高压介质磨的制作方法

专利名称：高压介质磨的制作方法
技术领域：
本发明涉及高压介质磨(HPMM)及其使用方法。
背景技术：
浆料介质研磨对于矿物、油漆、油墨、颜料、微生物、食品和农产品及药物的细磨和超细磨是各种工业中的一个重要单元操作。在这些磨中，进料颗粒在大量小研磨介质之间减小尺寸，这些研磨介质通常是沙、塑料珠、玻璃、钢或陶瓷珠。由于内部搅拌的非常小的研磨介质和液体介质(水基、非水基或其混合物)的作用，可以生产亚微米或纳米颗粒分散产品的较细颗粒，这在以前用传统的磨是做不到的。
超临界流体(SCF)加工技术在食品、营养品(nutraceutical)和化学工业中有许多用途，并且目前作为一种供选择的技术出现在制药工业中，用途涉及颗粒形成、微包封、涂布、提取和提纯。对于制药用途，二氧化碳是最广泛使用的SCF，尽管其它烃气体如乙烷、丙烷、丁烷和乙烯、水、一氧化二氮、氨和三氟甲烷已经报道用于其它用途。已经公开了三种SCF方法。它们是1)超临界溶液快速膨胀(RESS)法，2)反溶剂法，和3)从气体饱和溶液中获得颗粒法(PGSS)RESS法限于SCF可溶性化合物，因为它涉及使化合物溶解在SCF中，随后通过喷嘴的快速膨胀形成颗粒。大多数药物化合物在SCF，尤其是超临界CO2中，溶解度非常低。
反溶剂法使用SCF作为反溶剂，以便用反溶剂结晶法原理从预溶解的溶剂溶液中沉淀颗粒。由Bradford大学在US 5,108,109中开发的方法结合反溶剂和喷嘴膨胀来控制颗粒形成。反溶剂法的局限性是对于给定的化合物必须使用可溶解的溶剂。
Weidner(美国专利6,056,791)公开了一种方法，即在液体或熔融药物或聚合物中溶解CO2以形成气体饱和溶液，然后减压以形成颗粒。这种方法的一些明显的缺点是需要较高的温度熔化化合物可能降解化合物，以及熔体的高粘度可能限制产品的颗粒尺寸。
U.S.5,854,311公开了10-40微米颗粒在粉末涂敷用途中的应用。所公开的方法在不大于30psig下运行。
U.S.5,500,331公开用小颗粒研磨材料来粉碎物料。U.S.5,145,684公开了表面改性药物纳米颗粒。在这些专利中公开的技术涉及研磨的浆料，而不是干燥的可流动纳米颗粒，因为在该方法中使用液体介质。
Hock S.Tan和Suresh Borsadia在使用超临界流体形成颗粒制药用途，Exp.Opin.Ther.Patents(2001)11(5)，AsleyPublications Ltd.综述了使用超临界流体(SCF)加工法用于受控的颗粒形成的一些方法概念。但是，该文章没有描述使用SCF产生干燥可流动微尺寸粉末的研磨设备。
本发明，一种高压介质研磨(HPMM)法，把浆料介质磨与超临界流体(SCF)技术结合或与作为研磨介质的挥发性气体结合，以生产处于干燥自由流动粉末形式的微米或纳米颗粒，而不限制溶解度并且不需要有机溶剂或高温。挥发性气体还可以包括冷却成液态的那些气体，如液体CO2。该方法具有用于许多材料包括热敏生物活性材料和环境敏感的电子材料的用途。

发明内容
本发明涉及一种研磨方法，其包括以下步骤a)向高压介质磨中加入研磨介质和待磨材料；b)把磨排气以产生真空；c)向所述磨中加入超临界流体或挥发性气体；d)在所述磨中加压并保压；和e)运行该磨使得产品颗粒尺寸减小。
该方法还包括附加步骤向步骤(a)中加入液体或固体材料用于涂敷产品颗粒。
上述方法包括一种实施方案，其中中值产品粒径小于200微米，优选小于100微米，更优选小于1微米。优选的是产品中不含残余的研磨液体或气体。
本发明还包括一种磨，其包括a)能在最高2000psig的压力下容纳材料的研磨腔；b)在所述腔室中的磁力驱动搅拌棒；和c)磁力驱动。
本发明还包括上述的磨，其进一步包括d)引入到所述研磨腔的一个或多个端口用于装卸研磨介质、待磨物料和高压流体。


图1描述SC介质磨的一般设计。
图2描述介质磨实验装置的草图。
图3表示在SC介质磨中CO2的PT曲线。
图4描述压力密度曲线的计算值。
图5(a)表示在对HNO3和KOH滴定的KNO3中的超临界研磨的TiO2。
图5(b)表示产品的扫描电子显微图像。
图6(a)表示NaCl原料的微观图像。
图6(b)表示相同材料在研磨后的微观图像。
图7(a)和(b)表示19a中的加工材料的光学显微镜照片。
图7(c)表示在19a上的布洛芬的SEM照片。
图8表示在试验19(c)的kv加速下布洛芬的SEM照片。
发明详述本文所述浆料介质磨能够进行微米和纳米颗粒浆料生产，并且可以广泛用在大规模操作的化学工业上。SCF在这里用作低粘度液体介质，以便于研磨过程中更好的分散和能量传递。当在研磨过程后释放SCF时，获得分散的、干燥的自由流动粉末作为产品。该方法还不限于使用SCF。在Tc(或T临界，临界温度)和Pc(或P临界，临界压力)下，液体CO2或其它挥发性气体可以用作研磨介质。
相对于现有微米化技术，特别是对于制药用途，这种方法提供了显著的优点。这些优点包括产生干燥的微米和纳米颗粒，这些颗粒难以通过微米化和其它现有方法产生或根本不可能；在研磨过程中集成了涂敷或包封；用于直接吸入制剂的干燥细颗粒，包括干粉吸入和计量剂量吸入以及口服和非肠道制剂；和来自固体颗粒、细胞、植物等的活性成分的一体化破坏和提取。
本文描述且如图1所示的高压介质磨(HPMM)装置是一种介质磨研磨腔室(4)，其用超临界气体加压，例如二氧化碳。尺寸减小、产品颗粒的解团聚和分散所需能量得自机械搅拌器(5)，机械搅拌器(5)控制一组搅拌圆盘(17)，搅拌园盘在磨研磨腔(4)中使研磨珠介质(27)运动。磨的研磨腔(4)具有下部(20)和上部(19)。产品颗粒被捕获在搅拌圆盘(17)之间并暴露于碰撞的研磨珠介质(27)。驱动皮带(28)连接到马达(29)，马达(29)有速度传感器(30)和扭矩传感器(31)。
所述磨在流体(大多数情况下为CO2)的超临界压力和温度以上操作，尽管可以使用任何可压缩气体，包括但不限于烃(HFC’s)及其替代物、丙烷、甲烷等。压力和温度的选择允许控制流体的粘度和密度，这对磨腔内的流动型式有重要影响，所以对传热和传质有重要影响。
HPMM特别用于干燥形式的亚微米颗粒的生产。生产干燥的良好分散的粉末是可能的，因为在加工后超临界流体被排出。不需要使用水(例如某些物料如蛋白质在水中是不稳定的)并且省去了干燥步骤。生产流程被简化并且一体化(例如纳米晶材料的表面处理和分散；细胞的研磨、破坏和提取生物组分同时发生而不暴露于空气/氧气)，从而通常比分散和研磨的其它方法更便宜。
在图1中，介质磨本身的设计是已知的，如上所述。研磨腔是一个压力容器(4)，它由下部(20)和上部(19)组成。如图2所示，本文中的HPMM实验装置通过连接4个搅拌圆盘(17)到由磁力搅拌器(5)控制的轴上而组成，磁力搅拌器在该组件的上部(19)中。容器的下部(20)通过密封装置连接到上部。密封装置可以是机械的、磁力的或其组合。螺栓可以与密封装置一起使用或者作为密封装置的一部分。还连接了用于加热和冷却(21和22)容器周围的夹套的连接。
安全膜(10)到制动转筒(11)和转筒排气口(25)的管道被连接用于安全性。
去除在上部中的装料口(13)的塞子并使用漏斗来装入研磨介质和待加工固体。用来涂敷颗粒的任何其它液体或固体组分此时通过相同的口加入。该口用塞子封闭并准备装入要使用的超临界流体。
关闭超临界介质磨的全部阀门并打开通过产品收集过滤器(6)的来自真空泵(7)的阀门(14、15和16)，以便在加工开始之前把全部空气从系统中抽出。该真空用要用在加工中的在天平(24)上的SC流体(1)破坏，通过关闭到真空泵(16)的阀门和打开到要使用的SC流体钢瓶(2)的阀门来做到这一点。在开始装料前重复这种抽真空和吹扫过程三次。
当容器的最后一次抽真空完成时，记录来自钢瓶天平(24)的重量。打开夹套的冷却水(9)，然后把容器装入特定重量的来自钢瓶(1)和阀门(2)的SC流体，这通过管道或使用泵(3)进行，然后关闭钢瓶(2)的阀门。记录该流体重量。关闭阀门(14和15)使该容器孤立。
打开马达(5)到设定的速度，关闭冷却水(8)并开始加热(9)。对于要运行的所设计设备，加热设定在特定温度。在监视和控制系统(12)上记录数据，包括RPM、扭矩、温度、压力和到夹套的流量(用GPM表示)，直至希望的测试时间完成。
然后停止加热(9)，并开始冷却(8)，当容器的温度低于25℃时，停止马达驱动(5)。当冷却完成时，打开阀门(15)在收集过滤器(6)中收集产品。从过滤器中回收物料供使用。
移开磨的下部(20)，回收在容器中和叶片上残留的所有过量物料，清扫该单元并重新组装用于进一步试验。
启动条件初始试验涉及磨的装载和卸载、产品收集、温度和功率控制以及数据采集。
在装载SC CO2之前，该磨需要在真空循环中抽出空气。真空循环应当重复至少3次，以便除去夹带的空气。压力和温度的监测是必要的，因为小的变化可能导致大的压力增大。监测可以进行SC区域在相图中的定位(图4)。此外，在初始试验后，注意到以下结果注意到TiO2在SC磨中的快速分散。在10分钟内获得一次粒径。聚合物珠碰撞足以破坏TiO2团聚体。与SEPR相比，聚合物珠减小了磨损率。
磨的装载用天平测量，达到0.65-O.7g/cc的优选装载量。
操作条件按照图4中所示的相图。热交换/混合在较低RPM下较差。
可接受的结果在50-70体积％的珠装载量下获得。还注意到磨的内容物的良好循环。
热力学不同试验的PT曲线表示在图3中。明显看出了排气的影响。很明显，如果用太高的密度开始试验(在SC磨中更大的CO2质量，如系列5、6)，压力必须增大到4000psig以达到超临界等温线(T临界＝31.1℃)。
系列1仅加热系列2加热+搅拌系列3加热+搅拌试验2系列4加热+搅拌+TiO250g
系列5加热+搅拌+TiO2150g系列6加热+搅拌+TiO2150g排气1系列7加热+搅拌+TiO2150g排气2图4是“计算的压力-密度曲线”并表示对不同操作温度的计算值(10、27、31、35、50℃)。恒定体积的磨腔装载已知质量的CO2。所以，CO2密度在试验过程中处于恒定水平。该图用来对于不同操作温度预测SC磨腔中的压力，并可以证明获得SC条件。
定义本文使用以下定义SC超临界SC CO2MG Industries，Malvern，PA杀真菌剂FamoxadoneSEPR得自S.E.Firestone Assoc.，Russell Finex Inc.，Charlotte，NC的陶瓷研磨介质YTZ得自S.E.Firestone Assoc.，Russell Finex Inc.，Charlotte，NC的陶瓷研磨介质Poly-Sty得自S.E.Firestone Assoc.，Russell Finex Inc.，Charlotte，NC的聚苯乙烯研磨介质Nylon尼龙粉末，Dupont Co.，Wilmington，DESilver用于含银导体的银颗粒，DuPont Company，WilmingtonDE除非另外说明，所有的化学药品和试剂都是按得自AldrichChemical Co.，Milwaukee，WI的原样使用的。
实施例实施例1-19用HPMM进行以下实验来探索操作范围(马达速度、压力水平、运行时间)和研究介质装载、介质类型和添加剂的影响。实验条件列在表1，“试验条件”中。测试了以下(有机和无机)材料。
0无机-在水中不可溶的(TiO2)0有机-在水中可溶的(葡萄糖、醋胺酚、布洛芬)0有机-在水中不可溶的(famoxadone)0无机-在水中可溶的(NaCl)
此外，测试了含银导电浆料。这些是厚膜组合物，通过丝网印刷涂敷在陶瓷基板和介电组合物上。这些基板然后在输送带炉中在氧化气氛(空气)中烧成，以便在单层和多层微电路中形成互连的线路和焊点。含银导体焊点通常用于无源SMT元件用低温共熔Sn/Pb焊料或导电环氧粘合剂的连接。
醋胺酚(Paracetamol)用HPMM测试，以产生用于吸入器用途的1-5微米颗粒。
实施例19a、19b和19c用HPMM的布洛芬表1列出了在HPMM上用布洛芬进行实验的条件。布洛芬购自Spectrum Chemicals。用于试验的流体是CO2。
试验19a布洛芬在超临界CO2中的介质研磨在试验19a中，温度保持在35℃。磨腔中的压力为1550psi。总试验时间为2小时。使用振动筛在卸压后收集产物。
表2列出所产生的中值粒径(D50)。颗粒尺寸分布用正向光散射装置(Malvern Mastersizer 2000)测量。尺寸分布向右侧漂移，表明颗粒由于细产物颗粒的团聚和聚集而长大。光学显微镜和SEM照片证实了这一点。图7a和b表示原样的布洛芬的光学显微镜照片(NikonOptiphot)。图7c表示加工后物料的照片(试验#19a)。
图7c表示试验19a的布洛芬的SEM照片，颗粒小到30纳米。试验19a的操作温度(35℃)高于布洛芬的软化温度，这导致这些颗粒的熔合/聚集。
试验19b布洛芬在液体CO2和表面活性剂(SDS)中的介质研磨本试验的目的是证明通过低操作温度和表面活性剂可以避免/减少团聚。在试验19b过程中，温度保持在10℃，而磨腔中的压力为600psi(见表2)。总运行时间是30分钟。35重量％的表面活性剂(十二烷基硫酸钠，MW＝288.38，由ICN Biomedical Inc.供给)。
颗粒尺寸从33.85微米(原样的)减小到1.805微米。图8表示试验19b的产物的SEM照片。
试验19c布洛芬在液体CO2和表面活性剂(SDS)中的介质研磨与试验19b中一样，布洛芬在液体CO2中研磨，但是使用2重量％的SDS表面活性剂。结果表示在表2中。
表1试验条件

过程监测和产品表征在每个试验过程中，监测HPMM中的温度和压力、磨吸收的功率、搅拌器速度。产品用其尺寸、形状、表面形貌和反应性/活性表征。
用Leeds and Northrop的Microtrek UPA和Microtrek FRA测量进料和产物的颗粒尺寸分布(见表2)。使用Hitachi S-4700(Hitachi Instruments，San Jose，CA)拍摄扫描电子显微图像(SEM)，粉末样品安置在双面胶带上，对许多样品进行X-射线粉末衍射。粉末衍射研究所用的仪器是Philips X-射线衍射仪PW3040(Philips Analytical Instruments，Natick，MA)。所用的技术是使用CuKα辐射的粉末X-射线衍射。图6a表示研磨前的实施例12的NaCl的SEM，图6b表示研磨后的相同物料的SEM。可以注意到物料尺寸的减小。
表2试验结果总结(在1750rpm进行全部研磨试验)


*团聚体实施例20-26TiO2粉末在SC磨中的分散使用本文所述的HPMM研磨TiO2，并与标准TiO2(R900，得自E.IduPont de Nemours和Co.，Wilmington，DE)比较。为此，如下表3中所示，使用许多颗粒表征技术。使用Matec MBS 8000(Matec AppliedSciences，MA)测定等电点。等电点是ESV等于0的pH值，即与零ζ-电位重合的一点。通过仪器测定电动声波振幅(ESA)的仪器并在搅拌容器中相对于硝酸(降低pH值)或氢氧化钾(提高pH值)滴定悬浮液来测定等电点，如图5a所示。通过在硝酸钾的10-3mol/dm3溶液中混合然后在超声波浴中分散30秒来制备SC产品的悬浮液。超临界研磨产品的等电点与起始原料的等电点不同，表明表面化学状态有某种不同。
在超临界研磨后，在起始物料与产品之间，在颗粒尺寸或表面性质方面没有可分辨的差异。
SC研磨后的产物的体积密度高达原始物料的两倍。流动性被改善。此外，基于图5b和5c中所示的SEM，这些物料看起来是相同的。
HPMM的功率吸收和加热/冷却是相互作用的，以保持系统在希望的/选择的温度。温度的监测是必要的，因为小的变化会导致大的压力增大。温度和压力的监测允许进行SC点在相图中的定位。
在初始试验后，推断出迅速发生TiO2在SC磨中的分散。聚合物珠碰撞足以破坏TiO2团聚体。在研磨10分钟内，达到一次粒径。使用天平，磨的装载可以合理地精确。操作条件遵循相图。存在磨内容物的良好循环，尽管在低磨速下热交换和混合较差。50-70体积％的研磨珠装载量获得了良好的研磨结果。与使用陶瓷小球(SEPR)相比，聚合物珠的使用减小了磨损率。
表3

电动力学结果使用Matec MBS 8000测定等电点，如上所述。等电点是ESA＝0的pH值。超临界研磨产物的等电点与起始原料的等电点不同，这表明表面化学上有一些差异。
在超临界研磨后，起始原料与产物之间的颗粒尺寸或表面性质方面没有可分辨的差别。SC研磨后的产物的体积密度高达起始原料的两倍。相对于起始原料，流动性得到改善。
实施例27-31沉淀的银颗粒的分散使用如上所述的高压介质磨研磨银。产物使用扫描电子显微镜表征并且评价颗粒尺寸分布、形状、等电点和润湿性。
表4

仅有“原样的”样品润湿到水中并且因此不能评价等电点。与实施例28和29相比，硬脂酸涂层似乎用实施例30和31的更大尺寸表示。
银粉的润湿方面进一步揭示了以下性质。不同的乙醇/水比例产生具有不同表面张力的溶液。这些又将润湿或不润湿所述粉末。银实施例27的起始原料容易被所有的溶液润湿，甚至高达72.6达因/厘米，与对比例C材料一样。这表示在表5中。
表5

数字＝用时间表示的润湿，S(99＝在该时间内没有润湿)nw＝沉淀物被润湿f＝在表面形成的薄膜上的未润湿的银实施例28中所示的产品，其没有添加剂但是已经在超临界磨中处理，表现出明确的疏水特性。需要小于43.7达因/厘米的表面张力来润湿粉末。浸入润湿是相当容易的，可能是由于特殊的粉末密度，但是最显著的问题是在浸渍时在内部润湿粉末团聚体。
已经涂敷硬脂酸的银甚至更不可润湿，要求小于33.6达因/厘米的表面张力来润湿它们。通过使用附加的EtOH/水混合物，可以获得更多的溶解。
在HPMM中加工的银粉不能显著地改变颗粒尺寸，但是表面似乎被改性而变得更疏水。硬脂酸到超临界磨中的添加，然后排出CO2，似乎留下表面活性剂在颗粒上的有效涂层，其比在没有硬脂酸的SC磨中处理的那些更疏水。这证明这些颗粒实际上在该过程中已经被涂敷。
权利要求
1.一种研磨方法，包括以下步骤(a)向高压介质磨中加入研磨介质和待磨物料；(b)抽空磨以产生真空；(c)向所述磨中加入超临界流体或挥发性气体；(d)在所述磨中加压并保压；和(e)运行该磨使得产品颗粒尺寸减小。
2.权利要求1的方法，包括以下附加步骤向步骤(a)中加入液体或固体物料，用于涂敷产品颗粒。
3.权利要求1或2的方法，其中所述方法是连续的。
4.权利要求1或2的方法，其中该方法是连续的，并且其中所述超临界流体选自CO2、HFC或替代品、丙烷、甲烷及其组合。
5.权利要求1或2的方法，其中研磨介质是陶瓷、玻璃、钢或聚合物材料。
6.权利要求1或2的方法，其中，95％的产品颗粒不大于1微米。
7.权利要求4的方法，其中，CO2处于液态。
8.一种磨，包括(a)一个研磨腔，能够在最高2000psig的压力下容纳物料；(b)在所述腔室中的磁性搅拌器；和(c)磁驱动。
9.权利要求8的磨，其还包括(a)到所述研磨腔中的一个或多个口，用于装卸研磨介质、待磨物料和高压下的流体。
10.权利要求8或9的磨，其中所述研磨腔包含通过密封装置结合在一起的两个或多个部分。
11.权利要求8的磨，其中所述搅拌器包含连接到轴上的圆盘。
12.权利要求8或9的磨，其中所述研磨腔含有研磨介质，研磨介质选自陶瓷、玻璃、金属、聚合物材料及其组合。
13.权利要求8或9的磨，其中高压流体选自CO2、HFC和替代物、丙烷、甲烷及其组合。
14.权利要求8的磨，进一步包含用于控制温度、压力和进料速度的控制装置。
15.权利要求1或2的方法，其中产品中值粒径小于200微米。
16.权利要求15的方法，其中中值粒径小于100微米。
17.权利要求1、2、3、4、5、6、15或16的方法的产品。
18.权利要求17所述的产品，其中该产品不含残余的研磨流体或气体。
全文摘要
本发明公开了一种高压介质磨(HPMM)及其使用方法(a)向高压介质磨中加入研磨介质和待磨物料；(b)抽空该磨以产生真空；(c)向所述磨中加入超临界流体或挥发性气体；(d)在所述磨中加压并保压；和(e)运行该磨使得产品颗粒尺寸减小。
文档编号B02C17/24GK1533304SQ02810582
公开日2004年9月29日 申请日期2002年5月22日 优先权日2001年5月23日
发明者W·N·福特, E·H·J·C·弋姆埃伦, Q·Q·赵, J C 弋姆埃伦, W N 福特, 赵 申请人:纳幕尔杜邦公司