具有高吞吐量的多反射质谱仪的制作方法

具有高吞吐量的多反射质谱仪
[0001]
本申请是2017年9月28日提交的发明名称为“具有高吞吐量的多反射质谱仪”的中国专利申请201710893926.1的分案申请，该中国专利申请201710893926.1的原始母案是2014年4月23日提交的发明名称为“具有高吞吐量的多反射质谱仪”的中国专利申请201480022807.3。
技术领域
[0002]
本公开涉及用于综合性的全质量ms-ms分析的质谱分析、多反射质谱仪、离子阱和串联质谱仪的领域。


背景技术：

[0003]
利用频繁脉动的mr-tof
[0004]
通过引用包含在此的us5017780公开一种具有折叠离子路径的多反射飞行时间质谱仪(mr-tof)。利用一组周期透镜改善离子约束。mr-tor达到在100000范围内的分辨能力。当与正交加速器(oa)组合时，mr-tof具有通常低于1％的低占用比。当与阱转换器组合时，离子包的空间电荷按每次冲击，每个离子包的离子数高于1e+3个离子地影响mr-tof分辨率。考虑到mr-tof中的1ms的飞行时间，这对应于通常每秒每个波峰低于1e+6的最大信号。
[0005]
为了改善占用比和空间电荷吞吐量，通过引用包含在此的wo2011107836公开一种开放阱静电分析器，其中离子包不再被约束在漂移方向上，以致任何质量种类由在离子反射的数目上对应于跨距的多个信号表示。该方法解决了mr-tof分析器中的oa占用比的问题，和空间电荷限制的问题。不过，在高于每秒1e+8个离子的离子通量下，谱解码失败。
[0006]
通过引用包含在此的wo2011135477公开一种编码频繁脉动(efp)的方法，以用更加受控的方式解决相同的问题，和允许任意前期分离的极快分布图记录，时间分辨率下至10μs。谱解码步骤非常适合于在串联ms中记录碎片谱，因为谱密度低于0.1％。不过，当efp mr-tof被用作单个质谱仪时，归因于密集填充的化学背景，谱解码限制动态范围低于1e+4。
[0007]
现代离子源能够把高达1e+10离子/秒(1.6na)输送到质谱仪中。如果考虑1e+5动态范围中的信号，那么在任何解码之前的谱密度接近30-50％。现有的efp方法变得不适于在整个动态范围内，获得巨大的离子通量。
[0008]
本公开通过(a)利用前期的时间方面的无损并且粗略的质量分离；质量分离离子流的气体衰减；喷射脉冲之间，周期远远小于mr-tof中的最重离子的飞行时间的正交加速度器的频繁脉动；和利用具有扩展的动态范围和生命期的检测器处理高达1e+10离子/秒的离子通量，改进efp-mr-tof。无损的第一级联分离器可以是后面是大口径离子传送通道的阱阵列，或者后面是在低于10-20ev的低碰撞能量下工作的软衰减池，主要是表面诱解解离(sid)池的具有大开口粗tof分离器的阱阵列脉动转换器。
[0009]
综合性ms-ms(c-ms-ms)
[0010]
为了可靠并且明确地识别被分析物，串联质谱仪如下工作：在第一质谱仪中选择母离子，并在诸如碰撞诱导解离(cid)池之类裂解池中被裂解；随后在第二质谱仪中记录碎
片离子质谱。常规的串联仪器，比如四极杆-tof(q-tof)滤过较窄的质量范围，同时拒绝所有其它质量范围。当分析复杂混合物时，多个m/z范围的顺序分离使采集减慢，影响灵敏度。为了提高ms-ms分析的速度和灵敏度，记载了所谓的“综合性”、“并行”或“全质量”串联配置：us6504148和wo01/15201中的trap-tof，wo2004008481中的tof-tof，和us7507953中的lt-tof，所有这些专利通过引用包含在此。
[0011]
不过，现有的综合性ms-ms都不能解决与过滤式串联配置相比，改进串联ms的任务，这挫败了并行ms-ms的目的。多个限制不允许使用来自离子源的高达1e+10离子/秒的整个离子流来工作。从而，第一ms中的并行分析的增益被在ms1入口的离子损耗抵消，总的灵敏度和速度(主要受小组分的信号强度限制)不会超过常规的过滤式q-tof中的灵敏度和速度。
[0012]
提供简要的评估，以支持陈述。在q-tof中，ms1的占用比为1％，以提供母质量选择的标准分辨率r1＝100。在r2～50000的分辨率下，tof的占用比约为10-20％。ms-ms分析中的最新趋势表明这种水平的r2在ms-ms数据可靠性方面带来显著的优点，对于把tof周期的下限设定为300μs的ms-ms，不应考虑较低的r2。从而，供比较的全部指标是：在1e+10离子/秒的输入离子流下，dc＝0.1％，r＝5000。在如us7507953中说明的例证ms-ms中，记录单个母离子碎片的碎片质谱所需的时间至少为1ms(每个母质量碎片3个tof质谱)。为了提供r1＝100的母质量分离，扫描时间不小于100ms。考虑到单个线性离子阱的空间电荷容量n＝3e+5离子/循环，总的电荷吞吐量为3e+6离子/秒。考虑到1e+10离子/秒的输入流，us7507953中的lt-tof的总占用比等于0.03％，低于上面评估的q-tof串联配置。由于并行ms-ms的目的和任务未得到解决，因此us7507953的串联配置只是现有已知解决方案的组合：用于扩展空间电荷容量的lt，用于使离子流传送通过阱的rf通道，用于所有质量的并行记录的tof，和并行操作的阱与tof的串联；同时提供新的组件-用于收集经过线性阱的离子的rf通道。
[0013]
本公开提出一种效率远远超过过滤串联配置之一，比如q-tof的综合性ms-ms分析任务的解决方案。相同的上面提出的串联配置(无损质量分离器和efp mr-tof)还包含在质谱级联之间的裂解池。在阱阵列的情况下，大口径衰减传输通道后面是rf会聚通道，比如离子漏斗，离子被引入cid池中，cid池例如由电阻式多极杆构成，以便实现快速离子迁移。在粗tof分离器的情况下，和延迟脉动引出一起采用sid池。
[0014]
提出的ms-efp-mrtof和ms-cid/sid-efp-mrtof串联配置存在(挫败所述目的的)相同问题，如果串联组件任意之一不能处理分离时的高于1e+10离子/秒和检测时的高于1e+9离子/秒的离子通量的话。显然，现有的阱质谱仪、粗tof分离器、tof检测器和数据系统都不能处理1e+9～1e+10离子/秒的离子通量。在本发明中，只有在引入多个新组件的情况下，新的仪器才变得实用。
[0015]
并行质量分离器：
[0016]
分析的四极杆质量分析器(q-ms)起通过一种m/z种类，同时除去所有其它种类的质量过滤器作用。为了提高占用比，离子阱质谱仪(itms)循环工作-所有m/z的离子被注入阱中，随后按质量被顺序释放。借助rf振幅的斜线变化，和在利用特定种类的长期运动的谐振激发，促进所述特定种类的喷射的辅助ac信号的支持下，实现与质量相关的离子喷射。itms的缺点是扫描速度低(每次扫描100-1000ms)，空间电荷容量小-在3d阱中，小于3e+3，而在线性离子阱中，小于3e+5。考虑到每次扫描0.1-1秒，最大吞吐量受到限制，低于3e+6离
子/秒。
[0017]
q-trap质谱仪使用借助排斥阱边缘的质量选择性喷射来工作。为了越过边缘势垒喷射离子，在线性四极杆内，有选择地激发特定m/z离子的径向长期运动。归因于慢扫描(每次扫描0.3-1秒)，q-trap的吞吐量低于3e+6离子/秒。msae阱在1e-5tor真空下工作，这使下游的离子收集和衰减变得复杂。
[0018]
本公开提出一种新颖的质量分离器，它包括在10-100mtor氦气的升高气压下工作的射频阱的阵列(ta)，以致在约1ms的时间内，收集从大面积(例如，10
×
10cm)发出的离子。在一个实施例中，各个阱是新式质量分析器，它包含带有利用四极dc场的径向离子喷射的四极射频(rf)阱。在实施例中，阵列最好被布置在圆柱体中心线上，以致向圆柱体内部喷射离子。另一方面，离子发射面可以是平面，或者部分是柱面或球面。
[0019]
在另一个实施例中，ta包含具有谐振和径向离子喷射的线性离子阱的阵列。最好，所述阵列可被布置在圆柱体中心线上，喷射的离子在大口径圆柱形气体衰减池内被径向俘获和轴向驱动。另一方面，阵列被布置在平面内，喷射的离子由大口径离子漏斗或离子隧道收集。最好，阱阵列充满10-30mtor气压的氦气。
[0020]
在一组实施例中，为了综合性的全质量ms-ms分析，在所述阱阵列和efp-mr-tof之间设置裂解池，比如cid池。
[0021]
具有10cm长的约100个通道的阱阵列能够处理1e+8离子/循环。efp方法允许10μs时间分辨率的输入离子流的快速时间剖析，这又允许把ta循环时间下降到10ms，这样使阱阵列吞吐量达到1e+10离子/秒。
[0022]
电阻式离子导向装置
[0023]
快速离子迁移可被有效地布置在具有叠加的轴向dc梯度的rf离子导向装置内。现有的电阻式离子导向装置存在实际限制，比如电阻薄膜的不稳定性或者块状铁氧体内的rf抑制。本发明提出一种改进的电阻式离子导向装置，它采用sic或b4c材料的填充块状碳的电阻器，改善与dc绝缘导电迹线的rf耦接，同时利用借助次级rf线圈的中央抽头进行dc供电的标准rf电路。
[0024]
tof检测器：
[0025]
大多数现在的飞行时间检测器，比如双微通道板(mcp)和二次电子倍增器(sem)具有测量1库仑输出电荷的生命期。考虑到1e+6检测器增益，在1e+10离子通量下，检测器工作时间不到1000秒。daly检测器早为人们所知，其中离子撞击金属转换器，二次电子由静电场收集到后面是光电倍增管(pmt)的闪烁体上。密封的pmt的生命期可高达300c。不过，该检测器引入显著的时间扩展(数十纳秒)，并且由于二次负离子的形成，引入伪信号。
[0026]
备选的混合tof检测器包括顺序连接的微通道板(mcp)、闪烁体和pmt。不过，低于1c，mcp和闪烁体都失效。闪烁体因亚微米金属涂层的破坏而劣化。考虑到单级mcp的较低增益(1e+3)，在1e+10离子/秒的通量下，生命期延长到1e+6秒(1个月)。
[0027]
为了克服现有技术的限制，本公开提出一种带有改进的闪烁体的同步daly检测器。二次电子由磁场转向，然后被引导到闪烁体。闪烁体被金属网覆盖，以确保电荷消除。两个光电倍增器以不同的立体角，收集二次光子，从而改善检测器的动态范围。至少一个pmt-高增益pmt具有限制电子雪崩电流的常规电路。估计新的检测器的生命期在1e+10离子/秒的通量下高于1e+7秒(1年)，从而使上述串联配置实用。
[0028]
数据系统：
[0029]
常规的tof ms采用积分adc，其中在与tof起动脉冲同步的多个波形内求信号的积分。数据流量与每个质谱的波形数成比例地被减小，以匹配进入pc的信号传输总线的速度。这种数据系统自然适合tof ms要求，因为弱离子信号需要波形积分来检测次要种类(species)。
[0030]
efp-mrtof要求保留串联循环期间的快速变化的波形的时间过程信息，和长波形(高达100ms)的记录。在积分时间内，长波形可被合计，与色谱分离的时间相比，所述积分时间仍然较短。在利用具有1秒波峰的气相色谱法(gc)的情况下，积分时间应该特别短，比方说0.1-0.3秒。从而，能够积分有限数目的波形(3-30)。为了减小经总线的数据流，最好零滤波信号。另一方面，零滤波信号可按所谓的数据资料记录模式被传送到pc中，其中非零数据串连同实验室时间戳一起被记录。信号最好在传输过程中由多核pc或者由多核处理器，比如视频卡分析和压缩。
[0031]
结论：
[0032]
预期提出的一组解决方案对于1e+10离子/秒的离子通量，提供mr-tof的高r2＝100000分辨率和高(～10％)占用比的ms和c-ms-ms，从而，与现有技术相比，显著改进各种质谱设备。


技术实现要素：

[0033]
提出的方法和设备目的是克服现有质谱仪和综合性串联ms的电荷吞吐量限制，同时有效利用高达1e+10离子/秒的离子通量，提供时间分辨率与色谱法时标0.1-1秒相当的质谱分析的高分辨率(r>100000)。提出了新的方法和设备，以及用于达到相同目的的多个改进组件。
[0034]
在一个实施例中，提供一种高电荷吞吐量质谱分析方法，包括以下步骤：(a)在离子源中，生成在宽m/z范围中的离子；(b)在第一质量分离器内，利用介于10和100之间的分辨率，根据离子m/z在时间上粗分离子流；和(c)飞行时间质量分析器中的高分辨率(r2>50000)质谱分析，所述质谱分析是按与所述飞行时间分离器中的离子飞行时间相比，小得多的周期触发的，以致使由在注入由于第一分离器中的时间分离m/z窗口较窄的离子时的各个起动产生的信号之间的质谱交叠降至最小，或者避免所述质谱交叠。
[0035]
最好，所述方法还包括在质量分离级和质量分析级之间的离子裂解步骤，其中对于飞行时间内的任意一对触发脉冲之间的唯一时间间隔，所述飞行时间分析器的触发脉冲被时间编码。最好，所述粗质量分离步骤可包括多通道离子阱内或者前面是多通道阱脉冲转换器的大口径空间聚焦飞行时间分离器内的时间分离。最好，所述方法还可包括持续一部分的时间，旁路所述第一分离器，和接纳来自所述离子源的一部分离子流进入所述高分辨率质量分析器的步骤，以致分析最丰富的离子种类，而不使所述tof分析器的空间电荷饱和，或者避免检测器的饱和。
[0036]
在另一个实施例中，提供一种更详细的高电荷吞吐量质谱分析方法，包括以下步骤：(a)对于色谱分离的被分析物流，在离子源中，生成在宽离子m/z范围中的多个离子，并把所述离子流高达1e+10离子/秒地传送到中等气压下的射频离子导向装置；(b)在射频约束离子缓冲器的多个通道之间，分流所述离子流；(c)把所述流累积在所述离子缓冲器中，
并定期把累积离子整体的至少一部分喷射到多通道阱中；(d)在多个rf和dc俘获通道中，与气压10-100mtor的氦气碰撞，在所述多通道阱中衰减离子；选择所述俘获通道的数目n>10，和各个通道的长度l，以致乘积l*n>1m；(e)渐进地按正序或倒序的离子m/z，相继把离子喷射到所述多通道阱之外，以致以10-100的分辨率r1，在时间方面分离不同m/z的离子；(f)把来自所述多通道阱的喷射并且时间分离的离子流接受到大开口rf离子通道中，并用dc梯度驱动离子，以便时间扩展小于0.1-1ms地快速迁移；(g)利用rf场空间约束所述离子流，同时维持先前获得的时间扩展小于0.1-1ms的时间分离；(h)在正交加速器的入口，形成离子能量10-100ev，束直径小于3mm，并且角度散度小于3
°
的窄离子束；(i)以相同的脉冲周期，或者被编码，从而在脉冲之间形成唯一的时间间隔的脉冲周期，在10-100khz的频率下，利用所述正交加速器，形成离子包；归因于步骤(e)中的粗分离，所述包包含与在所述离子源中产生的初始m/z范围相比，质量范围至少窄10倍的离子；(j)在1000个th离子的离子飞行时间至少300μs，并且质量分辨率高于50000的多反射飞行时间质量分析器的多反射静电场中，分析具有瞬间(momentarily)窄m/z范围的所述离子包的离子飞行时间；和(k)利用具有足以在检测器入口，接受超过0.0001库仑的生命期的检测器，记录飞行时间分离之后的信号。
[0037]
最好，所述方法还包括在所述质量相继喷射步骤和所述高分辨率飞行时间质量分析步骤之间的离子裂解步骤。最好，为了扩大动态范围和分析主要的被分析物种类，所述方法还包括接纳并利用所述高分辨率tof ms分析宽m/z范围的初始离子流的至少一部分的步骤。最好，阱阵列中的所述粗质量分离步骤包括下列中的一个步骤：(i)利用四极dc场，到线性延伸的rf四极杆阵列之外的离子径向喷射；(ii)到线性延伸的rf四极杆阵列之外的谐振离子径向喷射；(iii)到rf四极杆阵列之外的质量选择性轴向离子喷射；(iv)具有都是通过在多个环形电极之间分布dc电压、rf振幅和相位形成的径向rf约束、轴向rf势垒和离子推进用轴向dc梯度的rf通道的阵列内的质量选择性轴向传送；和(v)利用dc场，到被供给通过正交rf通道的离子的多个四极阱之外的离子喷射。最好，所述质量分离器阵列可被布置在平面上，或者至少部分柱面或球面上，所述分离器在几何形状上与匹配拓扑的离子缓冲器和离子收集通道匹配。最好，所述粗质量分离步骤可被布置在气压10-100mtor的氦气中，以便加速在所述粗质量分离步骤之后的离子收集和传送。最好，所述方法还包括在所述相继离子喷射步骤和到多反射分析器的离子正交加速步骤之间的附加质量分离步骤，其中所述附加质量分离步骤包括下列中的一个步骤：(i)到离子阱或阱阵列之外的与质量相关的相继离子喷射；(ii)质谱仪中的质量过滤，所述质量过滤与所述第一质量相关喷射质量同步。
[0038]
在另一个实施例中，提供一种串联质谱仪设备，包括：(a)按10-100的分辨率r1，在t1＝1-100ms中，按离子的m/z进行相继离子喷射的综合性多通道阱阵列；(b)具有足够宽的入口口径，用于在10-100mtor气压下，收集、衰减和空间约束大部分的所述喷射离子的rf离子通道；所述rf离子通道具有为了足够短的时间扩展δt<t1/r1的轴向dc梯度，以维持第一综合性质量分离器的时间分辨率；(c)多反射飞行时间(mr-tof)质量分析器；(d)置于所述多通道阱和所述mr-tof分析器之间的利用频繁编码脉动加速的正交加速器；(e)生成所述正交加速器的启动脉冲的时钟发生器，其中与所述mr-tof分析器中的最重m/z离子的飞行时间相比，所述脉冲之间的时期至少短10倍，其中所述脉冲之间的时间间隔或者相等，或者对于飞行时间内的任意一对脉冲之间的唯一时间间隔被编码；和(f)生命期超过0.0001库
仑的入口离子流的飞行时间检测器。
[0039]
最好，所述设备还包括在所述多通道阱阵列和所述正交加速器之间的裂解池。最好，所述多通道阱阵列包含下列一组中的多个阱：(i)具有用于径向离子喷射的四极dc场的线性延伸rf四极杆；(ii)用于谐振离子径向喷射的线性延伸rf四极杆；(iii)具有用于质量选择性轴向离子喷射的dc轴向栓塞的rf四极杆；(iv)环形电极，电极之间分布dc电压、rf振幅和相位，以形成具有径向rf约束、轴向rf势垒和离子推进用轴向dc梯度的rf通道；和(v)被供给通过正交rf通道的离子的四极线性阱，用于利用dc场，穿过rf势垒的离子喷射。最好，所述质量分离器阵列可被布置在平面上，或者至少部分柱面或球面上，所述分离器在几何形状上与匹配拓扑的离子缓冲器和离子收集通道匹配。
[0040]
在另一个实施例中，提供一种同样的线性延伸四极离子阱的阵列，每个阱包括：(a)沿一个z向延伸，从而至少在沿z轴取向的中心线区域中形成四极场的至少4个主电极；(b)所述z轴或者笔直，或者半径远大于所述电极之间的距离地弯曲；(c)在所述主电极至少之一中的离子喷射狭缝；所述狭缝沿所述z向排列；(d)位于所述四极阱的z边缘，以在所述z边缘形成静电离子栓塞的z边缘电极；所述z边缘电极是主电极或环形电极的一段；(e)提供相位相反的rf信号，以至少在主电极的中心线区域中形成四极rf场的rf发生器；(f)向至少两个杆提供dc信号，以至少在主电极的中心线区域中形成具有较弱的双极dc场的四极dc场的可变dc电源；(g)连接到所述z边缘电极，以提供轴向z俘获的dc、rf或ac电源；(h)提供1-100mtor气压的气体供给或泵送装置；(i)其中所述可变dc电源具有使所述四极电位斜线上升，从而导致与离子m/z成反向关系的经所述狭缝的相继离子喷射的装置；和(j)其中所述阱阵列还包括在四极阱的所述狭缝之后，具有用于离子收集、传送和空间约束的dc梯度的大口径rf通道；所述rf通道的尺寸由阱尺寸和拓扑，以及气压限定。
[0041]
最好，所述各个阱可被排列成以致形成离子发射面，所述离子发射面或者是平面，或者至少部分是柱面或部分是球面，以便在所述大口径rf通道中进行更有效的离子收集和传送。
[0042]
在另一个实施例中，提供一种离子导向装置，包括(a)沿一个z向延伸的电极；所述z轴或者笔直，或者半径远大于所述电极之间的距离地弯曲；(b)所述电极或者由填充碳的陶瓷电阻器，或者碳化硅或碳化硼形成，以形成比电阻为1-1000ohm*cm的体电阻；(c)在各个电极上的导电z边缘；(d)在各个杆的一侧的绝缘涂层；所述涂层远离由所述电极围绕的导向内区域地取向；(e)附着在所述绝缘涂层的顶部之上的每个电极的至少一个导电迹线；所述导电迹线连接到一个导电电极边缘；(f)具有至少两组次级线圈，同时dc电源连接到所述各组次级线圈的中央抽头的rf发生器；从而提供至少4个不同的信号dc1+sin(wt)、dc2+sin(wt)、dc
1-sin(wit)和dc
2-sin(wt)；所述信号连接到电极端部，以致在相邻电极之间形成交替的rf相位，和沿着电极的轴向dc梯度。
[0043]
最好，按与所述rf信号的周期相当或更长的时间常数，脉动或快速调整所述dc电压。最好，所述电极是圆杆或板。
[0044]
在另一个实施例中，提供一种长寿命飞行时间检测器，包括：(a)平行于被检离子包的时间阵面露出的产生二次电子的导电转换器表面；(b)具有侧窗的至少一个电极；(c)利用100-10000v的压差，和周围电极相比，负向浮动所述转换器；(d)用于弯曲电子轨迹的磁场强度为10-1000高斯的至少两个磁体；(e)利用1kv-20kv，和所述转换器相比，被正向浮
动，并且位于所述电极窗之后，与所述转换器成45-180
°
的闪烁体；和(f)在闪烁体之后的密封的光电倍增器。
[0045]
最好，所述闪烁体由抗静电材料构成，或者所述闪烁体被网覆盖，以从闪烁体表面除去电荷。
[0046]
本发明的所有以上各个方面看来都是为提供一般和详细的方法和设备，而不损害目标性能所必需的。
附图说明
[0047]
下面参考附图，举例说明本发明的各个实施例以及例证性的配置，附图中：
[0048]
图1是形式最一般的优选实施例的示意图，还用于图解说明本发明的两种一般方法-双级联ms和综合性ms-ms方法；
[0049]
图2是具有阱阵列分离器和利用编码频繁脉冲(efp)工作的多反射tof(mr-tof)质谱仪的优选实施例的图解；关于阱阵列的平面和柱面配置，表示了两个特殊的实施例；
[0050]
图3是具有利用dc四极场的相继离子喷射的新颖四极阱的图解；
[0051]
图4a是四极阱中的稳定性示图，以图解说明图3中的阱的工作方法；
[0052]
图4b表示在升高的气压下，利用四极场的离子喷射期间，图3中所示的阱的离子光学模拟的结果；
[0053]
图4c表示在升高的气压下的谐振离子喷射期间，图3中所示的阱的离子光学模拟的结果；
[0054]
图5是具有轴向rf势垒，还伴有rf和dc场的轴向分布的阱分离器的图解；
[0055]
图6是具有经rf通道的侧面离子供给的新颖线性rf阱的图解；
[0056]
图7是视情况后面有同步质量分离器的同步双阱阵列的图解；
[0057]
图8是圆柱形阱阵列的例证机械设计；
[0058]
图9是环绕图8的圆柱形阱阵列的组件的例证设计；
[0059]
图10是改进的电阻式离子导向装置的电气图示；和
[0060]
图11是生命期延长的新颖tof检测器的示意图。
[0061]
各个附图中，相同的附图标记指示相同的元件。
具体实施方式
[0062]
通用方法和实施例
[0063]
参见图1的示意方框图，本发明的质谱仪11包括：离子源12；高吞吐量，粗略的综合性质量分离器13；时间分离器流的调节器14；利用频繁编码脉冲(efp)的脉冲加速器16；多反射飞行时间(mr-tof)质谱仪17；和生命期延长的离子检测器18。可选地，在所述调节器14和所述脉冲加速器16之间插入裂解池15，比如cid或sid池。质谱仪11还包括多个未图示的标准组件，比如真空室，用于差动泵浦的泵和壁，用于各级之间的耦合的rf导向装置，dc、rf电源，脉冲发生器等。质谱仪还包含每个特殊实施例特有的未图示组件。
[0064]
显然本发明的高吞吐量质谱仪主要是为与在前面的色谱分离，比如液相色谱(lc)、毛细管电泳(ce)、单级或双级气相色谱(gc和gcxgc)结合而设计的。另外显然可以使用各种离子源，比如电喷射(esi)，大气压化学电离(apci)，大气压和中压光化学电离
(appi)，基质辅助激光解吸(maldi)，电子轰击(ei)，化学电离(ci)或记载在wo2012024570中的被调节的辉光放电离子源。
[0065]
在一种优选方法(这里称为“双级联ms”)中，离子源12生成包含在宽m/z范围内的被分析化合物的多个种类的离子流，以致富化学背景形成与主要种类相比，在1e-3～1e-5水平的成千上万个种类。m/z多重性用在离子源方框12下面所示的m1、m2、m3描述。典型的1-2na(即，1e+10离子/秒)离子电流在10-1000mtorr空气或氦气(在gc分离的情况下)的中等气压下，被输送到射频(rf)离子导向装置。连续的离子流被通入粗略的综合性分离器13中，把整个离子流转换成与离子m/z一致的时间分离序列。“综合性”意味大多数的m/z种类不被拒绝，而是在1-100ms的时间范围内，按时间被分离，如在方框14之下的符号图标上所示。下面说明特殊的综合性分离器(c-ms)，比如各种阱阵列分离器，同时将在独立的同时待审的申请中说明特殊的tof分离器。最好，为了减小空间电荷限制，c-ms分离器包含多个通道，如用连接方框12、13和14的多个箭头所示。时间分离的离子流进入调节器14，调节器14减慢离子流，减小其相空间，用方框14中的三角形符号表示。调节器被设计成对时间分离的影响很小或可以忽略不计。下面说明各种调节器，比如后面是汇聚rf通道的大口径rf通道。脉冲加速器16在约100khz的高频下工作，视情况具有编码脉冲间隔，如在方框16下的图标中所示。加速器16频繁地把离子包喷入mr-tof分析器17中。由于瞬间的离子流用较窄的m/z范围表示，对应于mr-tof中的飞行时间的较窄间隔，因此频繁离子喷射可无质谱交叠地排列在mr-tof检测器18上，如在信号面板19中所示。加速器的快速操作可以是两者-周期性的或者最好是efp编码的，以避免与来自加速器的拾取信号的系统信号交叠。优选分离器13的直接喷射序列(重离子稍后到来)，因为即使在最大分离速度下，也避免交叠。如果不强烈要求分离器的速度，那么反向喷射序列(重m/z首先到来)是可行的。
[0066]
归因于第一ms级联中的粗时间分离，第二级联-mr-tof可高频(～100khz)高占用比(20-30％)地工作，而不使mr-tof分析器的空间电荷容量过载，且不使检测器饱和。从而，说明的双级ms，即，粗分离器13和高分辨率mf-tof 17的串联提供总占用比高(百分之几十)，mr-tof分辨率高(50000-100000)，mr-tof的空间电荷吞吐量扩大，而不强调检测器18动态范围的要求的质量分析。
[0067]
在一个数值例子中，第一质谱仪13在10ms时间内，按分辨率r1＝100分离离子流，即，单个m/z碎片在100μs内到达加速器16；最重的m/z在mr-tof中的飞行时间为1ms；加速器按10μs脉冲周期工作。从而，单个m/z碎片会对应于10个脉冲加速，每个脉冲生成对应于5μs信号串的信号。显然，来自相邻脉冲(展开约10μs)的信号不会在检测器18上交叠。1e+10离子/秒的离子流分布在1e+5脉冲/秒之间，从而考虑到加速器的实际效率(下面说明)，把高达1e+4离子/脉冲提供到mr-tof中。快速脉动降低分析器的空间电荷限制，避免检测器动态范围的饱和。第一级联的扫描速率可被加速到1ms(例如，当利用tof分离器时)，或者减慢到100ms(例如，为了实现双级阱分离器)，仍然不会影响说明的原理，除非第一分离器每个扫描周期具有足以处理期望的1e+10离子/秒的电荷流的电荷容量，这将在特定的分离器实施例的下述说明中分析。
[0068]
如果在双ms模式和单ms模式之间交替，那么可以进一步改善双级ms 11的动态范围。在一部分的时间中，至少一部分的初始离子流可被直接注入按efp或加速器的标准方式工作的mr-tof分析器中，以便尽管低占用比地记录主要离子成分的信号，但是仍然提供主
要成分的足够强的信号。
[0069]
在另一种优选方法中，粗c-ms分离器13产生与离子m/z一致的时间分离离子流。离子流直接或者经调节器14被引导到裂解池15中。裂解池15在较窄的瞬间m/z窗口内，诱发母离子的离子裂解。碎片离子流最好被调节，以减小流相空间，随后被按100khz的快速平均速率工作的加速器16脉冲注入mr-tof 17中。加速器16的脉冲间隔最好被编码，以在任意一对脉冲之间形成唯一的时间间隔。例如，当前的编号j的脉冲的时间被定义为t(j)＝j*t1+j(j-1)*t2，其中t1可以是10μs，t2可以是5ns。在通过引用包含于此的wo2011135477中，说明了编码频繁脉动(efp)的方法。mr-tof检测器上的信号不具有频谱交叠，因为碎片离子是在宽m/z范围内形成的。面板20中表示了检测器信号的例证片段，其中对于不同m/z的离子碎片，表示了两个系列的信号f1和f2。不过，由于与标准efp-mr-tof相比，瞬间谱密度被显著降低，因此预期高效的谱解码。
[0070]
注意，利用所谓的时间解卷积过程，可进一步增大母质量分辨率。实际上，持续时间匹配分离器13的循环时间的长质谱的极快速oa脉动和记录允许以10μs时间分辨率，重构各个质量组分的时间分布。因而可以在时间方面关联碎片和母波峰，这允许在分离器13之后，按比母离子喷射分布的时间宽度小的时间分辨率分离相邻的碎片质谱。klaus bieman在六十年代后期针对gc－ms提出了解卷积的原理。
[0071]
在数值例子中，第一分离器形成分辨率r1＝100，持续时间10-100ms的时间分离的m/z序列；具有1ms飞行时间的mr-tof按100khz平均重复率，使用efp脉动工作；获得对应于整个ms-ms循环的长质谱，如果色谱定时允许的话，那么可以几个循环地合计所述长质谱。母离子的每一个m/z碎片的碎片质谱持续0.1-1ms，对应于对质谱解码来说应该足够的加速器的10-100个脉冲。该方法非常适合于多个次要被分析组分的分析。不过，对于主要的被分析物组成，瞬间通量可被集中高达100倍。即使考虑到多个碎片波峰之间的信号分裂，在检测器上，每次轰击的瞬间最大离子数也高达1e+4～1e+5个离子，超过mr-tof分析器的空间电荷容量和检测器动态范围。为了增大动态范围，可交替操作c-ms-ms串联配置11，其中持续一部分的时间，信号强度或者被抑制或者被时间扩展。另一方面，在mr-tof分析器内可以布置空间电荷的自动抑制，以致密集的离子包将在空间上散布，将在较低的传输下迁移。在下面的说明中，支持关于串联配置11的电荷吞吐量和速度的优点。
[0072]
方法的主要效果
[0073]
1.在双级联ms法中，前面的粗质量分离允许高重复率地脉动mr-tof，而不形成质谱交叠，从而高占用比(20-30％)，总体分辨率高(r2＝100000)，并且不强调仪器的空间电荷极限和检测器极限地处理高达1e+10离子/秒的大离子流。为了清楚起见，我们把这种操作方法称为“双ms”。
[0074]
2.在综合性ms-ms(c-ms-ms)方法中，对于所有母离子，可在高达1e+10离子/秒的离子流下，占用比比约10％，母离子分辨率r1＝100，碎片质谱分辨率r2＝100000，不强调mr-tof分析器的空间电荷极限和检测器动态范围地获得串联质谱。
[0075]
3.在c-ms-ms模式下，类似于gc-ms中的解卷积，利用碎片质谱的时间解卷积，可以进一步提高母质量选择的分辨率。二维解卷积也会考虑色谱分离分布图。
[0076]
4.仅仅通过在裂解池的入口，调整离子能量，和或在加速器操作的低占用比和高占用比的两种方式之间切换，即可在同一设备11内实现两种方法-dual-ms和c-ms-ms。
[0077]
5.采用串联操作和efp方法，目的在于按色谱时间尺度，检测多个次要被分析物组分。对于一部分的时间，可按常规的操作方法，使用相同的设备，以获得主要组成的信号，从而进一步增强动态范围。
[0078]
利用阱阵列的实施例
[0079]
参见图2，在示意框图的层面，本发明的质谱仪21包括离子源22，聚集多通道离子缓冲器23，并行离子阱的阵列24，大口径衰减rf离子通道25，rf离子导向装置26，利用频繁编码脉冲(efp)的正交加速器27，多反射质谱仪28，和生命期延长的离子检测器29。视情况，离子导向装置25可充当裂解池，比如cid池。质谱仪21还包括多个未图示的标准组件，比如真空室，用于差动泵浦的泵和壁，用于各级之间的耦合的rf导向装置，dc、rf电源，脉冲发生器等。
[0080]
表示了两个实施例21和21c，这两个实施例21和21c区别在于缓冲器和阱阵列的拓扑(对应于平面23、24和柱面23c、24c配置)。阱阵列24的发射平面也可被弯曲，从而构成柱面或球面的一部分。在柱面配置21c中，阱24c向内喷射离子，圆柱体的内部充当排列有电阻式rf杆的大口径离子通道，以利用轴向dc场加速离子迁移。其它方面，两个实施例21c和21c类似地工作。
[0081]
操作中，在前面通常是适当的色谱分离器的离子源22中形成离子。连续并且缓慢变化(对gc来说，时间常数为1秒，而对lc来说，时间常数为3-10秒)的离子流包含被分析组分的多个种类，以致富化学背景形成与主要种类相比，在1e-3～1e-5水平的成千上万个种类。典型的1-2na(即，1e+10离子/秒)离子电流在10-1000mtorr空气或氦气(gc情况下)的中等气压下，被输送到射频离子导向装置中。
[0082]
利用在10mtor～100tor的中等气压下工作的射频(rf)离子约束，连续的离子流被分布在离子缓冲器23的多个通道之间。最好，利用氦气，以在质量喷射步骤容许更高的质量能量。缓冲器23不断聚集离子，并定期(每隔10-100ms)把大部分的离子传送到阱阵列24中。离子缓冲器23可包含各种rf设备，比如rf多极杆阵列，离子通道或离子漏斗等。为了支持1e+10的离子/秒离子通量，缓冲器必须每100ms保存高达1e+9个离子。例如，100mm长的单个rf四极杆可同时保存高达1e+7～1e+8个离子。从而，离子缓冲器应具有10个到数十个独立的四极杆离子导向装置。最好，四极杆被排列在两个同轴中心线表面上。最好，使四极杆是电阻式的，以利用轴向dc场允许受控离子喷射。更实用的是采用同轴离子通道，离子隧道或离子漏斗。最好，这种设备包含提供用于受控离子喷射的轴向dc场的装置。下面说明改进的电阻式多极杆。
[0083]
阱阵列24定期接纳来自离子缓冲器23的离子。预计离子在1-10ms时间内，借助自我空间电荷，沿着通道分布在多个通道之间。在阱阵列24被充满之后，阱电位斜线上升，以致安排与质量相关的离子喷射，从而形成其中按照离子的m/z比，相继喷射离子的离子流。在一个实施例中，阱通道被排列在圆柱中心线上。离子被向着圆柱体内部喷射到具有rf离子约束和轴向dc场的大口径通道25中，以便实现0.1-1ms时间尺度的快速离子疏散。rf通道25具有聚集段。下面说明阱阵列24和rf通道25的多个实施例。为了讨论整个设备的工作原理，假定阱阵列提供具有10-100ms循环内，100的质量分辨率的离子流的时间分离，即，每个分离的碎片具有0.1-1ms的持续时间。
[0084]
从rf通道25的聚集段，离子进入通常设置在差动泵浦室中，并在10-20mtor气压下
工作的离子导向装置26。离子导向装置26最好包含电阻式四极杆或多极杆。下面说明例证的离子导向装置。导向装置时延约0.1-0.2ms，并且时间扩展显著低于0.1ms地不断传送离子。例如，在10mtor氦气下，利用5v dc工作的10cm多极杆导向装置会在约1ms内传送离子，而仍然不会引起裂解。窄m/z范围的离子的时间扩展预计为10-20μs。导向装置后面是标准(对mr-tof来说)离子光学器件(未图示)，所述离子光学器件允许降低气压，形成离子能量30-100ev(取决于mr-tof设计)的大体平行的离子束。平行的离子束进入正交加速器27。
[0085]
加速器27最好是大体垂直于mr-tof 28中的离子路径的平面取向的正交加速器(oa)，这允许使用更长的oa，如在通过引用包含于此的us20070176090中所述。mr-tof分析器最好是如在wo2005001878中所述的具有一组周期透镜的平面多反射飞行时间质谱仪。在典型的oa长度6-9mm(取决于mr-tof反射镜设计)和典型的离子能量50ev下，m/z＝1000的离子具有3mm/μs的速度，从而在2-3μs内通过oa。在本技术中，可以快至100khz(脉冲周期10μs)地脉动高压脉冲发生器，从而使oa占用比为20-30％。如果在阱阵列24中排除离子分离，那么飞行时间谱会严重交叠。考虑到阱分离，输入离子束具有较窄的质量分数，即，从1000amu到1010amu。mr-tof 28中的典型飞行时间为1ms，从而每个单独的oa脉冲会产生1-1.005ms的信号。从而，可按10μs周期脉动oa，而不形成离子谱交叠。从而，第一ms级联中的提前质量分离允许重复率高地脉动mr-tof，而不形成谱交叠，同时提供约10％的总占用比(考虑到oa的20-30％占用比，和在oa之前的2-3倍束准直损失)。仪器随后按10％的总占用比和r2＝100000的分辨率，记录1e+10离子/秒输入通量和mr-tof检测器29上的1e+9离子/秒离子通量的质谱，这可帮助在色谱分析时检测次要被分析物组分。
[0086]
仪器22的高(10％)占用比不要求更高端的动态范围。在双级联ms模式下，考虑到分离器13中的100倍时间浓缩，100khz oa频率和oa操作的10％效率，最强的离子包(假定单一被分析物的高浓缩)会达到每次轰击1e+6个离子。这样的离子包无疑会使mr-tof检测器的mr-tof空间电荷容量和动态范围过载。本发明提出一种解决方案：仪器22支持两种模式-用于记录弱被分析物组分的双级联ms模式，和其中例如在阱24装载时间内，离子流从离子缓冲器23被直接注入rf通道25中的标准工作模式。在标准工作模式下，最大离子包会具有约1e+4个离子，即，在mr-tof空间电荷容量的边缘。为了操作完全安全，检测器应具有过载保护，例如，利用在pmt的最后各级的限幅电路。最好利用由分析器中的周期透镜的强度控制的mr-tof分析器28中的空间电荷排斥，布置附加的保护层。
[0087]
再次参见图2，当启动离子裂解，例如，通过把离子能量足够高(20-50ev)的离子诱导到电阻式离子导向装置26(这样，实际上转换成cid池)中，可使相同的串联配置21起综合性ms-ms的作用。操作中，窄m/z范围(例如，对净数500amu来说5amu，对净数1000amu来说10amu)中的母离子的时间分离流在约0.1-1ms时间内进入cid池26。质量窗口比同位素组的宽度稍宽。同位素组进入裂解池，利用例如碰撞解离，形成碎片离子。碎片不断进入oa 26。使oa按wo2011135477中记载的efp模式工作。简言之，利用非均匀时间序列，脉冲间隔被编码成例如ti＝i*t1+i(i+1)/2*t2，一般t1＝10μs，t2＝10ns。尽管碎片质谱被交叠，不过，任意特定一对波峰的交叠不会被系统地重复。考虑到脉冲间隔，并分析波峰系列之间的交叠，在质谱解码步骤，恢复通常类型的tof质谱。由于碎片质谱的有限谱密度特性，efp质谱解码变得有效。结果，在母离子分辨能力r1～100，碎片分辨能力r2～100000，总占用比约10％，并且处理高达1e+10离子/秒的离子通量下，对于所述母种类，记录碎片质谱。
[0088]
我们来估计c-ms2方法的动态范围。考虑到1e+10离子/秒的总离子通量，主要被分析物组分中不大于10％的信号内容(如果着眼于主要组分，那么不需要c-ms-ms)，分离器23中的100倍时间压缩，oa 27的10％的总占用比(还考虑在oa之前的空间离子损耗)，和oa的100khz的脉冲重复频率，最大离子包可包含多达1e+4个离子。在mr-tof中，会以较低的分辨率记录如此强的离子包。不过，已知mr-tof中的质量精度可应付每个离子包1e+4个离子。通过降低周期透镜电压，以便利用mr-tof分析器内的自我空间电荷排斥，自动抑制强信号，可设定另外的保护。为了捕捉强信号，可周期性地降低第一分离器23的分辨率(从而信号的时间浓缩)。从而，对于对应于1e+9离子/秒的输入离子通量的化合物，可以记录最大信号。为了估计最小信号，我们认为当在检测器，总碎片离子信号高于1e+3/母离子时，竞争性的q-tof仪器获得提供信息的ms-ms谱。从而，每一秒的动态范围被估计为dr＝1e+5，是每秒的主要获得信号1e+8离子和次要的记录质谱1e+3离子之比。积分动态范围，即，每个最小的识别种类的总信号之比为int-dr＝1e+6/秒，这比其中因每次选择单一母离子而引起额外的离子损耗的过滤串联配置，比如q-tof约高2个量级。
[0089]
上面的说明假定阱阵列处理1e+10离子/秒通量的能力。现有的离子阱不能处理高于1e+6～1e+7离子/秒的离子通量。为了增大离子通量，同时维持约100的分辨率，本发明提出几种新颖的阱解决方案，在考虑阱阵列之前，将说明所述几种新颖的阱解决方案。
[0090]
利用四极dc喷射的rf阱
[0091]
参见图3，对于分辨率r1～100的粗质量分离，提出利用四极dc喷射的新型阱31。阱31包含：平行电极32、33、34、35沿z向伸长的线性四极杆；用于z向的静电离子俘获的端部栓塞37,38。电极32具有与阱轴z保持一致的狭缝36。最好，端部栓塞37、38是由几伏dc偏置的电极32-35的片段，如用图标39中的轴向dc分布所示。另一方面，端部栓塞是dc偏置环形电极。阱充满压力10-100mtorr的氦气。
[0092]
如图标40中所示，施加rf和dc信号，以形成四极rf场和dc场，即，向一对电极33和35施加一个相位(+rf)和+dc，相反的相位(-rf)和-dc被施加于另一对电极32和34。视情况，在一对电极，即，在电极32和34之间施加双极偏压。显然为了在电极对之间形成rf和dc差，可分别施加每种信号。例如，可在dc＝0的情况下，向电极33和35施加rf信号，而-dc信号可被施加于电极对32和34。
[0093]
在一个实施例中，电极是抛物线的。在另一个实施例中，电极是半径r与内接阱半径r0相关的圆棒，r/r0＝1.16。在备选实施例中，比值r/r0在1.0和1.3之间变化。这样的比值在rf场和dc场中提供弱的八极分量。在另一个实施例中，沿一个方向伸长阱，即，棒在x方向和y方向之间的距离不同，以便引入弱的双极场分量和六极场分量。
[0094]
阱31设备的电极配置使人想起例如在通过引用包含于此的us5420425中记载的利用谐振喷射的常规线性阱质谱仪(ltms)。设备差异主要在于把四极dc场用于离子喷射，并且由于对分辨率的要求较低(r＝100对ltms中的1000-10000)，在于参数差异-长度方面(100-200mm对ltms中的10mm)，非常高的氦气压力10-100mtor对ltms中的1mtor。方法因采用的离子喷射机制，扫描方向和操作方式而不同。尽管ltms扫描rf振幅，并施加ac电压，以激发长期运动，不过，新的阱31提供与质量相关径向rf约束相对立的利用四极dc场的质量相关喷射。在某种意义上，操作方式类似于四极杆质谱仪的操作，其中透射质量窗的质量上限由dc四极场和rf有效电位之间的平衡限定。不过，四极杆在高真空中工作，它们分离通过
的离子流，操作以形成长期运动不稳定性为基础。相反，新的阱31作用于俘获的离子，并在升高的气压下工作，所述气压小到足以抑制rf微运动，但是大到足以部分衰减长期运动，从而抑制谐振效应。选择升高的气压主要是为了使在离子接纳时衰减的离子加速进入阱中，以便加速喷射离子的收集、衰减和迁移。
[0095]
参见图4a，在轴u
dc
和v
rf
中所示的常规稳定性示图41中，表示了四极杆和各种阱的工作方式，其中u
dc
是电极对之间的dc电位，v
rf
是rf信号的峰峰振幅。对于3种离子m/z-总体的最小m/z m
min
，例证的中间m/z-m，和总体的最大m/z m
max
，表示了离子不稳定性区42、43和44。工作线45对应于四极杆滤质器的操作。该线相交稳定图42-44的顶端，从而提供单一m/z种类的透过和其它m/z种类的拒绝。考虑到借助于特殊的固定q＝4vze/ω2r
02
m下的ac激发的离子长期运动的谐振激发，线46对应于ltms的操作。激发的q值由rf频率和ac频率之比定义。作为rf信号的线性斜坡上升的结果，阱首先喷射较小的离子，随后喷射较重的离子，这被称为“直接扫描”。
[0096]
已知四极场的有效势阱为d＝vq/4＝0.9v
rf
m0/4m，其中m0是在q～0.9下的最低稳定质量。该等式表明有效势垒和质量有关，与质量成反比地降低。从而，在较小的u
dc
下，较重的离子会被四极dc场喷射，而较小的离子会留下来。当斜坡升高dc电位时，离子会在所谓的反向扫描中被相继喷射，较重的离子首先离开。当把由dc势垒和rf势垒构成的总势垒d视为d＝0.9v
rf
m0/4m
–
u
dc
时，可以理解阱工作的原理，在任意给定u
dc
下，对于m<m*＝4u
dc
/(0.9v
rf
m0)的离子，总势垒d为正，而对于m>m*的离子，总势垒d为负。在四极杆中，rf和dc场分量都与半径成比例地升高，从而稳定(质量较低)的俘获离子和不稳定(质量较高)的俘获离子之间的边界保持在相同的m*。在对应于每个质量分数0.1ms的例证扫描速率下，总势垒d>10kt/e～0.25v的稳定离子不会被喷射，因为离子喷射的速率约为(1/f)*exp(-de/2kt)，其中f是rf场频率，kt是热能，e是电子电荷。该等式说明与静态场相比，rf场中的离子动能被加倍。从而，可用伏特表示阱分辨率。对于25v的dc势垒，估计的分辨率为r1＝100。同时，越过dc势垒的离子的动能与dc势垒的高度相当。为了避免离子裂解，阱利用氦气工作，其中质能的中心降低m
he
/m倍。该模型允许简单地估计空间电荷效应。预期阱分辨率与热能和空间电荷电位之比2kt/u
sc
成比例地降低。大空间电荷下的有效阱分辨率被估计为r～u
dc
/(u
sc
+2kt/e)。
[0097]
本说明的最后一段介绍了离子光学模拟的结果，当按1～5v/ms的速率斜线升高dc电压时，在20v的dc电压下，m/z＝100和98的离子的时间分布被很好地分开。hwfm分辨率约为100，确证非常简单的分离模型。
[0098]
参见图4a，新的阱41沿着扫描线47或48或49工作。在最简单(但非最佳)的扫描49中，rf信号被固定(恒定的v
rf
)，而dc信号斜坡升高。选择rf振幅，以致对于rf场中的绝热离子运动，最低质量具有低于0.3-0.5的q。为了避免离子喷射时的过高能量和离子裂解，最好在恒定的u
dc
下，降低rf振幅，如用扫描线49所示。对于最高的质量分辨率，rf信号和dc信号都应沿着线48被扫描。当按照c-ms-ms模式利用所述串联配置时，可以选择这样的扫描，无论如何离子裂解是期望的。
[0099]
参见图4b，说明离子光学模拟的结果，按照以下参数，操作具有6mm内接直径的四极杆阱：u
dc
[v]＝0.025*t[us]；v
rf(o-p)
[v]＝1200-1*t[us]；+0.2v和-0.2v的双极电压。工作气压从0到25mtor氦气不等。
[0100]
上面一行表示m/z＝1000和950的离子的时间分布图(左)，和m/z＝100和95的离子的时间分布图(右)。典型的分布图宽度为0.2-0.3ms，可在20ms扫描中获得。20的质量分辨率对应于总飞行时间的1/40的质量范围的选择。离子喷射的效率接近于1。离子在与质量相关的5
°
～20
°
的角度范围内被喷射(中间一行的图)。对于1000amu的离子，动能可达到60ev，而对于100amu的离子，动能可达到30ev。对于氦气中的软离子迁移，这样的能量仍是安全的。
[0101]
类似于ltms，可按谐振离子喷射的方式，操作相同的阱，不过和标准ltms的区别在于：利用阱阵列，在高得多的空间电荷负载下工作，在大得多的气压(与ltms中的0.5-1mtor氦气相比的10-100mtor)下工作，运行更快，尽管质量分辨率较小。
[0102]
参见图4c，说明离子光学模拟的结果，线性阱采用稍微伸长的几何形状，其中一个电极对之间的距离为6.9mm，其它电极对之间的距离为5.1mm，这约略对应于10％八极场。图中注解了施加的信号：(a)向垂直隔开的杆施加1mhz和450vo-p的rf信号，按10v/ms的速率向下扫描rf振幅；(b)在水平隔开的电极之间施加双极dc信号+1vdc和-1vdc；(c)在水平隔开的杆之间施加频率70khz，振幅1v的双极ac信号。上面的示图表示在1000amu和1010amu的离子的谐振喷射时的两个时间分布图。反向质量扫描对应于约300的质量分辨率，而总的rf斜坡下降时间约为30-40ms。从下面的示图可看出，离子在20
°
角度内被喷射，其动能在0-30ev之间，这仍然允许氦气中的软离子收集。
[0103]
具有轴向rf势垒的阱
[0104]
参见图5，具有轴向rf势垒的阱51包含具有对准的多组小孔或狭缝53的一组板52，具有来自次级rf线圈的相位和振幅表示成k*rf的多个中间输出的rf电源54，具有几个可调输出u1
…
un的dc电源55，和电阻分压器56。从次级线圈的中间点和端点获得的两相的rf信号被施加于板52，以致在相邻的板52之间形成交变振幅或交变相位rf，以便形成陡的径向rf势垒，同时形成有效的轴向rf阱，如用图标57中的板上的例证rf分布所示。阱被入口势垒和出口势垒环绕着，其中入口rf势垒58低于出口势垒。来自电阻分压器的dc电位经兆欧级电阻器，连接到板52，以致在rf阱57的区域中，形成轴向驱动dc梯度与接近二次的轴向dc场的组合。从而，轴向rf和dc势垒至少在原点附近，模拟在四极杆中形成的势垒。阱充满气压10-100mtor的气体。
[0105]
操作中，在向板52施加交变rf相位和轴向驱动dc电压的情况下，离子流沿着rf通道前进。为了填充阱，dc电压54a被降低。随后，电位54a被升高到电位54c之上，以在阱区域57内形成微小的双极场。之后，斜坡升高电位54b，以在轴向方向引起相继质量喷射。选择电阻分压器在点54a、54b和54c之间的那部分，以致形成几乎二次的电位分布。于是借助如关于图4a-4c中的四极杆阱说明的类似机制，发生与质量相关的离子喷射。
[0106]
在rf通道的足够的气态衰减段的下游，可布置下一个相似的阱。沿着rf通道，可相继布置多个阱。多个连续阱预期会减小空间电荷效应。实际上，在较窄的m/z范围的滤质之后，下一个阱会在较小的空间电荷负载下工作，从而，提高阱分辨率。为了阱分辨率的“锐化”，可以布置多个阱，类似于气相色谱法中的峰形锐化，其中时间分布较宽的多个吸附事件形成具有较窄的相对时间扩展dt/t的时间分布图。
[0107]
具有侧面离子供给的混合阱
[0108]
参见图6，通过利用中等气压10-100mtor下，几乎四极的rf和dc场的均衡对立的相
同原理，提出了另一种新的阱-混合阱61。阱61包含rf通道62；四极杆63-65；具有喷射狭缝66的杆65。rf通道62垂直于杆组63-65，所述rf通道由被供给交变rf信号(0和+rf)的电阻式杆，和阵列端部的静电电位u1和u2构成。在通道的轴线的有效rf为rf/2。rf信号也被施加于杆63和64。向杆65提供可调节的dc偏压u3，以控制离子喷射，俘获(trapping)和经狭缝66的与质量相关的喷射。
[0109]
操作中，离子流通过rf通道62。归因于交变rf，通道使离子流保持径向。可选地，通道由电阻式杆构成，以便利用轴向dc梯度u
1-u2，控制轴向运动。通道62与由杆63-64和充当第四“开放杆”的通道形成的俘获区域67连通。通道62的轴线上的净rf为rf/2。由于杆65上的rf信号为0，并且向杆63和64施加rf，因此在原点附近出现rf阱，所述rf阱在一侧-入口侧(连接到通道62)被强烈扭曲，不过在阱原点附近，仍然维持几乎四极场。通过布置俘获dc场，通过把u3调整到足够高，离子被注入阱61中。在气体碰撞中的离子衰减(在10mtor氦气情况下，约1-10ms)之后，dc势垒被调整成在入口侧较高，即u2>u3，而在出口侧被降低。随后，使由杆63和64的u2+u3构成的四极dc电位斜坡上升，以致形成把离子推向出口的双极dc梯度。由于对于较小的离子，rf势垒较大，因此较重的离子会首先离开阱，从而形成逆序地与离子m/z一致的时间分离流。与rf/dc阱31和51相比，阱61具有阱充填更快的优点，尽管归因于四极场的扭曲较大，阱61的分辨率稍低。
[0110]
阱的空间电荷容量和吞吐量
[0111]
假定阱以电荷浓度n，限定长度为l，半径为r的离子柱。在离子柱内，空间电荷场esc以esc＝nr/2ε0的形式增大，从而在离子柱表面形成等于u
sc
＝q/4πε0l的空间电荷电位。为了使空间电荷对阱分辨率的影响降至最小，空间电荷电位u
sc
应低于2kt/e。于是，离子带长度l须为l>n/(8πε0kt)，其中n是保存的元电荷的数目。假定阱的中值扫描时间为10ms，为了维持1e+10离子/秒的吞吐量，阱必须保留n＝1e+8个电荷，离子带长度须为l>3m。一种提议的解决方案是布置并行工作的阱阵列。另一种提议的解决方案是布置多级(至少两级)阱，其中第一个阱低分辨率地作用于全部电荷，以把较窄的质量范围传送到第二级阱中，第二级阱将作用于一部分的空间电荷，以提供分辨率更高的相继质量喷射。
[0112]
双级阱
[0113]
参见图7，双级阱阵列71包含依次连通的离子缓冲器72，第一阱阵列73，用于离子能量衰减的气态rf导向装置74，第二阱阵列75，空间约束rf通道76，和用于更窄的质量范围的同步通过的可选滤质器77。
[0114]
操作中，瞬间选择的质量范围示于图7中。离子缓冲器连续地或者脉动地注入宽m/z范围中的离子。为了同步的质量相关离子喷射，布置了阱73和75，以致与直接或颠倒m/z序列一致地在时间方面分离离子流。第一阱73在主要由离子内容的较高空间电荷引起的质量选择性喷射的低分辨率下工作。在10和100ms之间调整阱循环。考虑到来自离子源(未图示)的达到1e+10离子/秒的离子流，第一阱阵列73被填充约1e+8～1e+9个离子。为了降低总的阱电容，阱大约具有10个100mm长的通道。对于与每1m的全部离子带1e+9个离子对应的1e+10离子/秒下的100ms循环来说，最坏情况下的空间电荷电位被估计为1.5v。对于15-50v的dc势垒，第一阱的分辨率预期为10-30。结果，阱73将喷射在30-100amu m/z窗口中的离子。喷射的离子将在气体碰撞中被衰减，随后被注入第二阱阵列75中，以便进行附加的更细的分离。第二阱的空间电荷预计低10-30倍。空间电荷电位将变成0.05-0.15v，即，允许约100
的更高分辨率下的质量喷射。双阱配置有助于降低阱的总电容，因为与会需要100个通道，从而具有更大容量的单级阱相比，利用20个单独的阱通道实现相同的效果。一旦离子在约束rf通道76中被空间约束和衰减，就除了第二阱阵列外或者代替第二阱阵列，可以使用可选的滤质器75，比如分析四极杆。滤质器77的传送质量范围与由上游阱或双阱透过的质量范围同步。
[0115]
即使在双阱配置中，也只是在形成多个通道的阱阵列中，才获得高达1e+10离子/秒的高电荷吞吐量。
[0116]
阱阵列
[0117]
为了改善电荷吞吐量，提出了阱阵列的多个实施例。考虑到以下主要因素，设计了各个实施例：制造的便利性；可达到的精度和各个阱通道之间的再现性；限制阱的总电容；离子注入和喷射的便利性和速度；阱耦合到离子迁移设备的效率；差动泵浦系统的限制。
[0118]
阱阵列可由图3-图7中说明的新式阱构成，和由具有相继离子喷射的常规阱，比如syka等在us5420425中描述的具有谐振离子喷射的ltms，或者hager等在us6504148中描述的具有利用谐振径向离子激发的轴向离子喷射的阱构成一样。常规阱可被修改，以在更高～10mtor气压下工作，不过其分辨能力适度降低。
[0119]
为了在阱阵列之后的离子的高效并且快速的离子收集，提出了几种几何结构：
[0120]
出口位于平面，或者软弯曲的柱面或球面上的轴向喷射离子阱的平面阵列；平面阵列后面是大口径rf离子通道，然后是rf离子漏斗；向rf通道和漏斗施加dc梯度，以在阱阵列之后加速离子迁移。
[0121]
出射狭缝排列在平面，或者软弯曲的柱面或球面上的径向喷射阱的平面阵列。平面阵列后面是大口径rf离子通道，然后是rf离子漏斗；向rf通道和漏斗施加dc梯度，以在阱阵列之后加速离子迁移。
[0122]
位于柱面上，喷射狭缝向着圆柱体内部的平面阵列。在大口径圆柱通道内收集、衰减和传送离子。
[0123]
新组件的机械设计
[0124]
参见图8，例证的阱阵列81(在图2中，也表示成24c)由排列在圆柱中心线上的多个相同的线性四极杆阱形成。利用电火花加工，从单个工件获得电极形状，从而形成具有嵌入的弯曲电极82c的外圆柱体82，多个内电极83，和具有多个嵌入的弯曲电极84c的内圆柱体84。利用陶瓷管状或杆状隔离物85，把组合件保持在一起。嵌入的电极82c和84c可以是抛物线形或圆形，或者矩形。内圆柱体84具有当与具有利用edm产生的全长狭缝87的几个机加工槽86匹配时产生的，与构造脊86r交替的多个狭缝86。特征尺寸为：内接半径3mm，中心线直径120mm，以形成24个阱，即，每15
°
一个阱，和100mm的长度。内部区域排有电阻式杆88，以形成具有轴向dc场的多极杆，所述轴向dc场具有从几伏到几十伏的总电位降，取决于在10-100mtor范围中的氦气的气压。
[0125]
参见图9，对于环绕圆柱阱81的模块，还展现了例证组合件91。整个组合件视图补充以表示组合件细节的图标。离子源(未图示)或者经多极杆92m，或者经通过入口92p的加热毛细管92c，与组合件91连通。离子入口92p可被布置成垂直于阱轴，以便把离子注入密封的离子通道93中。气体可被泵送通过离子通道93和推斥电极94之间的间隙94g。通道93被供给交变rf信号，安装有dc电压分压器，以便把离子传送到多级离子漏斗95中，离子漏斗95由
具有因板而异的各个小孔的薄板构成，从而形成具有锥形展开的部分95e，随后具有进一步分开成多个圆形通道95r的可选圆柱体部分95c的离子通道，所述多个圆形通道95r与阱81通道对准。最好，多级离子漏斗95还具有轴向的中央rf通道95a。连接脊可用于支持离子漏斗95的内部轴向部分95a。最后的具有多个小孔的环96可被供给可调dc电压，以便进行离子选通。离子漏斗的圆形通道95r对准并与上面已说明的阱81的各个通道连通。离子收集通道97由被供给rf和轴向dc信号的电阻式杆88，和静电推斥板97p形成。电阻式杆88可用无机胶粘贴到陶瓷支撑物88c上。利用约束离子漏斗98，在电阻式杆88之后收集离子，并传递到电阻式多极杆99中。视情况，离子漏斗98可用用于与dc梯度结合的径向rf约束的一组汇聚的电阻式杆替换。介绍的设计表示利用普通机械加工，构成阱阵列的一种可能途径。显然
[0126]
参见图10，例证的电阻式多极杆离子导向装置101(在图2中也被表示为26，或者在图8中也被表示成88)包括电阻式杆106，和经次级线圈103和104的中央抽头102dc连接的rf电源。可选地，如用具有平滑rc电路的开关105所示，可以使dc信号脉动。杆106包括导电边缘端子107。最好，杆106的外侧(未暴露在离子之下)包含上面具有导电迹线109，以改善rf耦合的绝缘涂层108。杆被布置成归因于相邻杆之间的交变rf相位供给，形成多极。由于存在两组被同样通电的杆，因此图10的电气示意图中只表示了两个极。
[0127]
杆106最好由可在市场上从us resistors inc或hvp resistors inc获得的填充碳的块状陶瓷或粘土电阻器构成。另一方面，杆由碳化硅或碳化硼构成，已知取决于烧结方法，碳化硅或碳化硼提供1-100ohm*cm电阻范围。为了(a)在约10vdc下降下的耗散功率和(b)由与约5-10kohm的电抗rc～1/ωc对应的10-20pf范围中的每个杆的寄生电容引起的rf信号下垂之间的最佳折衷，在100-1000ohm之间选择直径3-6mm，100m长的杆的单独杆电阻。为了利用更高的杆阻抗，利用在电极106的外侧(未暴露在离子之下)的dc绝缘的粗金属化迹线109，可改善rf耦合，所述迹线109耦接到一个(任意)边缘端子107，并借助绝缘层108，与杆106绝缘。这种导电迹线和绝缘体可用例如可在市场上从例如aremco co.获得的绝缘和导电无机胶或膏剂制成。利用早已知道的rf电路，电阻式杆被供给rf和dc信号，其中dc电压经多个次级rf线圈103和104的中央抽头102供给。当把电阻式杆88用于阱81的离子导向装置(ion liner)时，离子导向装置的总容量(0.5-1nf)成为rf驱动器构成时的关切之事。谐振rf电路可采用大功率rf放大器或者甚至真空管，和icp质谱法中一样。
[0128]
现有技术的电阻式导向装置gb2412493、us7064322、us7164125、us8193489或者采用沿着杆抑制rf信号，电阻线性度和再现性较差的块状铁氧体，或者采用会因在中等气压下，在大rf信号情况下的偶然放电而被破坏的电阻薄膜。本发明提出一种可再现的鲁棒并且一致的电阻式离子导向装置，此外所述离子导向装置在较宽的温度范围中稳定。
[0129]
导向装置101的机械设计可以是利用金属边钳精确地对准地面或edm加工的杆，和避免热膨胀冲突。另一方面，利用无机膏剂把杆88粘贴到陶瓷保持器88c上，如图8中所示，其中一个保持器被固定，另一个保持器被轴向对准，但是线性浮动，以避免热膨胀冲突。最好，杆被无心磨削，以便精确对准，这可产生直径降至3mm的精密杆。
[0130]
显然图8-图10中的所述设计的组合件允许通过形成混合离子通道和具有平面、曲面、圆锥形或圆柱形离子通道，与各个通道的阵列连通的导向装置，形成所述要素的多个其它特殊的结构和组合。预计所述特定结构可根据各个设备的期望参数，比如空间电荷容量，离子迁移速度，装配精度，绝缘稳定性、电极电容等被优化。
[0131]
长寿命tof检测器
[0132]
现有tof检测器的特点在于以1库仑的输出电荷的形式测量的生命期。考虑到1e+6的典型增益，这对应于在入口的1e-6c。从而，在1e+9离子/秒离子通量下，检测器生命期仅仅为1000秒(15分钟)。可从市场上获得的是包含前面的单级mcp，继之以闪烁体，然后是pmt的混合检测器。在我们自己的实验中，检测器使用时间约长10倍，即，仍然不足。显然，混合检测器因闪烁体之上的1微米金属涂层的破坏而恶化。本发明通过以下措施，实现检测器生命期的改善：
[0133]
(a)用导电网覆盖闪烁体，以从表面除去静电电荷；
[0134]
(b)与二次电子的磁转向组合地在高离子能量(约10kev)下利用金属转换器；和
[0135]
(c)利用具有不同立体角的双pmt把信号收集到通道中，同时在pmt中设置电路，用于在下游放大级的主动信号截止。
[0136]
参见图11，两种改进的tof检测器111和112共用多个公共组件。检测器111和112包含：闪烁体118；覆盖闪烁体的网117；具有反射涂层的光子透射垫119；和最好位于大气侧的至少一个光电倍增器120。最好，采用两个光电倍增器120成不同立体角地收集光子。实施例111和112区别在于离子-电子转换的种类：检测器111采用具有磁体114m的金属转换器表面114，所述磁体114m具有30-300高斯的磁场，磁力线沿所述表面取向。检测器112采用单级微通道板115。
[0137]
操作中，4-8kev能量的离子包113逼近检测器111。离子束由所示的简单的3电极系统内的u
d
电位和更负的u
c
电位之间的几千伏电位差加速。约10kev能量的离子撞击金属转换面114，主要利用动能发射生成二次电子。高能离子轰击难以导致任何表面污染。和特殊设计的转换面不同，平面的金属面(不锈钢、铜、铍铜等)不会退化。二次电子由更负的电位u
c
加速，并由磁体114m的30-300高斯(最好50-100高斯)的磁场转向。二次电子沿着轨迹116被引导到窗口中，从而撞击闪烁体118。
[0138]
闪烁体118最好是响应时间1-2ns的快速闪烁体，比如st.gobain(scintillators@saint-gobain.com)的bc418或bc410或bc422q闪烁体，或者zno/ga(http://scintillator.lbl.gov/e.d.bourret-courchesne,s.e.derenzo和m.j.weber，development of zno:ga as an ultra-fast scintillator，nuclear instruments&methods in physics research section a-accelerators spectrometers detectors and associated equipment,601:358-363,2009)。为了避免静电带电，闪烁体118被导电网117覆盖。闪烁体的正面最好被保持在约+3～+5kv的正电位，以致避免通道中的任何缓慢电子，和提高电子/光子增益。典型的闪烁体增益为10光子/1kv电子能量，即，10kv电子预期生成约100个光子。由于光子是各向同性地发射的，因此它们中只有30-50％会到达下游的倍增器，所述倍增器预期在典型的380-400nm光子波长下，具有约30％的量子效率。结果，单个二次电子预期在pmt光电阴极中生成约10个电子。pmt增益可被降低到约1e+5，以便检测各个离子。密封的pmt，比如hamamtsu的r9880能够提供1-2ns的快速响应时间，同时与在mr-tof分析器的技术真空中工作的tof检测器相比，具有在出口约300c的长得多的生命期。1e+6的总增益下的输出电荷300c对应于0.0003c的离子电荷。通过(a)利用更小的pmt增益，比方说1e+4，同时使用归因于pmt的较小容量而变得可能的在1-10kohm范围中的更大电阻器工作，和(b)在更小的增益下工作，因为高达10pmt电子/二次电子116会提供与标准tof检测
器相比，窄得多(2至3倍)信号高度分布，可进一步提高检测器的生命期。以在检测器入口的总电荷的形式测量的检测器111的生命期估计为0.0003～0.001库仑。
[0139]
为了扩展检测器的动态范围，以致扩展检测器的生命期，最好，采用两个pmt通道来检测信号，pmt1和pmt2之间灵敏度相差10-100倍，由用于收集光子的立体角控制。低灵敏度(比方说pmt2)通道用于检测极强的信号(持续时间3-5ns的1e+2～1e+4离子/离子包)。mr-tof分析器中的密集离子包的自我空间电荷空间扩展会阻止短离子包的更高强度。为了避免灵敏通道(比方说pmt1)的饱和，pmt-1最好包含用于自动限制电荷脉冲/倍增电极级的主动保护电路。另一方面，使用传播时间长，时间扩展窄的pmt(比如hamamtsu的r6350-10)，这允许在上游倍增电极，使用感测电荷的主动抑制电路。动态范围的改善估计为10倍，而生命期改善为10-100倍，取决于主动抑制电路的效率。
[0140]
再次参见图11，与实施例111相比，实施例112稍差，并且更复杂，不过避免了二次电子通路中的额外时间扩展，并且允许抑制闪烁体的慢速荧光的影响。操作中，离子包113撞击按100-1000增益工作的微通道板115。二次电子116被引导到闪烁体118，闪烁体118被网117覆盖，以除去静电带电。最好，在把mcp表面保持在mr-tof的加速电位(-4～-8kv)的时候，并通过向网117施加0～+5kv电位u
sc
，电子被加速到5-10kev能量。结果，单个离子会在pmt光电阴极上产生1000-10000个电子。与快速荧光的强信号相反，慢速荧光会在光电阴极上产生单个电子，这样的慢速信号可被抑制。在其它方面，检测器112类似于上述检测器111地工作。为了估计检测器112的生命期，假定mcp增益＝100。那么mcp输出总电荷小于1e-6c，输入总电荷低于0.001库仑。
[0141]
两种新检测器提供达到0.001库仑的输入电荷的长寿命。考虑到mr-tof检测器上达到1e+9离子/秒(1.6e-10a)的最大离子通量，新检测器的生命期高于6e+6秒，即，2000个小时，即一年的运行时间。检测器还允许快速更换在大气侧的成本低廉的pmt。从而，新检测器使得对于tofms高离子通量，能够使用前所未有的新的串联配置。
[0142]
尽管本说明书包含许多细节，不过这些细节不应被解释成对本公开或要求保护的范围的限制，而应被解释成为本公开的特定实现特有的特征的说明。在本说明书中，在各个实现的上下文中说明的某些特征也可在单个实现中被组合实施。相反，在单个实现的上下文中说明的各个特征也可单独地或者按照任何适当的子组合，在多个实现中实施。此外，尽管上面把特征描述成按某些组合的方式起作用，甚至最初声称按某些组合的方式起作用，不过，在一些情况下，声称的组合中的一个或多个特征可从所述组合中被除去，声称的组合可针对的是子组合，或者子组合的变形。
[0143]
类似地，尽管在附图中，按照特定的顺序说明了各个操作，不过，这不应被理解成为了获得期望的结果，要求按照所示的特定顺序，或者按照依次的顺序进行这样的操作，或者进行所有例示的操作。在一些情况下，多任务和并行处理是有利的。此外，上述实施例中的各个系统组件的分离不应被理解成在所有实施例中都要求这样的分离，应明白说明的程序组件和系统通常可被一起集成在单个软件产品中，或者被打包成多个软件产品。
[0144]
说明了多种实现。不过要明白，可以作出各种修改，而不脱离本公开的精神和范围。因而，其它实现在以下权利要求书的范围之内。例如，记载在权利要求书中的操作可按不同的顺序执行，但仍然获得期望的结果。