一种确定所述受试者日 后存在或不存在肾替代疗法需求的危险的方法。
18. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法是一种确定所述受试者日 后存在或不存在肾移植需求的危险的方法。
19. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述日后肾状态的一种或多种变 化包括在获取所述体液样本之时起21天、14天、7天、5天、96小时、72小时、48小时、36小 时、24小时、18小时、或12小时内的日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功能改善W 及日后急性肾衰竭（ARF)中一种或多种。
20. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述日后肾状态的一种或多种变化 包括在获取所述体液样本之时起48小时内的日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功 能改善W及日后急性肾衰竭（ARF)中一种或多种。
21. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述日后肾状态的一种或多种变化 包括在获取所述体液样本之时起24小时内的日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功 能改善W及日后急性肾衰竭（ARF)中一种或多种。
22. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段0或 R。
23. 根据权利要求22所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段0, W及所述相关联 步骤包括确定所述受试者在72小时、48小时、36小时、24小时、18小时或12小时内将达到 RIFLE阶段R、I或F的可能性。
24. 根据权利要求23所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段0, W及所述相关联 步骤包括确定所述受试者在72小时、48小时、36小时、24小时、18小时或12小时内将达到 RIFLE阶段I或F的可能性。
25. 根据权利要求23所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段0, W及所述相关联 步骤包括确定所述受试者在72小时、48小时、36小时、24小时、18小时或12小时内将达到 RIFLE阶段F的可能性。
26. 根据权利要求22所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段0或R，W及所述相 关联步骤包括确定所述受试者在72小时、48小时、36小时、24小时、18小时或12小时内将 达到RIFLE阶段I或F的可能性。
27. 根据权利要求26所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段0或R，W及所述相 关联步骤包括确定所述受试者在72小时、48小时、36小时、24小时、18小时或12小时内将 达到RIFLE阶段F的可能性。
28. 根据权利要求22所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段R，W及所述相关联 步骤包括确定所述受试者在72小时、48小时、36小时、24小时、18小时或12小时内将达到 RIFLE阶段I或F的可能性。
29. 根据权利要求28所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段R，W及所述相关联 步骤包括确定所述受试者在72小时、48小时、36小时、24小时、18小时或12小时内将达到 RIFLE阶段F的可能性。
30. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段0、R或 I，W及所述相关联步骤包括确定所述受试者在72小时、48小时、36小时、24小时、18小时 或12小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
31. 根据权利要求30所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段I，W及所述相关联 步骤包括确定所述受试者在72小时、48小时、36小时、24小时、18小时或12小时内将达到 RIFLE阶段F的可能性。
32. 根据权利要求23所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在48小时 内将达到RIFLE阶段R、I或F的可能性。
33. 根据权利要求24所述的方法，其中所述相关联