一种泰地罗新组合物及其在治疗或预防禽类呼吸道疾病中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种泰地罗新组合物及其在治疗或预防禽类由细菌或支原体引起的 呼吸道疾病中的应用，属于兽药领域。
【背景技术】
[0002] 随着集约化养殖规模的扩大，畜禽的呼吸系统疾病、消化系统疾病等各方面的疾 病越来越严重。以禽呼吸系统疾病为例，呼吸系统疾病的爆发严重影响了禽增重及饲料利 用率，使其产蛋率降低，酮体品质降级，甚至造成相当数量的死亡，影响了养禽的经济效益。 禽的呼吸道病在养禽生产中比较复杂，引发疾病的病原体种类很多，有病毒引起的，有细菌 和支原体引起的，发病率和死亡率不等。临床表现为流泪、流鼻涕、咳嗽或打喷嚏、喘气、呼 吸困难等症状。同时由于抗生素类药物在畜禽养殖方面的滥用，使耐药菌株的问题越来越 严重，许多养殖场面临着发生细菌或支原体引起的呼吸道疾病无药可治的难题。
[0003] 在我国，畜禽养殖场多使用大环内酯类药物防治畜禽呼吸道疾病。现行使用较为 广泛的大环内酯类药物是泰乐菌素和替米考星，虽然这两种药物在生产中都取得了良好的 效果，但随着使用时间的延长，我国很多地区出现了不同程度的耐药性菌株，导致药物用量 不断增大，但治疗效果却在逐步降低。
[0004] 泰地罗新（Tildipirosin)是英特威国际有限公司开发的最新动物专用的大环内 酯类半合成抗生素，为泰乐菌素的衍生物。2011年3月8日，欧盟兽用药品委员会（CVMP) 准许了英特威公司以泰地罗新为主要成分的无菌注射液（商品名为Zuprevo)的市场许可 申请，用于治疗由细菌感染引起的猪和牛等畜类的呼吸道疾病。
[0005] 泰地罗新具有以下特点：首先，泰地罗新的药效强于泰乐菌素和替米考星等市场 广泛使用的大环内酯类药物。其次，泰地罗新无致癌、致畸和遗传毒性。泰地罗新口服急 性毒性很低，以1700mg/kg bw给小鼠灌胃后，没有观察到任何副作用，大鼠口服2000mg/kg bw后，被毛凌乱，行动不协调，眼睑闭合或者半闭合，剖检未见任何异常，故泰地罗新属于低 毒。三个月大鼠喂养试验表明，大鼠对泰地罗新的最大无毒剂量为20mg/kgbw。在特殊毒 性方面，小鼠微核试验和体外哺乳动物细胞变异实验表明泰地罗新没有致突变作用。另外， 泰地罗新给药后大部分以原形排泄物形式排出体外，并通过脱氧、氧化、水解等作用降解， 不会对环境产生大的影响。
[0006] 目前，泰地罗新已获得FDA和EMEA批准上市，作为广谱抗菌药，其对一些革兰氏阳 性和革兰氏阴性细菌均具有抗菌活性，用于治疗猪和牛等畜类由细菌及支原体感染引起的 呼吸道疾病，但尚未见到泰地罗新在家禽疾病治疗方面的应用。
【发明内容】
[0007] 本发明的主要目的在于提供一种泰地罗新组合物，所述泰地罗新组合物包含泰地 罗新（如结构式1所示的化合物）或其药学上可接受的盐、鱼腥草素钠以及药学上可接受的 载体。
[0008]
[0009] 结构式1泰地罗新
[0010] 优选地，所述泰地罗新组合物包含泰地罗新时，其进一步包含助溶剂。
[0011] 优选地，所述助溶剂为酒石酸、柠檬酸、月桂基硫酸、葡糖酸、苹果酸、谷氨酸、色氨 酸中的任意一种或多种的混合物。
[0012] 优选地，所述泰地罗新药学上可接受的盐为泰地罗新酒石酸盐、泰地罗新磷酸盐。
[0013] 优选地，本发明所述泰地罗新组合物的剂型为口服剂型，包括可溶性粉、颗粒剂、 口服液或预混剂。
[0014] 优选地，本发明所述泰地罗新组合物为可溶性粉，所述可溶性粉是指泰地罗新和 鱼腥草素钠复方可溶性粉，其组成为：1-20% (W/W)泰地罗新或其药学上可接受的盐（以泰 地罗新计)、1_20% (W/W)鱼腥草素钠、0-0. 5mmol/g助溶剂及药学上可接受的载体至全量。
[0015] 更优选地，所述可溶性粉组成为：5_20%(W/W)泰地罗新或其药学上可接受的盐（以 泰地罗新计)、l-10%(w/w)鱼腥草素钠、0-0.5mmol/g助溶剂及药学上可接受的载体至全量。
[0016] 更优选地，上述可溶性粉中所述药学上可接受的载体包括蔗糖、葡萄糖、乳糖、玄 明粉、可溶性淀粉中的任意一种或多种的混合物。
[0017] 优选地，本发明所述泰地罗新组合物为口服液，所述口服液的组成为：1-20%(W/V) 泰地罗新或其药学上可接受的盐（以泰地罗新计)、卜20% (W/V)鱼腥草素钠、0-0. 5mmol/ml 助溶剂、20%-50% (V/V)有机溶剂、0. 01-0. 3% (W/V)防腐剂及纯化水至全量。
[0018] 更优选地，上述口服液中所述有机溶剂为能与水相混溶的有机溶剂，包括乙醇、丙 二醇、甘油、聚乙二醇、a-吡咯烷酮或甘油缩甲醛。
[0019] 更优选地，上述口服液中所述防腐剂包括硫柳汞钠、苯甲酸钠、山梨酸钾、苯甲酸 或山梨酸。
[0020] 优选地，本发明中所述泰地罗新组合物为预混剂，所述预混剂的组成为：1_20%(W/ W)泰地罗新或其药学上可接受的盐（以泰地罗新计)、1-20% (W/W)鱼腥草素钠、0-0. 5mmol/ g助溶剂以及药学上可接受的载体至全量。
[0021] 更优选地，上述预混剂中所述药学上可接受的载体包括淀粉、糊精、石粉、玉米芯 粉、豆饼粉、豆柏粉、鼓皮、米糠或玉米粉中的任意一种或两种以上的混合物。
[0022] 优选地，本发明中所述泰地罗新组合物为颗粒剂，所述颗粒剂组成为：1-20% (W/ W)泰地罗新或其药学上可接受的盐（以泰地罗新计)、1-20% (W/W)鱼腥草素钠、0-0. 5mmol/ g助溶剂及药学上可接受的载体至全量。
[0023] 更优选地，上述颗粒剂中所述药学上可接受的载体为糊精、蔗糖、葡萄糖或乳糖中 的任意一种或两种的混合物。
[0024] 本发明的另一方面为上述泰地罗新组合物在制备治疗或预防禽类由细菌和支原 体引起的呼吸道疾病的药物中的用途。
[0025] 优选地，本发明所述用途中所述由细菌和支原体引起的呼吸道疾病包括禽传染性 鼻炎、禽霍乱、肺型鸡白痢、鸡副伤寒、鸭传染性浆膜炎、鸭大肠杆菌败血症、葡萄球菌病、大 肠杆菌病、慢性呼吸道疾病、衣原体病、鸡副嗜血杆菌病、禽巴氏杆菌病、禽沙门氏菌病等。 优选地，本发明所述用途中所述禽类是指鸡、火鸡、鸭、鹅、鸽、鹌鹑。
[0026] 优选地，本发明所述用途中所述泰地罗新组合物的用量和用法为：每IL水或每 Ikg饲料IO-IOOmg (以泰地罗新计）；连用2-3天。其用量虽与同类抗生素相比较小，但能 够有效地治疗或预防禽类细菌性疾病，降低死亡率，不影响禽类的增重。
[0027] 本发明提供的由泰地罗新或其药学上可接受的盐、鱼腥草素钠制备的、用于治疗 或预防禽类由细菌和支原体引起的呼吸道疾病的泰地罗新组合物，具有在禽类体内分布广 泛、表观分布容积大、半衰期长、消除缓慢等特点；同时具有用量小、疗效好的特点，对由细 菌和支原体引起的家禽呼吸道疾病具有较好的治疗效果。
[0028] 此外，泰地罗新是广谱抗菌药，对一些革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均具有抗菌 活性，对呼吸系统疾病尤其敏感。基于泰地罗新的广谱杀菌作用，本发明的泰地罗新组合物 可用于禽类细菌性疾病如鸡大肠杆菌、鸡白痢、鸡霍乱、鸡副伤寒、鸭传染性浆膜炎、鸭大肠 杆菌败血症的治疗。由于泰地罗新在肺组织中药物浓度较高，尤其是对鸡副嗜血杆菌、禽巴 氏杆菌、禽沙门氏菌(肺型)、葡萄球菌(侵蚀呼吸道粘膜)、大肠杆菌(气囊炎)、败血支原体、 衣原体治疗效果更好。
[0029] 由于泰地罗新在鸡体内的药物代谢和药物效果与其他禽类是相同或相似的，所以