缺陷、白血病、恶性淋巴瘤、细菌性心内膜炎、 糖尿病和肝硬化。
[0067] 56.用于根据项目51-55中的任一项的用途的物质，其中所述增加的血浆水平是 345 pg/ml或更高，优选800 pg/ml或更高，更优选1300 pg/ml或更高。
[0068] 57. -种套件，其用于诊断心血管疾病或病症或动脉粥样硬化、用于评价受试者 的发展心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的风险、用于评价在具有心血管疾病或病症或动 脉粥样硬化的受试者中的死亡风险、用于评价具有心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的受 试者将受益于使用选自抗生素、益生菌和乳果糖的物质的治疗的可能性和/或用于评价受 试者是否由于心血管疾病或病症或动脉粥样硬化而需要住院，所述套件包括 a) 用于确定在得自受试者的样品中的SCD14-ST的量的工具； b) 基于通过a)确定的s⑶14-ST的量进行诊断和/或风险评价的说明书；和任选的 c) 用于确定至少一种额外标志物的量的工具，和基于确定的所述至少一种额外标志 物的量进行诊断和/或风险评价的说明书。
[0069] 58.根据项目1-47中的任一项的方法，其中所述死亡风险是心脏外科手术以后 的死亡风险，或所述受试者已经经历心脏外科手术。
[0070] 59.根据项目3的方法，其中所述死亡风险是心脏外科手术以后的死亡风险，或 所述受试者已经经历心脏外科手术。
[0071] 60.选自s⑶14、s⑶14-ST或除了 s⑶14-ST以外的s⑶14的片段或衍生物的化合 物作为评价心脏外科手术以后受试者中的死亡风险的标志物的用途。
[0072] 61. -种用于在呈现胸痛的受试者中区分心脏性和非心脏性胸痛的方法，所述方 法包括下述步骤： a) 在所述受试者的样品中确定选自s⑶14、s⑶14-ST或除了 s⑶14-ST以外的s⑶14 的片段或衍生物的化合物的量， b) 将在步骤a)中确定的量与至少一个参比量对比，和 c) 基于在步骤（b)中得到的结果，确定心脏性胸痛的存在或不存在。
[0073] 62.选自s⑶14、s⑶14-ST或除了 s⑶14-ST以外的s⑶14的片段或衍生物的化合 物作为用于区分心脏性和非心脏性胸痛的标志物的用途。
【附图说明】
[0074] 图1 :健康对照组和不同受试者组中的s⑶14-ST血浆浓度； 图2 :用于在健康对照组和具有CHF的受试者之间区分的ROC分析； 图3 :与心脏肌钙蛋白I (cTnl)的浓度相比，在收入急诊室时健康对照组和具有不稳 定型心绞痛（UAP)的受试者的s⑶14-ST血浆浓度； 图4 :用于区分具有不稳定型心绞痛（UAP)的受试者和健康对照组的s⑶14-ST (上 图）和心脏肌钙蛋白I (cTnl ;下图）的ROC曲线的对比； 图5:在收入急诊室时健康对照组和具有非-ST-升高心肌梗塞（NSTEMI)的受试者的 SCD14-ST和心脏肌钙蛋白I (cTnl)值； 图6 :在收入急诊室时s⑶14-ST用于检测非-ST-升高心肌梗塞（NSTEMI)的诊断有效 性的ROC分析：健康对照组和送至急诊室的具有NSTEMI的患者之间的AUC曲线的对比；阈 值：sCD14_ST = 276 pg/ml; cTnl = 0.012 ng/ml ; 图7 :用于诊断非-ST-升高心肌梗塞（NSTEMI)的sCD14-ST (下图）和PATHFAST cTnl (上图）的交互点图的对比； 图8 :s⑶14-ST用于在送至急诊室的具有急性呼吸困难的受试者中检测急性代偿失 调性心力衰竭（ADHF)的诊断有效性的ROC分析；AUC = 1.000 (95%CI :0.976-1. 000); SENS=100%，SPEC=100% ;阈值=311 pg/ml ; 图9 :用于区分急性代偿失调性心力衰竭（ADHF)和慢性心力衰竭（CHF)的s⑶14-ST 的 ROC 曲线；AUC = 0· 993 (95%CI :0· 951-1. 000) ;SENS= 98. 3%，SPEC=95% ;阈值=354 pg/ ml ； 图10 :用于在健康对照组相对于急性代偿失调性心力衰竭之间（ADHF;阈值311 pg/ ml)和慢性心力衰竭（CHF)相对于ADHF之间（阈值354 pg/ml)区分的s⑶14-ST的对比； 图11 :与NT-proBNP相比，在存活者和非存活者中的s⑶14-ST值； 图12 :s⑶14-ST用于死亡风险预测的ROC曲线； 图13 :用于死亡风险预测的ROC曲线的对比。 图14 :与NT-proBNP相比，存活者和非存活者中的s⑶14-ST值。 图15 :在可选心脏外科手术以后用于死亡风险预测的SCD14-ST的ROC曲线。 图16 :在可选心脏外科手术以后用于死亡风险预测的ROC曲线的对比。 图17 :在不稳定型心绞痛（UAP)和具有非心脏性胸痛的患者中的s⑶14-ST。 图18 :用于区分心脏性和非心脏性胸痛的s⑶14-ST的ROC曲线。 图19 :在（A)总研究组和⑶具有急性心力衰竭（AHF)的患者中通过s⑶14-ST和 s⑶14水平预测死亡率的ROC曲线的对比。 图20 :在心脏病中的s⑶14-ST和s⑶14的方法对比：Bablok - Passing回归分析显示 sCD40和SCD14-ST的足够关联（在具有急性心力衰竭AHF的患者中的死亡率预测）。 图21 :sCD14-ST与额外标志物的组合：用于区分存活者和非存活者的ROC曲线。
【具体实施方式】
[0075] 现在通过优选的实施方案和实施例更详细地描述本发明，但是所述实施方案和实 施例仅仅为了说明性目的而呈现，且不应理解为以任何方式限制本发明的范围。
[0076] 本发明是基于以下意外发现：在具有心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的受试者 中，以及在不具有心血管疾病或动脉粥样硬化的任何临床征象、但是具有发展心血管疾病 或病症或动脉粥样硬化的高风险的受试者中，SCD14-ST升高。
[0077] s⑶14-ST以前已经被用作用于与心血管疾病或病症或动脉粥样硬化领域完全无 关的应用的标志物。适用于标准实验室以及所谓的重点照护情形二者的诊断技术已经可 用于脓毒症，其可以容易地通过采用基于s⑶14-ST的测量的系统而评估（EP 1 746 104 Al)。已经提出将s⑶14-ST用于评价吞噬细胞功能（EP 2 280 279 Al)。
[0078] 现已令人惊讶地发现，确定选自s⑶14、s⑶14-ST或除了 s⑶14-ST以外的s⑶14 的片段或衍生物的化合物，并将它与所述化合物的各个参比量进行对比，就心血管疾病或 病症或动脉粥样硬化而言具有突出诊断能力。还已经发现，这样的化合物可以用于预测受 试者中的心血管疾病或病症或动脉粥样硬化，其中所述受试者可能是以前被诊断出具有心 血管疾病或病症或动脉粥样硬化的受试者或不具有心血管疾病或动脉粥样硬化的任何临 床征象的受试者。此外，确定这样的化合物在受试者中的水平，允许区分特定的心血管疾病 或病症或动脉粥样硬化。
[0079] 具体地，根据本发明的方法提供了用于诊断心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的 工具，其基于确定受试者中的选自s⑶14、s⑶14-ST或除了 s⑶14-ST以外的s⑶14的片 段或衍生物的化合物的量。此外，根据本发明的方法允许用于评价受试者的发展心血管疾 病或病症或动脉粥样硬化的风险以及用于评价受试者的总死亡风险。在一个优选的实施 方案中，根据本发明的方法还提供了用于区分受试者中的特定心血管疾病或病症或动脉粥 样硬化的工具。可替换地，所述方法允许用于评价具有心血管疾病或病症或动脉粥样硬化 的受试者是否将受益于使用一种或多种选自抗生素、益生菌和乳果糖的物质的治疗。所述 方法还可以用于确定受试者是否需要住院，这基于存在于得自所述受试者的样品中的选自 s⑶14、s⑶14-ST或除了 s⑶14-ST以外的s⑶14的片段或衍生物的化合物的量。
[0080] 在一个优选的实施方案中，根据本发明的方法包括以下步骤 a) 在受试者的样品中确定选自s⑶14、s⑶14-ST或除了 s⑶14-ST以外的s⑶14的片 段或衍生物的化合物的量， b) 将在步骤a)中确定的所述化合物的量与至少一个参比量对比，和 C)基于在步骤b)中得到的结果，阐述诊断或风险/利益评价。
[0081] 具体地，如上所述的诊断或评价独立于任意其它临床迹象或症状。
[0082] 已经有利地发现，确定受试者中选自s⑶14、s⑶14-ST或除了 s⑶14-ST以外的 sCD14的片段或衍生物的化合物的量是足够的，并会提供用于诊断心血管疾病或病症或动 脉粥样硬化和/或用于评价受试者的发展心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的风险的重 大益处。关于现有技术方法（尤其是心脏肌钙蛋白cTn的测量），根据本发明的方法具有以 下优点：不需要第二或其它测量（例如用于确定标志物的升高和下降或任意其它动力学）， 从而允许更有效的诊断和/或评价。
[0083] 此外，根据本发明的方法的诊断和预后能力优于现有技术。已经令人惊讶地发现， 根据本发明的方法会提供以突出的灵敏度和/或特异性为特征的结果。
[0084] 在一个优选的实施方案中，根据本发明的方法包括，同时确定与选自s⑶14、 s⑶14-ST或除了 s⑶14-ST以外的s⑶14的片段或衍生物的化合物组合的额外标志物，所 述额外标志物选自神经激素标志物、作为水平衡调节剂的标志物、缺血性心脏标志物、转化 生长因子_β细胞因子超家族的标志物和/或炎症标志物，然后将确定的量分别与确定的标 志物的参比量对比。根据本发明，还已经令人惊讶地发现，当在受试者的相同或不同样品中 与选自s⑶14、s⑶14-ST或除了 s⑶14-ST以外的s⑶14的片段或衍生物的化合物组合地确 定选自神经激素标志物、作为水平衡调节剂的标志物、缺血性心脏标志物、转化生长因子-β 细胞因子超家族的标志物、白介素受体家族的标志物(例如白介素1受体-样1、也被称作 ILlRLl和ST2)或嗜中性粒细胞明胶酶-相关的脂质运载蛋白（NGAL)和/或炎症标志物的 额外标志物时，在以下方面达到甚至更高的准确度：诊断受试者的心血管疾病或病症或动 脉粥样硬化，鉴别受试者是否处于发展心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的高风险，或鉴 别是否将受试者收入医院，或预测受试者的死亡风险。另外，独立于和不论受试者的其它诊 断或已知疾病状态，实现这样的显著高的预测值，即使对于不具有心血管疾病或病症或动 脉粥样硬化的临床迹象或明显症状的受试者。
[0085] 在某些实施方案中，所述至少一种额外标志物可以优选地选自神经激素标志物 (例如NT-proBNP)、缺血性心脏标志物（例如hsTnT)、炎症标志物（例如C-反应蛋白、CRP) 和白介素-1受体家族的标志物（例如IL1RL1/ST2)。在这样的实施方案中，所述疾病或病 症是在本发明的含义内的疾病或病症，即心血管疾病或病症或动脉粥样硬化。它可以是或 包括，例如，急性心力衰竭。例如，所述疾病或病症也可以选自：急性冠状动脉综合征、急性 心力衰竭、慢性心力衰竭、冠状动脉疾病、心绞痛、心肌梗塞、缺血性中风、出血性中风和/ 或短暂脑缺血发作。
[0086] 本文中使用的术语"水平衡调节剂"表示这样的物质：其作用于受试者中的体内平 衡控制机制，以便调节和维持流体摄取和输出之间的平衡。
[0087] 本文中使用的术语"受试者"是指动物，优选哺乳动物，且更优选人类。
[0088] 在本发明的一个优选实施方案中，受试者不会表现出心血管疾病或病症或动脉粥 样硬化的任何症状。具体地，受试者不会遭受如美国心脏病学会（American College of Cardiology)所定义的急性心血管事件，例如胸部不适、呼吸困难、ECG变化和如上所述的其 它。更优选地，受试者不会表现出在先前的24 h内持续至少5 min的一次或多次心绞痛发 作，且当使用常规测定时不具有正cTn值，或不知道是预先存在的且不可归因于共存障碍 的至少0-5 mm的暂时的或持久的ST-段降低。可替换地，受试者不会表现出在静止时增加 或发生的缺血症状，或确保急性心肌梗塞的觉察，最后一次发作是在先前48 h内。必须通 过心电描记术（ST降低=0 · I mV或T-波倒置=0 · I mV)或通过升高的生化标志物（肌酸 激酶[CK]-MB >6 ug/L，高灵敏度肌钙蛋白T > 13pg/ml，定性cTn试验为阳性，或CKXK-B 或CK MB的催化活性高于心肌梗塞的局部诊断限度）来验证心肌缺血。
[0089] 在本发明的含义内的"心血管疾病或病症"可以是受试者中的任何生理学情形，其 被技术人员公认为受试者的异常状态，其特征在于涉及心血管系统的改变的现象或与所述 现象有关。心血管疾病或病症是，例如，急性冠状动脉综合征（ACS)、急性心力衰竭、急性代 偿失调性心力衰竭（ADHF)、慢性心力衰竭、冠状动脉疾病、心绞痛、心肌梗塞、缺血性中风、 出血性中风和短暂脑缺血发作。ACS患者可以表现出不稳定型心绞痛（UAP)或心肌梗塞 (MIhMI可以是ST-升高MI (STEMI)或非-ST升高的MI (NSTEMIhACS的发生可以继之 以左心室功能障碍（LVD)或心力衰竭的发展。进一步优选的心血管疾病或病症包括心脏缓 慢型或快速型心律失常，包括突然的心源性死亡和中风（脑血管事件或事故）。最优选地， 所述心血管并发症是ACS和ADHF。
[0090] 在一个优选的实施方案中，为了分别提供"收进"或"排除"诊断，使用所述方法。 在本发明的含义中，"收进"表示这样的诊断：其允许肯定地确定某种疾病或病症在受试者 中的存在。另一方面，术语"排除"表示这样的诊断：其能够排除某种疾病或病症。本文中 使用的术语"收进"也可以表示需要收入医院的情形，而"排除"可以表示允许受试者的出 院的情形。
[0091] 本发明还提供了选自s⑶14、s⑶14-ST或除了 s⑶14-ST以外的s⑶14的片段或衍 生物的化合物作为用于区分心脏性和非心脏性胸痛的标志物的用途。在某些实施方案中， 本发明因而也提供了用于在呈现胸痛的受试者中区分心脏性和非心脏性胸痛的方法。
[0092] 例如，当选自s⑶14、s⑶14-ST或除了 s⑶14-ST以外的s⑶14的片段或衍生物的 化合物的量(优选sCD14-ST的量)是例如200 pg/ml或更高、210 pg/ml或更高、220 pg/ml 或更高、230 pg/ml或更高、240 pg/ml或更高、250 pg/ml或更高、255 pg/ml或更高、300 pg/ml或更高、或380 pg/ml或更高时，可以将胸痛鉴别为心脏性胸痛。优选地，所述化合物 的量是220 pg/ml或更高，或255 pg/ml或更高。
[0093] 例如，当 SCD14-ST 的量没有超过例如 200 pg/ml、210 pg/ml、220 pg/ml、230 pg/ ml、240 pg/ml、250 pg/ml、255 pg/ml、300 pg/ml、或380 pg/ml 时，可以将胸痛鉴别为非心 脏性胸痛。优选地，s⑶14-ST的量没有超过220 pg/ml或255 pg/ml。
[0094] 有利地，当受试者首先呈现胸痛时，例如在入院阶段（例如，收入急诊室中），进行 心脏性和非心脏性胸痛之间的区分。优选地，肌钙蛋白最初是阴性的。
[0095] 在某些实施方案中，受试者经历心脏外科手术，例如可选的心脏外科手术或紧急 心脏外科手术。本发明提供了，例如，评价或预测受试者在经历心脏外科手术（例如可选的 心脏外科手术或紧急心脏外科手术）以后的死亡风险的方法。本发明提供了，例如，鉴别受 试者在心脏外科手术（例如可选的心脏外科手术或紧急心脏外科手术）以后具有高死亡风 险的方法。本发明因而提供了选自s⑶14、s⑶14-ST或除了 s⑶14-ST以外的s⑶14的片段 或衍生物的化合物作为用于评价或预测心脏外科手术（例如可选的心脏外科手术或紧急 心脏外科手术）以后受试者中的死亡风险的标志物的用途。
[0096] 当受试者经历心脏外科手术时，可以例如在手术前、手术中或手术后进行所述方 法。所述方法可以在外科手术的1、2、3、4或5天内完成，例如在手术后第一天。
[0097] 当受试者经历心脏外科手术时，可以确定高死亡风险存在，例如，当选自s⑶14、 s⑶14-ST或除了 s⑶14-ST以外的s⑶14的片段或衍生物的化合物的量(优选s⑶14-ST的 量)是例如300 pg/ml或更高时，例如，325 pg/ml或更高，例如，350 pg/ml或更高、371 pg/ ml或更高、375 pg/ml或更高、400 pg/ml或更高、500 pg/ml或更高、600 pg/ml或更高、800 pg/ml 或更高、1000 pg/ml 或更高、1300 pg/ml 或更高、1600 pg/ml 或更高、或 1900 pg/ml 或更高。
[0098] 术语"样品"表示体液样品、分离的细胞的样品或得自组织或器官的样品。体液的 样品可以通过众所周知的技术得到，且优选地包括血液、血浆、血清或尿的样品，更优选血 液、血浆或血清的样品。组织或器官样品可以得自任何组织或器官，例如，通过活组织检查。 分离的细胞可以通过分离技术(诸如离心或细胞分选）得自体液或组织或器官。优选地，细 胞_、组织-或器官样品得自表达或产生肽(在本文中被称作标志物）的那些细胞、组织或器 官。
[0099] 最优选地，根据本发明的方法和用途的化合物是s⑶14-ST。
[0100] 在本文中，片段或衍生物可以是，例如，除了 s⑶14-ST以外的s⑶14的片段或衍生 物。
[0101] 在本文中，S⑶14的片段或衍生物（例如S⑶14-ST或除了 S⑶14-ST以外的片段 或衍生物）可以通过它与一种或多种抗体的特异性结合来定义，所述抗体特异性地结合 -表位，其位于在本文中定义的片段、衍生物或序列内， -肽，其氨基酸序列包含在本文中定义的片段、衍生物或序列或由在本文中定义的片 段、衍生物或序列组成， 或通过它与使用肽制备的一种或多种抗体的特异性结合来定义，所述肽的氨基酸序列 包含在本文中定义的片段、衍生物或序列或由在本文中定义的片段、衍生物或序列组成。
[0102] s⑶14的片段或衍生物（例如s⑶14-ST或除了 s⑶14-ST以外的片段或衍生物） 可以特异性地结合 -抗体，其特异性地结合位于SEQ ID NO: 1的氨基酸17-26内的表位，和/或 -抗体，其特异性地结合位于SEQ ID NO: 1的氨基酸53-68内的表位，和/或 -抗体，其特异性地结合特定肽，所述肽的氨基酸序列包含SEQ ID NO: 1的氨基酸 17-26或由SEQ ID NO: 1的氨基酸17-26组成，和/或 -抗体，其特异性地结合特定肽，所述肽的氨基酸序列包含SEQ ID NO: 1的氨基酸 53-68或由SEQ ID NO: 1的氨基酸53-68组成，和/或 -使用肽制备的抗体，所述肽包含SEQ ID NO: 1的氨基酸17-26或由SEQ ID NO: 1 的氨基酸17-26组成，和/或 -使用肽制备的抗体，所述肽包含SEQ ID NO: 1的氨基酸53-68或由SEQ ID NO: 1 的氨基酸53-68组成。
[0103] 在本文中，s⑶14的片段或衍生物（例如除了 s⑶14-ST以外的片段或衍生物）可 以包含，例如，SEQ ID NO: 1 的至少 10、15、16、20、30、40、50、51、52、60、68、70、80、90、100、 110、120、150或200个连续氨基酸。优选地，s⑶14的片段或衍生物（例如除了 s⑶14-ST 以外的片段或衍生物）包含SEQ ID NO: 1的至少10个连续氨基酸。在某些优选的实施方 案中，片段或衍生物可以包含SEQ ID NO: 1的至少20或30个连续氨基酸。片段或衍生物 也