腺癌；乳腺癌；胰腺癌；结肠癌； 直肠癌；甲状腺癌；肝和肝内胆管癌；肾和肾盂癌；膀胱癌；子宫体癌；子宫颈癌；卵巢癌； 多发性骨髓瘤；食管癌；急性髓细胞白血病；慢性髓细胞性白血病；淋巴细胞性白血病；骨 髓性白血病；脑癌；口腔及咽部癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金淋巴瘤；黑素瘤；和结肠绒毛腺 瘤。
[0127] 在一个实施方式中，由本发明组合治疗的增殖性疾病是食道癌、胃肠癌或胃癌。
[0128] 提及肿瘤、肿瘤疾病、肉瘤、癌或癌症时，也暗指可替代地或另外包含在原始器官 或组织和/或任何其它位置的转移，无论肿瘤和/或转移的位置如何。
[0129] 本发明的组合特别用于治疗增殖性疾病，尤其是由间变性淋巴瘤激酶（ALK)介导 的癌和其它恶性肿瘤。增殖性疾病可包括显示ALK过表达或扩增的那些，包括淋巴瘤、骨肉 瘤、黑素瘤、或乳腺瘤、肾肿瘤、前列腺癌、结直肠瘤、甲状腺瘤、卵巢肿瘤、胰腺肿瘤、神经元 肿瘤、肺癌（非小细胞肺癌和小细胞肺癌）、子宫或胃肠肿瘤、肠癌（结肠和直肠）、胃癌、肝 癌、黑素瘤、膀胱肿瘤、和头颈癌。血液和瘤变疾病例如在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL)和非 霍奇金淋巴瘤（NHL)中，特别是ALK+NHL，或者炎症性肌纤维母细胞瘤（頂1〇和成神经细胞 瘤中的Alkomas〇
[0130] 在一个实施方式中，本发明涉及治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括向所述 对象施用治疗有效量的式（I)化合物和至少一种Hsp90抑制剂或其药学上可接受盐，所 述Hsp90抑制剂选自格尔德霉素衍生物坦螺旋霉素（17-烯丙基氨基-17-去甲氧格尔德 霉素）（也称为1(05-953和17-六六6);根赤壳菌素；6-氯-9-(4-甲氧基-3,5-二甲基吡 啶-2-基甲基）-9H-嘌呤-2-胺甲磺酸盐（也称为 CNF2024) ;IPI504 ;SNX5422 ;5-(2,4_ 二 羟基-5-异丙基-苯基）-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基）-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺 (八1^922) ;和〇?)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基）-苯基]-4-甲基-7,8-二 氢-6H-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5-酮（HSP990)。
[0131] 本发明还涉及药盒，其包含式（I)化合物或其药学上可接受盐和至少一种Hsp90 抑制剂或其药学上可接受盐，以及包括治疗增殖性疾病说明的包装说明书或其它标签。
[0132] 本发明还涉及药盒，其包含式（I)化合物或其药学上可接受盐的，以及包括通过 共施用至少一种Hsp90抑制剂或其药学上可接受盐来治疗增殖性疾病说明的包装说明书 或其它标签。
[0133] 以下仅通过举例说明。
[0134] 实施例1 :5_(2, 4-二羟基-5-异丙基-苯基）_4_(4-吗啉-4-基甲基-苯基）_异 噁唑-3-羧酸乙基酰胺（AUY922)和5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基） 苯基）-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基）-苯基]-嘧啶-2, 4-二胺（化合物A)在人肺原发性肿 瘤异种移植物模型HLUX1787中的抗肿瘤效果。
[0135] 皮下人肺原发性肿瘤异种移植物模型HLUX1787具有EML4-ALK变体2易位且有 高水平的磷酸-cMET。原发性肿瘤样品HLUX-1787是人原发性肿瘤异种移植物，获自马萨 诸塞州剑桥的诺华生物医学研究所肿瘤学研究中心（Oncology Research at Novartis Institute for Biomedical Research)。通过将切碎的手术材料直接皮下（sc)植入成年雌 性裸鼠的皮下区域，建立异种移植物模型。随后肿瘤在小鼠中连续传代以进行此报告中的 研究。收获HLUX-1787原发性肿瘤并切成3x3x3mm 3大小，植入裸鼠。肿瘤在移植后24-27 天达到约200mm3。在第24天（TRP-0318)或第27天（TRP-0335)，测量肿瘤且小鼠根据肿 瘤体积随机分入治疗组。
[0136] 化合物A溶于0. 5 % MC/0. 5 %吐温80。其在室温稳定至少1周。给药体积是10ml/ kg〇
[0137] AUY922(甲磺酸盐）溶于含5%右旋糖的水（D5W)，在给药前新鲜制备。其以 60. 5mg/kg (相当于50mg/kg游离碱）每周2次（2qw)或每周1次（qw) iv施用。
[0138] 功效研究设计
[0139] 表1-1和1-2小结了用于研究TRP0318和TRP0335的设计。治疗剂量基于体重调 整。在随机化时和在其后研究期间每周2次收集肿瘤尺寸和体重。各数据收集日后提供下 列数据：死亡发生率、个体和组平均体重，以及个体和组平均肿瘤体积。
[0140] 表1-1研究TRP0318的剂量和方案
[0141]
[0142] 对于TRP0318研究，治疗在肿瘤片段植入后27天开始，此时平均肿瘤体积为 240mm 3。治疗持续20天。
[0143] 表1-2研究TRP0335的剂量和方案
[0144]
[0145] 对于TRP0335研究，治疗在肿瘤片段植入后24天开始，此时平均肿瘤体积为 240mm 3。治疗持续13天。
[0146] 数据分析
[0147] 体重
[0148] 体重变化％计算为（BW当前-BW初始V(BW初始）x100 %。数据表示为相比治疗开始日 的体重变化百分比。
[0149] 肿瘤体积
[0150] 治疗/对照（T/C)值百分比用下式计算：
[0151] 若A T>0，％ T/C = 100X A T/A C
[0152] 若AT〈0，％消退=100X AT/T初始
[0153] 其中：
[0154] T =药物治疗组在研究最后一天的平均肿瘤体积；
[0155] AT =药物治疗组在研究最后一天的平均肿瘤体积-药物治疗组在初始给药日 的平均肿瘤体积；
[0156] TW6=药物治疗组在初始给药日的平均肿瘤体积；
[0157] C =对照组在研究最后一天的平均肿瘤体积；和
[0158] A C =对照组在研究最后一天的平均肿瘤体积-对照组在初始给药日的平均肿 瘤体积。
[0159] 统计分析
[0160] 肿瘤体积和体重变化百分比表示为均值土平均数标准误差（SEM)。化合物的血 浆浓度表示为均值土标准偏差。A肿瘤体积用于统计分析。组间比较用单向方差分析 (ANOVA)和随后的图基事后检验完成。对于所有统计学评价，显著性水平设为p〈0. 05。除 非另有说明，报告相较载剂对照组的显著性。
[0161] 结果
[0162] 耐受性
[0163] 初始平均体重和结束时的体重变化百分比总结于表1-3并示于图1和 2(TRP-0318),和总结于表l-4(TRP-0335)并示于图3和4。
[0164] 表1-3平均初始体重和体重变化百分比（TRP-0318)
[0165]
[0166] 表1-4平均初始体重和体重变化百分比（TRP-0335)
[0167]
[0168] TRP-0318中，化合物A在lOmg/kg耐受良好，体重变化百分比为3. 5%。载剂治疗 组的体重变化百分比是4. 1 %且AUY922 50mg/kg治疗组是-6. 8%。每周2次10mg/kg化 合物八与5〇11^/1^41^922的组合导致-5.2%体重下降。
[0169] 类似地，TRP-0335中，化合物A在25mg/kg耐受良好，体重变化百分比为3. 0 %，相 比之下载剂治疗组的体重变化百分比是1. 5%，每周1次和每周2次AUY922 50mg/kg治疗 组分别显示5.0%和-2.2%体重变化。2511^/1^化合物4与每周1次5〇11^/1^41^922或每 周2次50mg/kg AUY922的组合也耐受良好，平均体重变化分别为1. 1%和-0. 1%。
[0170] 体内功效
[0171] 肿瘤生长和T/C百分比总结于表1-5(TRP-0318)和表1-6(TRP-0335)并示于图1 和 2(TRP-0318)至图 3 和 4(TRP-0335)。
[0172] 表1-5第47天的平均抗肿瘤效果和体重变化总结（TRP-0318)
[0173]
[0175] *相较载剂p〈0. 05,用单向方差分析和图基事后检验。
[0176] 表1-6第37天的平均抗肿瘤效果和体重变化总结（TRP-0335)
[0177]
[0178] *相较载剂p〈0. 05,用单向方差分析和图基事后检验。
[0179] **相较载剂p〈0. 001，用单向方差分析和图基事后检验。
[0180] 11^-〇318中，1〇11^/1^化合物厶引起统计上不显著的抗肿瘤效果，1/(：为50.9%。 50mg/kg AUY922 产生 T/C 19.2% (p〈0.05 相比治疗组）。10mg/kg 化合物 A 与 50mg/kg AUY922每周2次的组合引起肿瘤停滞，T/T0-6. 8% (p〈0. 05相比治疗组）（参见表1-5,图 1)〇
[0181] TRP-0335中，25mg/kg化合物A引起统计上不显著的效果，T/C为45.3%。每周 1次和每周2次5011^/1^41^922分别产生了/(：19.3%和20.0%&〈0.05相比治疗组）。 25mg/kg化合物A与50mg/kg AUY922每周1次的组合产生T/C 16. 0% (p〈0. 05相比治疗 组）；25mg/kg化合物A与50mg/kg AUY922每周2次的组合产生肿瘤消退，T/T0-34%(参 见表1-6,图3)。
[0182] 结果
[0183] HLUX1787 模型中，10mg/kg 和 25mg/kg 化合物 A 分别产生 50. 9 % T/C 和 45. 3 % T/C ;每周 2 次 50mg/kg AUY922 (游离碱）产生 20% T/C ;10mg/kg 或 25mg/kg 化合物 A 与 50mg/kg AUY922的组合分别引起肿瘤停滞（T/T0:-6. 8% )和肿瘤消退（T/T0:-34% )。化 合物A与HSP90抑制剂AUY922联合时，在HLUX1787模型中观察到增加的抗肿瘤效果。化 合物A与AUY922的组合在肺癌模型中比单一试剂更有效，所述模型具有EML4-ALK变体2 易位。
[0184] 实施例2 :5_ (2, 4-二羟基-5-异丙基-苯基）-4- (4-吗啉-4-基甲基-苯基）-异 噁唑-3-羧酸乙基酰胺（AUY922)和5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基） 苯基）-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基）-苯基]-嘧啶-2, 4-二胺（化合物A)在人肺原发性肿 瘤异种移植物模型LUF1656中的抗肿瘤效果。
[0185] 皮下人肺原发性肿瘤异种移植物模型LUF1656具有EML4-ALK变体1易位且有高 水平的EGFR表达。EGFR、cMET和其它RTK信号通路也可能在这些模型中活化。
[0186] 实验设计
[0187] 表2-1剂量和方案
[0188]
[0190] 方法
[0191] 肿瘤接种
[0192] 获得来自接种有选定的原发性人肺癌（LUF1656)繁殖小鼠的肿瘤片段并用于接 种到nu/nu小鼠中。各小鼠在右侧皮下接种1个肿瘤片段（3x3x3mm 3)用于肿瘤发展。平 均肿瘤大小达到约140mm3(范围86. 8-245mm3)时，开始治疗。各组的试验品施用和动物数 量示于实验设计表2-1。
[0193] 表2-2试验品配方制备
[0194]
[
[0196] 肿瘤测量和终点
[0197] 主要终点是观察肿瘤生长能否延迟或荷瘤小鼠能否治愈。肿瘤尺寸用卡尺在2个 维度每周测量2次，体积表示为mm 3,使用下式：V = 0. 5axb2,其中a和b分别是肿瘤的长和 短直径。肿瘤尺寸随后用于计算T-C和T/C值。计算T-C，其中T作为治疗组的平均肿瘤尺 寸达到预定大小（如400_ 3)所需的时间（以天计），C作为对照组的平均肿瘤尺寸达到同 一大小的时间