别处于高风 险的受试者(需要开始合适的治疗性措施）或指示受试者应当收入医院的工具。
[0171] 本文中使用的术语"装置"是指工具系统，其至少包括上述彼此可操作地连接以 允许预测的工具。在上面结合本发明的方法公开了用于确定选自s⑶14、s⑶14-ST或除了 SCD14-ST以外的SCD14的片段或衍生物的化合物的量的优选工具和用于进行对比的工具。 如何以操作方式将所述工具连接起来将取决于包括在装置内的工具的类型。例如，在采用 自动确定肽量的工具的情况下，则可以通过例如计算机程序处理由所述自动运行工具获得 的数据，从而获得期望的结果。优选地，在这样的情况下，工具被包括在单个装置中。因此， 所述装置可以包括用于测量所用样品中的肽或多肽的量的分析单元和用于处理所得数据 进行评价的计算机单元。可替换地，在使用试验条等工具确定肽或多肽的量的情况下，用于 对比的工具可以包括对照条或供所确定的量与参比量对照的表格。优选地，试验条与特异 性地结合本文所述的肽或多肽的配体偶联。优选地，试验条或装置包括用于检测所述肽或 多肽与所述配体的结合的工具。结合与上述本发明的方法有关的实施方案，公开了优选的 检测工具。在这样的情况下，所述工具被可操作地连接，因为系统的用户根据在手册中给出 的说明和解释将量的测定结果与其诊断或预后值结合在一起。在这样的一个实施方案中， 工具可以呈单独的装置，并且优选地一起包装为套件。本领域技术人员会认识到如何不费 周折地连接工具。优选的装置是无需专门临床医师的专有知识便可应用的那些装置，例如 仅需要加载样品的试验条或电子器件。结果可以作为原始数据的输出而给出，其需要临床 医师的解读。但是，优选地，装置的输出是经过处理的（即经过评价的）原始数据，其解读不 再需要临床医师。进一步优选的装置包括分析单元/装置（例如生物传感器、阵列、与特异 性地识别利钠肽的配体偶联的固体支持物、表面等离子体共振装置、NMR谱仪、质谱仪等） 或上面根据本发明的方法提及的评价单元/装置。
[0172] 此外，本发明还涉及适合用于实现本发明的方法的、用于预测受试者的死亡或其 它急性心血管事件的风险的装置，该装置包括用于确定受试者的相同或不同样品中的肽或 多肽（本文中使用的标志物）的量的工具以及将所述量与参比量对比的工具，从而预测受 试者是否处于死亡或急性心血管事件的风险。
[0173] 进一步预见到适合用于实现本发明的方法的、决定将受试者收入医院的装置，所 述装置包括用于确定所述受试者的样品中选自sCD14、SCD14-ST或除了 SCD14-ST以外的 sCD14的片段或衍生物或其变体的化合物的量的工具以及将所述量与参比量对比的工具， 从而决定是否将受试者收入医院。
[0174] 本发明也涉及用于评价发展需要开始合适治疗性措施的心血管疾病或病症或 动脉粥样硬化的高风险的装置，所述装置包括用于确定所述受试者的样品中选自SCD14、 SCD14-ST或除了 SCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物的量的工具以及将所述 量与参比量对比的工具，从而预测所述受试者是否处于发展心血管疾病或病症或动脉粥样 硬化的风险。
[0175] 本发明也涉及适合用于实现本发明的方法的、用于评价受试者的死亡风险的装 置，所述装置包括用于确定所述受试者的样品中选自sCD14、SCD14-ST或除了 SCD14-ST以 外的SCD14的片段或衍生物的化合物的量的工具以及将所述量与参比量对比的工具，从而 预测所述受试者是否处于死亡风险。
[0176] 此外，本发明预见这样的套件，其用于实现本发明的方法，用于鉴别处于发展心血 管疾病或病症或动脉粥样硬化的高风险或要收入医院的受试者，决定将受试者收入医院， 或预测受试者的死亡风险。所述套件包括用于确定在受试者的样品中选自sCD14、sCD14-ST 或除了 sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物或其变体的化合物的量的工具以及将所述 量与参比量对比的工具，其中鉴别处于发展心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的高风险或 要收入医院的受试者，做出开始合适的治疗性措施或将受试者收入医院或重症监护病房的 决定，或预测受试者的死亡风险。
[0177] 本文中使用的术语"套件"表示前述工具的集合，优选地，所述工具单独提供或者 提供在单个容器中。也优选地，所述容器包括用于实施本发明方法的说明书。
[0178] 应当理解，在上面和下面做出的术语的定义和解释相应地适用于在本说明书和附 带的权利要求书中描述的所有实施方案。
[0179] L评价夸试者的发展心血管疾病的风险 确定选自s⑶14、s⑶14-ST或除了 s⑶14-ST以外的s⑶14的片段或衍生物的化合物并 将它与各个参比量对比，会提供用于鉴别受试者是否处于发展需要合适治疗性措施的心血 管疾病或病症或动脉粥样硬化的高风险的高预测值。具体地，所述方法允许也在受试者中 确定发展心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的风险，所述受试者不具有指示这样的疾病或 病症或动脉粥样硬化的任何临床征象或症状。
[0180] 优选地，具有发展心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的高风险的受试者的特征在 于，在得自所述受试者的样品中确定的选自sCD14、SCD14-ST或除了 SCD14-ST以外的sCD14 的片段或衍生物的化合物(最优选SCD14-ST)的量优选地是225 pg/ml或更高，更优选240 pg/ml或更高，甚至更优选260 pg/ml或更高。
[0181] 通常，应用与健康参比群体的对比，以便鉴别关于选自s⑶14、s⑶14-ST或除了 SCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物的高水平的阈值。在健康受试者中的这样 的化合物（最优选s⑶14-ST)的参比量优选地是在223 pg/ml至262 pg/ml之间。
[0182] 2.诊断夸试者中的心血管疾病或病症或动脉粥样硬化 根据本发明的一个优选实施方案，提供了用于诊断受试者的心血管疾病或病症或动脉 粥样硬化的方法。优选地，提供了选自急性冠状动脉综合征、急性心力衰竭、慢性心力衰竭、 冠状动脉疾病、心绞痛、心肌梗塞、缺血性中风、出血性中风和短暂脑缺血发作的一种或多 种心血管疾病或病症的诊断。
[0183] 所述方法进一步可用于评估具有心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的受试者的 预后。
[0184] 在一个优选的实施方案中，所述方法用于区分各种心血管疾病或病症或动脉粥样 硬化。
[0185] a)慢件心力衰竭的诊断 根据本发明，提供了用于诊断慢性心力衰竭的方法，优选地其中选自s⑶14、s⑶14-ST 或除了 s⑶14-ST以外的s⑶14的片段或衍生物的化合物(最优选s⑶14-ST)的量是115 pg/ ml或更高，更优选150 pg/ml或更高，甚至更优选260 pg/ml或更高。在一个替代实施方案 中，所述化合物（优选sCD14-ST)的量是115 pg/ml至4000 pg/ml之间，更优选150 pg/ml 至3000 pg/ml之间，甚至更优选260 pg/ml至2000 pg/ml之间。
[0186] b)心绞痛的诊断 作为本发明的另一个实施方案，提供了用于诊断心绞痛的方法，优选地其中选 自s⑶14、s⑶14-ST或除了 s⑶14-ST以外的s⑶14的片段或衍生物的化合物(最优选 s⑶14-ST)的量是214 pg/ml或更高，更优选216 pg/ml或更高，甚至更优选222 pg/ml或 更高。可替换地，在具有心绞痛的受试者中的化合物（优选SCD14-ST)的量是214 pg/ml 至4000 pg/ml之间，更优选216 pg/ml至3000 pg/ml之间，甚至更优选222 pg/ml至2000 pg/ml之间。
[0187] c)急件心力衰竭的诊断 通过根据本发明的方法，可以诊断急性心力衰竭。其中，在具有急性心力衰竭的受试者 中的选自s⑶14、s⑶14-ST或除了 s⑶14-ST以外的s⑶14的片段或衍生物的化合物(最优 选S⑶14-ST)的量是295 pg/ml或更高，更优选354 pg/ml或更高，甚至更优选455 pg/ml 或更高。可替换地，化合物（优选s⑶14-ST)的量是295 pg/ml至4000 pg/ml之间，更优 选354 pg/ml至3000 pg/ml之间，甚至更优选455 pg/ml至2000 pg/ml之间。
[0188] 在另一个优选的实施方案中，应用用于诊断受试者中的急性代偿失调性心力衰竭 (ADHF)的方法。
[0189] 此外，根据本发明的方法允许辨别慢性心力衰竭和急性心力衰竭。其中，在得自具 有急性心力衰竭的受试者的样品中的选自s⑶14、s⑶14-ST或除了 s⑶14-ST以外的s⑶14 的片段或衍生物的化合物(最优选SCD14-ST)的量优选地是340 pg/ml或更高，更优选354 pg/ml或更高，甚至更优选455 pg/ml或更高。
[0190] d)心肌梗寒的诊断 在本发明的一个优选实施方案中，所述方法用于诊断心肌梗塞。已经发现，心肌梗塞 的特征在于，在得自受试者的样品中存在的选自sCD14、SCD14-ST或除了 SCD14-ST以外的 sCD14的片段或衍生物的化合物(最优选SCD14-ST)的量，其优选地是260 pg/ml或更高，更 优选276 pg/ml或更高，甚至更优选295 pg/ml或更高。
[0191] 可替换地，指示心肌梗塞的化合物（优选sCD14-ST)的量是260 pg/ml至4000 pg/ ml之间，更优选276 pg/ml至3000 pg/ml之间，甚至更优选295 pg/ml至2000 pg/ml之 间。
[0192] 使用根据本发明的方法，使用选自s⑶14、s⑶14-ST或除了 s⑶14-ST以外的s⑶14 的片段或衍生物的化合物排除心肌梗塞，在收入急诊科时已经是可能的。有利地，根据本发 明，可以立即提供基于所述化合物的诊断，且单个样品是足够的。就常规cTn测量而言，这 是一个具体优点，所述常规cTn测量依赖于cTn的升高和/或下降的检测，因而要求至少2 次cTn测量。此外，选自s⑶14、s⑶14-ST或除了 s⑶14-ST以外的s⑶14的片段或衍生物 的化合物的诊断和预后能力优于现有技术标志物诸如cTn。
[0193] 可替换地，可以与s⑶4-ST的量组合地确定cTn水平，以便甚至进一步增加准确 度。
[0194] 3.夸试者的死亡风险的评价 根据本发明，提供了用于鉴别具有高死亡风险的、具有心血管疾病或病症或动脉粥样 硬化的受试者的方法。
[0195] 其中，选自s⑶14、s⑶14-ST或除了 s⑶14-ST以外的s⑶14的片段或衍生物的化 合物(最优选s⑶14-ST)的量优选地是500 pg/ml或更高，更优选800 pg/ml或更高，甚至 更优选 1300 pg/ml。
[0196] 可替换地，在具有高死亡风险的受试者中的化合物（优选SCD14-ST)的量是500 pg/ml至4000 pg/ml之间，更优选800 pg/ml至3000 pg/ml之间，甚至更优选1300 pg/ml 至 2000 pg/ml 之间。
[0197] 具体地，通过使用选自s⑶14、s⑶14-ST或除了 s⑶14-ST以外的s⑶14的片段 或衍生物的化合物的确定，可以评估具有急性心力衰竭的患者中的死亡风险。具有心力衰 竭、特别是具有急性心力衰竭的患者通常表现出高死亡率。选自s⑶14、s⑶14-ST或除了 s⑶14-ST以外的s⑶14的片段或衍生物的化合物的浓度可以鉴别具有高死亡风险的心力 衰竭患者。通过s⑶14-ST浓度评估的具有高死亡风险的患者通常具有比存活的那些患者 更晚期的心力衰竭。
[0198] 4.评价具有心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的夸试者是否将夸益于特宙治疗 活性载体介导的肠运输在急性慢性心力衰竭中减少，从而指示上皮功能障碍作为与炎 症有关的水肿性心力衰竭中的肠缺血和较高脂多糖（LPS)浓度的后果。该发现与低氧性和 /或水肿性肠的观察结果相一致，其导致上皮屏障功能的破坏和细菌的穿透，如也已经在具 有肝硬化和门静脉高血压的患者的自发性细菌性腹膜炎中所发现的。
[0199] 已经发现，选自s⑶14、s⑶14-ST或除了 s⑶14-ST以外的s⑶14的片段或衍生物 的化合物的高水平，指示将受益于抗生素应用的受试者、特别是具有心力衰竭的受试者。因 而，将根据本发明的方法用于评价受试者是否将受益于使用选自抗生素、益生菌和乳果糖 的物质的治疗。
[0200] 优选地，采用不会被肠吸收的抗生素，诸如新霉素或巴龙霉素。通常，氨基糖苷抗 生素是优选的。当应用于那些受试者时，使用乳果糖和益生菌(其可以改变肠菌群）的其它 治疗也是特别有益的。
[0201] 基于该发现，本发明提供了新治疗概念，其中提供选自抗生素、益生菌和乳果糖的 物质用于治疗受试者，所述受试者具有增加的选自sCD14、SCD14-ST或除了 SCD14-ST以外 的sCD14的片段或衍生物的化合物的血浆水平。优选地，其中化合物（优选SCD14-ST)的 血衆水平是345 pg/ml或更高，优选800 pg/ml或更高，更优选1300 pg/ml或更高。
[0202] 根据本发明，提供了用在治疗中的物质，所述治疗不是脓毒症或与吞噬细胞功能 障碍有关的疾病诸如尿毒症、血清调理素活性下降、补体缺乏、先天性吞噬功能障碍、慢性 肉芽肿病、髓过氧化物酶缺陷、白血病、恶性淋巴瘤、细菌性心内膜炎、糖尿病和肝硬化的治 疗。
[0203] 5.确宙个别夸试者是否需要件院 优选地，根据本发明的方法允许鉴别是否要将受试者收入医院或重症监护病房（"收 进"）或可以出院（"排除"）。在大多数情况下，将受试者送至急诊科。所述方法是基于所 述受试者的样品中选自s⑶14、s⑶14-ST或除了 s⑶14-ST以外的s⑶14的片段或衍生物的 化合物的确定。因而，提供了用于确定受试者是否由于心血管疾病或病症或动脉粥样硬化 而需要住院的方法。
[0204] 如果化合物（优选SCD14-ST)的量是260 pg/ml至4000 pg/ml之间，更优选276 pg/ml 至 3000 pg/ml 之间，更优选 295 pg/ml 至 2000 pg/ml 之间，更优选 340 pg/ml 至 4000 pg/ml之间，更优选354 pg/ml至3000 pg/ml之间，甚至更优选455 pg/ml至2000 pg/ml 之间，通常要求受试者的住院治疗。
[0205] 实施例1 我们在此证实，通过评价s⑶14-ST的诊断和预后能力并预期性地检查s⑶14-ST浓度 引导的决定(其关于心血管疾病或病症的出院、收入医院、重症监护治疗、预防和治疗性措 施而做出）的临床影响，SCD14-ST的应用会改善处于发展心血管疾病或病症的高风险的受 试者的检测，急性冠状动脉综合征（ACS)、急性心肌梗塞（MI)和急性心力衰竭（AHF)的诊 断，以及在急诊室中做出决定，和送至急诊科的患者的总体处理。
[0206] 在得自健康个体的对照组和具有不同心脏疾病的患者的样品中测量s⑶14-ST : ?慢性心力衰竭（HF)，η = 40 ?心绞痛（AP)和不稳定型心绞痛（UAP)，η = 17 ?非-ST-升高心肌梗塞（NSTEMI)，η = 29 鲁急性代偿失调性心力衰竭（ADHF)，η = 60 ?对照组，η = 119 测量的s⑶14-ST水平在健康对照和具有心血管疾病的患者之间以及在不同患者组之 间以非常显著的方式存在差异（图1)。
[0207] 使用 PATHFAST 前腐败素测定（Mitsubishi Chemical Medience)确定 sCD14_ST〇
[0208] 实施例2 参比冈间 使用的健康对照组（参比群体）包括60位男性和59位女性（年龄范围为21-69岁， 中位年龄为42岁），他们满足以下标准：通过问卷调查排除慢性疾病和药物摄入；未产生病 理学发现的体格检查，血压评估，ECG登记和口服葡萄糖耐量试验；N-端B-型利钠肽原的血 浆浓度< 125 pg/ml ;TSH、肌酸酐和HbAlc的浓度为正常；通过心脏磁共振成像，包括多巴 酚丁胺负荷试验，排除心血管疾病。
[0209] 使用PATHFAST测定，在对照组的EDTA血浆样品中确定s⑶14-ST浓度。根据临床 实验室标准学会（Clinical Laboratory Standard Institute，CLSI)指南 C28 - A3,99% 参考上限（URL)是258 (90%CI: 237 - 276) pg/ml。结果显示在表1中。
[0210] 表1 :健康参比群体的SCD14-ST浓度（N=119): *)椋健万法 CLSI C28-A3。
[0211] 实施例3 具有慢件心力衰竭（CHF)的患者中的SCD14-ST水平 在得自40位具有慢性心力衰竭（纽约健康协会（New York Health Association， NYHA)分类I - III)的患者的EDTA血浆样品中测量s⑶14-ST浓度。
[0212] 表2 :与对照组相比在具有CHF的患者中的s⑶14-ST浓度（pg/ml)
[0213] 与对照组相比，sCD14-ST值在CHF患者中显著地（p=0. 0004)升高（表2)。ROC分 析（参见表3)揭示0· 689的AUC (灵敏度=70%，NPV=86% ;特异性=64%，PPV=41. 2%)，从而 表明SCD14-ST在健康对照和具有CHF的患者之间的区分能力（参见图2)。该作用可能是 由于在心脏疾病的发病机制中涉及的潜在炎症性过程。
[0214] 表3 :用于在对照和具有CHF的患者之间区分的ROC分析的结果
[0215] 实施例4 在具有不稳宙铟心绞痛（UAP)的患者中的SCT14-ST水平 在急诊室中在呈现不稳定型心绞痛的患者中测量了 s⑶14-ST值（表4)。与健康对照 组的对应值的差异揭示了高显著性（P〈〇. 0001)，其优于心脏肌钙蛋白I (cTnl ;参见图3)。
[0216] 表4 :在具有不稳定型心绞痛（UAP，n=17)的患者中的s⑶14-ST :
[0217] 平行地，使用PATHFAST cTnl测定，测量cTnl浓度。令人惊奇地，与cTnl相比， s⑶14-ST表现出在健康对照组和UAP患者之间的更高区分能力。该发现可以通过ROC分析 (图4)来证实，从而揭示s⑶14-ST的显著更高AUC (0. 996相对于0. 681，p=0. 0001)。
[0218] 结果解释了以下发现：升高的SCD14-ST浓度反映了动脉粥样硬化性疾病和心血 管疾病的发病机制中的炎症过程，其可以通过不具有急性心血管疾病的患者中的SCD14-ST 增加来证实。该发现可以通过以下观察结果来强调：与s⑶14-ST相比，cTnl值在对照和 UAP患者之间具有更低的差异显著性。总之，在不具有急性心血管疾病或病症(例如，CHF或 心绞痛)的患者中SCD14-ST浓度的增加反映了动脉粥样硬化和心血管疾病的发病机制中的 炎症作用。
[0219] 实施例5 在具有非ST-升高心肌梗寒的患者中的SCD14-ST倌 使用PATHFAST测定，测量收入急诊室的连续患者的血浆样品中的s⑶14-ST浓度。在 收入后立即进行血液取样。包括28位具有非-ST-升高心肌梗塞（NSTEMI)的患者。
[0220] 关于受试者出院时的出院诊断(其在患者的临床进程中独立地建立)，解释 SCD14-ST测量的结果。
[0221] 表 5 :在具有 NSTEMI 的患者（N=28)中的 SCD14-ST:
[0222] 在表5中显示了在血浆样品中测量的s⑶14-ST值，所述血浆样品在入院时在急诊 室得自具有NSTE