（以天计）。治疗/对照（T/C)值百分比用下式计算：
[0198] 若A T>0，％ T/C = 100X A T/A C
[0199] 若AT〈0，％消退=100X AT/T初始
[0200] 其中：
[0201] T =药物治疗组在研究最后一天的平均肿瘤体积；
[0202] AT =药物治疗组在研究最后一天的平均肿瘤体积-药物治疗组在初始给药日 的平均肿瘤体积；
[0203] =药物治疗组在初始给药日的平均肿瘤体积；
[0204] C =对照组在研究最后一天的平均肿瘤体积；和
[0205] A C =对照组在研究最后一天的平均肿瘤体积-对照组在初始给药日的平均肿 瘤体积。
[0206] 统计分析
[0207] 就各组在各时间点的肿瘤体积提供概括统计量，包括均值和平均数标准误差 (SEM)〇
[0208] 组间肿瘤体积差异的统计分析用单向方差分析（AN0VA)，然后用Tukey HSD多重 比较完成。必要时对方差齐性进行对数转换。所有数据用SPSS (社会科学统计包或统计产 品和服务解决方案）16. 0分析。p〈0. 05被认为统计上显著。
[0209] 用于药理学研究的标准操作并非预先推动以证明组合相比各单一试剂治疗的统 计上显著优越性。统计功效通常受到强单一试剂反应和/或模型可变性限制。然而，提供 组合相比单一试剂治疗的P值。
[0210] 结果
[0211] 体重
[0212] 荷瘤小鼠的体重变化结果示于图5和图6。
[0213] 肿瘤体积
[0214] 不同组在不同时间点的肿瘤尺寸示于表2-3和表2-4。
[0215] 表2-3.不同治疗组的肿瘤尺寸（治疗期，n = 8)
[0216]
[0217] 注：a.均值土 SEM ;n:动物数量；*P〈0. 05, #P〈0. 01，*#P〈0. 001，相比载剂对照。
[0218] 表2-4?不同治疗组的肿瘤尺寸（再生长期，n = 4)
[0219]
[0220] 肿瘤生长抑制
[0221] 肿瘤生长抑制总结于表2-5。
[0222] 表2-5.化合物A作为单一试剂和与AUY922的组合在第21天治疗原发性人肺癌 LUF1656异种移植物模型的抗肿瘤活性。
[0223]
[0224] 注：a.均值土 SEM ;b?相比载剂对照。
[0225] 肿瘤生长曲线
[0226] 不同组的肿瘤生长曲线示于图7和8。
[0227] 结果概括和讨论
[0228] 此功效研究中，评价化合物A作为单一试剂和与AUY922的组合在治疗nu/nu小鼠 中皮下原发性人肺癌LUF1656异种移植物模型的治疗功效。不同组在治疗后不同时间点的 肿瘤尺寸结果示于表2-3和2-4以及图7和8。
[0229] 用25mg/kg化合物A作为单一试剂治疗（P0, QDX22天）显示中等抗肿瘤活性（治 疗后21天的T/C值=35. 1 % )(相比载剂时p>0. 05)。用50和100mg/kg化合物A作为单 一试剂治疗（P〇, QDX22天）相较载剂对照在治疗后第11-21天和第7-21天表现出显著 抗肿瘤活性（在50mg/kg化合物A治疗组治疗后第21天，T/C值=10. 9%，p〈0. 01 ;和在 100mg/kg 化合物 A 治疗组治疗后第 21 天，T/C 值=1. 9%，p〈0. 001)。用 50mg/kg AUY922 作为单一试剂治疗（IV，2QWX周）显示中等抗肿瘤活性（相比载剂，治疗后21天的T/C值 =38. 7 % )。用 25mg/kg 化合物 A (PO, QD X 22 天）加 50mg/kg AUY922 (IV，2QWX 3 周）治 疗相较载剂对照在治疗后第7-21天表现出显著抗肿瘤活性（在治疗后第21天，T/C值= 11. 4%，p〈0. 01)。组合治疗（25mg/kg化合物A+50mg/kg AUY922)的抗肿瘤活性优于各单 一疗法。
[0230] 根据图5和6所示的体重数据，剂量水平为25、50和100mg/kg的试验品化合物A， 50mg/kg AUY922以及25mg/kg化合物A与50mg/kg AUY922的组合都为此研究中原发性人 肺癌LUF1656荷瘤小鼠所耐受。
[0231] 综上所述，作为单一试剂的50和100mg/kg试验品化合物A以及25mg/kg化合物A 与50mg/kg AUY922的组合针对原发性人肺癌LUF1656异种移植物模型都显示统计上显著 抗肿瘤活性。化合物A与AUY922的组合相较对应的单一疗法产生提高的抗肿瘤活性。
【主权项】
1.一种药物组合，所述组合包括： (a)具有式⑴的化合物：或其药学上可接受盐；其中 \\A1和A4独立地是C或N; 各A2和A3是C，或当R6和R7成环时，A2和A3之一是N， B和C独立地是任选取代的5-7元碳环、芳基、含有N、0或S的杂芳基或杂环； Z1、Z2和Z3独立地是NRn,C= 0,CR-OR, (CR2)丨 2或=C-R12; R1和R2独立地是卤素、OR12、NR(R12)、SR12,或任选取代的Q6烷基、C2 6烯基或C2 6炔基； 或R1和R2之一是H; R3是（CR2)02S02R12,（CR2)〇2S02NRR12,（CR2)〇2C012R12,（CR2)〇2C0NRR12或氰基； R4、R6、R7和R10独立地是任选取代的C丨6烷基、C2 6烯基或C2 6炔基；OR12、NR(R12)、卤素、 硝基、S02R12、（CR2)PR13或X;或R4、R7和R10独立地是H; R、R5和R5'独立地是H或Q6烷基； R8和R9独立地是Ci6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、卤素或X，或当R1和R2成环时，R8和R9 之一是H;且只要R8和R9之一是X; 或者，当R1和R2、或R6和R7、R7和R8、或R9和R连接碳原子时，能形成任选取代的5-7 元单环或稠合碳环、芳基、或包含N、0和/或S的杂芳基或杂环；或当连接N时，R7、RS、R9和 f缺失； R11是H、C丨 6烷基、C2 6烯基、（CRjpCOi2R、（CR2)p0R、（CR2)pR13、（CR2)pNRR12、（CR2)pC0NRR12 或（Cl^pSOi2r12; R12和R13独立地是任选取代的3-7元饱和或部分不饱和碳环，或包含N、0和/或S的 5-7元杂环；芳基或杂芳基；或R12是H、Ci6烷基； X是（CR2)qY、氰基、0^ 2R12、C0NR(R12)、C0NR(CR2)pNR(R12)、C0NR(CR2)p0R12、C0NR(CR2)PSR12、CONR(CR2)PS(0)! 2R12或（CR2)i6NR(CR2)P0R12; Y是任选取代的3-12元碳环，5-12元芳基，或5-12元杂芳基或杂环，所述杂芳基或杂 环包含N、0和/或S且经所述杂芳基或杂环的碳原子连接A2或A3或者两者，此时（CR2)J 中的q是〇 ;和 n、p和q独立地是0-4 ;和 (b)至少一种Hsp90抑制剂或其药学上可接受盐。2. 如权利要求1所述的组合，其特征在于，所述试剂（a)选自 或 或其药学上可接受盐。3. 如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述试剂（b)选自格尔德霉素衍生物坦 螺旋霉素（17-烯丙基氨基-17-去甲氧格尔德霉素）（也称为KOS-953和17-AAG);根赤壳 菌素；6-氯-9-(4-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶-2-基甲基）-9H-嘌呤-2-胺甲磺酸盐（也 称为CNF2024) ;IPI504 ;SNX5422 ;5-(2, 4-二羟基-5-异丙基-苯基）-4-(4_ 吗啉-4-基 甲基-苯基）-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺（AUY922);和（R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧 基-吡啶-2-基）-苯基]-4-甲基-7, 8-二氢-6H-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5-酮（HSP990)， 或其药学上可接受盐。4. 如权利要求3所述的药物组合，其特征在于，所述试剂（b)是二羟基-5-异丙基-苯 基）-4- (4-吗啉-4-基甲基-苯基）-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺（AUY922)。5. 如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述组合用于同时、分开或依序用于治 疗增殖性疾病。6. 如权利要求5所述的药物组合，其特征在于，所述增殖性疾病是淋巴瘤；间变性大 细胞淋巴瘤；骨肉瘤；成神经细胞瘤；炎症性肌纤维母细胞瘤；肺和支气管肿瘤；前列腺癌； 乳腺癌；胰腺癌；结肠癌；直肠癌；甲状腺癌；肝和肝内胆管癌；肾和肾盂癌；膀胱癌；子宫 体癌；子宫颈癌；卵巢癌；骨髓瘤；多发性骨髓瘤；食管癌；急性髓细胞白血病；慢性髓细胞 性白血病；淋巴细胞性白血病；骨髓性白血病；脑癌；口腔及咽部癌；喉癌；小肠癌；胃癌； 胃肠癌；头颈癌；非霍奇金淋巴瘤；黑素瘤；或结肠绒毛腺瘤。7. -种药物组合物用于治疗增殖性疾病的应用，所述组合物包括如权利要求1所述的 式I化合物或其药学上可接受盐和至少一种Hsp90抑制剂或其药学上可接受盐。8. 如权利要求1所述的药物组合在制备治疗增殖性疾病的药物中的应用。9. 如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述增殖性疾病是淋巴瘤；间变性大细胞淋 巴瘤；骨肉瘤；成神经细胞瘤；炎症性肌纤维母细胞瘤；肺和支气管肿瘤；前列腺癌；乳腺 癌；胰腺癌；结肠癌；直肠癌；甲状腺癌；肝和肝内胆管癌；肾和肾盂癌；膀胱癌；子宫体癌； 子宫颈癌；卵巢癌；骨髓瘤；多发性骨髓瘤；食管癌；急性髓细胞白血病；慢性髓细胞性白 血病；淋巴细胞性白血病；骨髓性白血病；脑癌；口腔及咽部癌；喉癌；小肠癌；胃癌；胃肠 癌；头颈癌；非霍奇金淋巴瘤；黑素瘤；或结肠绒毛腺瘤。10. -种在需要的对象中治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗 有效量的权利要求1所述式（I)化合物或其药学上可接受盐和至少一种Hsp90抑制剂或其 药学上可接受盐。11. 一种如权利要求7所述的治疗增殖性疾病的方法，其中所述试剂（a)选自或 或其药学上可接受盐。12. 如权利要求7所述的治疗增殖性疾病的方法，其特征在于，所述Hsp90抑制剂选自 格尔德霉素衍生物坦螺旋霉素（17-烯丙基氨基-17-去甲氧格尔德霉素）（也称为KOS-953 和17-AAG);根赤壳菌素；6-氯-9-(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基甲基）-911-嘌 呤-2-胺甲磺酸盐（也称为CNF2024) ;IPI504 ;SNX5422 ;5-(2, 4-二羟基-5-异丙基-苯 基）-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基）-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺（AUY922);和（R) -2-氨 基-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-吡啶-2-基）-苯基]-4-甲基-7, 8-二氢-6H-吡啶并[4, 3-d] 嘧啶-5-酮（HSP990)。13. 如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述式⑴化合物和Hsp90抑制剂作为单 一药物组合物共同施用。14. 如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述式（I)化合物和Hsp90抑制剂作为分 开的组合物或依序施用。15. -种药盒，所述药盒包括如权利要求1所述的式（I)化合物或其药学上可接受盐， 以及提供说明通过共施用至少一种Hsp90抑制剂或其药学上可接受盐来治疗增殖性疾病 的包装说明书或标签。
【专利摘要】一种药物组合，所述组合包括(a)式(I)化合物或其药学上可接受盐；和(b)一种或多种，至少一种化合物，所述化合物靶向、减少或抑制Hsp90的内在ATP酶活性和/或经泛素蛋白酶体通路降解、靶向、减少或抑制Hsp90客户蛋白；所述组合在治疗或预防增殖性疾病中的应用；治疗增殖性疾病患者的方法；和治疗增殖性疾病患者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的所述组合。
【IPC分类】A61P35/00, A61K31/506
【公开号】CN105120868
【申请号】CN201380058273
【发明人】Q·盛, H-Q·王, 李昉, J·梁, Z·A·曹, J·莫那汉, R·弗塞思
【申请人】诺华股份有限公司
【公开日】2015年12月2日
【申请日】2013年11月6日
【公告号】CA2890699A1, EP2916841A1, US20150290204, WO2014074580A1