0099] 或其药学上可接受盐，以及至少一种Hsp90抑制剂或其药学上可接受盐，所述 Hsp90抑制剂选自5- (2, 4-二羟基-5-异丙基-苯基）-4- (4-吗啉-4-基甲基-苯基）-异 噁唑-3-羧酸乙基酰胺（AUY922)、（R) -2-氨基-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-吡啶-2-基）-苯 基]-4-甲基-7, 8-二氢-6H-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5-酮（HSP990)。
[0100] 在本发明的一个实施方式中，所述药物组合包括式（I)化合物即5-氯-N2-(2-异 丙氧基-5-甲基_4_(哌啶-4-基）苯基）-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基）-苯基]-嘧 啶-2, 4-二胺或其药学上可接受盐，和至少一种Hsp90抑制剂5-(2, 4-二羟基-5-异丙 基-苯基）-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基）-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺（AUY922)或其药学 上可接受盐。
[0101] 在本发明的一个实施方式中，所述药物组合包括式（I)化合物即5-氯-N2-(2-异 丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基）苯基）-N4- [2-(丙烷-2-磺酰基）-苯基]-嘧啶-2, 4-二 胺（化合物A)，具有下式
[0102]
[0103] 或其药学上可接受盐，且所述Hsp90抑制剂是5_(2, 4_二羟基_5_异丙基-苯 基）-4- (4-吗啉-4-基甲基-苯基）-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺（AUY922)。
[0104] 在另一个实施方式中，所述式⑴化合物是5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲 基-4-(哌啶-4-基）苯基）-N4- [2-(丙烷-2-磺酰基）-苯基]-嘧啶-2, 4-二胺（化合物 A)且所述Hsp90抑制剂是5- (2, 4-二羟基-5-异丙基-苯基）-4- (4-吗啉-4-基甲基-苯 基）-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺（AUY922)。
[0105] 意外发现式（I)化合物与至少一种Hsp90抑制剂的组合具有有益的治疗性质，使 其特别适用于治疗增殖性疾病，尤其是癌。
[0106] -方面，本发明提供含（a)式（I)化合物和（b)至少一种Hsp90抑制剂或其药学 上可接受盐的药物组合，所述组合用于治疗增殖性疾病，尤其是癌。
[0107] 一方面，本发明提供含式（I)化合物或其药学上可接受盐和至少一种Hsp90抑制 剂或其药学上可接受盐的药物组合在制备治疗增殖性疾病的药物中的应用。
[0108] -方面，本发明还提供在需要的对象中治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括向 所述对象施用治疗有效量的式（I)化合物或其药学上可接受盐和至少一种Hsp90抑制剂或 其药学上可接受盐。根据本发明，式（I)化合物和Hsp90抑制剂可作为单一药物组合物施 用、分开的组合物施用或依序施用。
[0109] 优选地，本发明用于治疗患有增殖性疾病如癌的哺乳动物，尤其是人。
[0110] 为证明式（I)化合物与至少一种Hsp90抑制剂的组合特别适于有效治疗增殖性疾 病且有良好治疗边际和其它优势，临床试验能以技术人员已知的方式实施。
[0111] 例如，合适的临床研究是在增殖性疾病患者中的开放标签、剂量递增研究。这些研 究尤其证明本发明组合的活性成分的协同作用。所述有益效果能直接通过本领域技术人员 已知的这些研究的结果来确定。这类研究特别适于比较使用活性成分的单一疗法和本发明 组合的效果。优选地，增加试剂（a)的剂量，直至达到最大耐受剂量，以固定剂量施用试剂 (b)。或者，试剂（a)以固定剂量施用而试剂（b)的剂量增加。各患者能每日或间歇性接受 试剂（a)施用。所述治疗的功效可在这类研究中确定，如在12、18或24周后，通过每6周 评估症状评分确定。
[0112] 施用本发明的药物组合不仅产生有益效果，如协同治疗效果，例如涉及缓解、延迟 进展或抑制症状，而且还产生令人惊讶的有益效果，如与仅施用本发明组合所用试剂（a) 或试剂（b)之一的单一疗法相比，副作用更少、生活质量提高或发病率降低。
[0113] 另一益处是能采用更低剂量的本发明组合的活性成分，例如剂量不仅通常更小， 而且施用频率更低，可用于减少副作用的发生或严重性。这与待治疗患者的愿望和需求一 致。
[0114] 本发明的一个目的是提供含一定量的本发明各组合伴侣剂（a)和（b)的药物组合 物，所述量在治疗上联合有效靶向或预防增殖性疾病。一方面，本发明涉及包含式（I)化合 物或其药学上可接受盐和至少一种Hsp90抑制剂或其药学上可接受盐的药物组合物。在一 个实施方式中，本发明的该药物组合物用于治疗增殖性疾病。根据本发明，试剂（a)和试剂 (b)可在单一药物组合物中一起施用，在1个组合单位剂型或2个分开的单位剂型中分开施 用，或依序施用。所述单位剂型还可以是固定组合。
[0115] 根据本发明用于分开施用试剂（a)和试剂（b)或以固定组合（即含至少2种组合 伴侣（a)和（b)的单一盖仑组合物）施用的药物组合物可以本身已知的方式制备，且适合 肠部施用如口或直肠、局部和胃肠外施用于包括哺乳动物（温血动物）如人在内的对象， 所述药物组合物包括治疗有效量的至少一种例如上述的单独的药理学活性组合伴侣，或联 合，尤其适合肠部或胃肠外应用的一种或多种药学上可接受载体或稀释剂。例如，合适的药 物组合物包含约0. 1 % -约99. 9 %，优选约1 % -约60 %的活性成分。
[0116] 就肠部施用或胃肠外施用而言，用于组合治疗的药物组合物例如采用单位剂型， 如糖衣片剂、片剂、胶囊或栓剂、安瓿、注射溶液或注射悬液。局部施用是例如施用于皮肤或 眼睛，如采用洗液、凝胶、油膏或乳膏形式，或者鼻剂或栓剂形式。除非另有说明，这些以本 身已知的方式制备，例如通过常规混合、粒化、包糖衣、溶解、冻干工艺。应理解各剂型个体 剂量所含试剂（a)或试剂（b)的单位内容物本身不需构成有效量，因为必需的有效量可通 过施用多个单位剂量来达到。
[0117] 药物组合物可包括一种或多种药学上可接受载体或稀释剂，且能通过混合1种或 2种组合伴侣与药学上可接受载体或稀释剂以常规方式生产。药学上可接受稀释剂的示例 包括但不限于乳糖、右旋糖、甘露醇、和/或甘油、和/或润滑剂、和/或聚乙二醇。药学上 可接受粘合剂的示例包括但不限于硅酸镁铝，淀粉如玉米、小麦或米淀粉，明胶，甲基纤维 素，羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，且若需要，药学上可接受崩解剂包括但不限于 淀粉、琼脂、藻酸或其盐如藻酸钠、和/或泡腾混合物、或吸附剂、染料、增味剂和甜味剂。也 能使用胃肠外可施用组合物形式或输液形式的本发明化合物。所述药物组合物可无菌和/ 或可包括赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿化合物和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐 和/或缓冲剂。
[0118] 特别地，治疗有效量的本发明组合的各组合伴侣可同时或以任何顺序依序施用， 所述组分能分开或作为固定组合施用。例如，本发明所述预防或治疗增殖性疾病的方法可 包括：（i)施用游离或药学上可接受盐形式的第一试剂（a)，和（ii)施用游离或药学上可接 受盐形式的试剂（b)，其同时或以任何顺序依序施用，采用共同治疗有效量，优选协同有效 量，例如对应于本文所述量的每日或间歇性的剂量。本发明组合的各组合伴侣可在治疗进 程中的不同时间分开施用或者以分开或单个组合形式同步施用。此外，术语"施用"还包括 使用体内转化成组合伴侣的组合伴侣前药。因此，本发明应理解成涵盖所有这类同时或交 替治疗的方案且术语"施用"也进行相应解释。
[0119] 本发明组合所用各组合伴侣试剂（a)或试剂（b)的有效剂量可根据所用特定化合 物或药物组合物、施用模式、所治疗病症、所治疗病症的严重性而变化。因此，本发明组合 的剂量方案根据多种因素选择，包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医疗状况；待治 疗病症的严重度；施用途径；患者的肾及肝功能；和所用的具体化合物。掌握普通技术的医 师、临床医生或兽医能容易确定和处方预防、抵消或阻滞病症进展所需的药物的有效量。达 到产生功效范围内药物浓度的最优精密度需要基于药物对靶位点可及性的动力学的方案。 这涉及考虑药物分布、平衡和消除。
[0120] 出于本发明目的，治疗有效剂量一般是以单一或分开剂量施用于宿主的总日剂 量。式（I)化合物可以一定日剂量范围施用于宿主，例如约0. 05-约50mg/kg受体体重，优 选约0. l-25mg/kg受体体重，更优选约0. 5-10mg/kg受体体重。试剂（b)可以一定日剂量 范围施用于宿主，例如约0. 〇〇l-l〇〇〇mg/kg受体体重，优选1. 0-100mg/kg受体体重，最优选 1. 0-50mg/kg受体体重。剂量单位组合物可包含构成日剂量的其约数量。
[0121] 另一益处是能采用更低剂量的本发明组合的活性成分，例如剂量不仅通常更小， 而且施用频率更低，或可用于减少副作用发生。这与待治疗患者的愿望和需求一致。
[0122] 式（I)化合物与HSP90抑制剂的组合能单独或与至少一种其他药物活性化合物联 用于这些病理。这些活性化合物能组合于同一药物制品或采用组合制品"成套药盒"形式， 在此意义上，所述组合伴侣可独立给药或通过使用与不同量的组合伴侣的不同固定组合， 即同时或在不同时间点给药。于是，成套药盒的组件能例如同时施用或按时间顺序交替施 用，即就成套药盒的任何组件而言在不同时间点且具有相等或不等的时间间隔。能援引与 式⑴化合物与至少一种HSP90抑制剂的组合联合使用的化合物的非限制性实例是细胞毒 性化疗药物，如阿那曲唑、盐酸阿霉素、氟他胺、地塞米松、多西他赛、顺铂、紫杉醇等。此外， 嘧啶氨基苯甲酰胺化合物与HSP90抑制剂的组合能联合其它信号转导抑制剂或其它癌基 因靶向药物，预期会产生显著协同作用。
[0123] 本发明组合特别用于治疗增殖性疾病。术语"增殖性疾病"包括但不限于癌症、月中 瘤、增生、再狭窄、心脏肥大、免疫病症和炎症。
[0124] 能用本发明组合治疗的增殖性疾病示例是例如癌症，包括例如肉瘤；肺癌；支气 管癌；前列腺癌；乳腺癌（包括散发性乳腺癌和Cowden病患者）；胰腺癌；胃肠癌或胃癌； 结肠癌；直肠癌；结直肠腺瘤；甲状腺癌；肝癌；肝内胆管癌；肝细胞癌；肾上腺癌；胃癌；神 经胶质瘤；成胶质细胞瘤；子宫内膜癌；肾癌；肾盂癌；膀胱癌；子宫体癌；子宫颈癌；阴道 癌；卵巢癌；多发性骨髓瘤；食管癌；白血病；急性髓细胞白血病；慢性髓细胞性白血病；淋 巴细胞性白血病；骨髓性白血病；脑癌；口腔及咽部癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金淋巴瘤；黑 素瘤；结肠绒毛腺瘤；瘤变；上皮表征的瘤变；淋巴瘤；乳腺癌；基底细胞癌；鳞状细胞癌； 光化性角化病；颈部或头部肿瘤；真性红细胞增多；原发性血小板增多症；骨髓纤维化伴髓 样化生；和瓦尔登斯特伦氏病（Walden stroem disease)。
[0125] 其它示例包括真性红细胞增多、原发性血小板增多症、骨髓纤维化伴髓样化生、哮 喘、C0PD、ARDS、吕弗勒综合征、嗜酸粒细胞性肺炎、寄生虫（特别是后生动物）感染（包括 热带嗜酸粒细胞增多症）、支气管肺炎曲霉病、结节性多动脉炎（包括变应性肉芽肿性血管 炎（Churg-Strauss syndrome))、嗜曙红细胞肉芽肿、由药物反应偶然引发的影响气道的嗜 酸粒细胞相关疾病、牛皮癣、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮 病、白癜风、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮，天疱疮，获得性大疱性表 皮松解、自身免疫性血液病（如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小 板减少）、系统性红斑狼疮、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、 重症肌无力、史帝芬强生症、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎症性肠病（如溃疡性结肠炎 和克罗恩病）、内分泌性眼病、格雷夫斯病、肉状瘤病、牙槽炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬 化、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎（前部和后部）、肺间质纤维化、银肩病性关节炎、肾小 球性肾炎、心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、深静脉血栓形成、中风、心肌梗塞、不稳定型 心绞痛、血栓栓塞、肺栓塞、血栓性疾病、急性动脉缺血、外周血栓性闭塞、和冠状动脉疾病、 再灌注损伤、视网膜病如糖尿病视网膜病变或高压氧诱导视网膜病变、以及表征为眼压升 高或眼房水分泌如青光眼的病症。
[0126] 在一个实施方式中，由本发明组合治疗的增殖性疾病是能通过抑制HSP90和/或 ALK有益治疗的癌症，包括例如胃癌、肺和支气管癌；前列