专利名称：：手性n-2-(咪唑-1-基)脂肪酰胺及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及手性N-2-(咪唑-l-基)脂肪酰胺及其制备方法。
背景技术：
：制备手性咪唑类化合物文献中已有报道。文献BaoWL,WangZM，LiYX,JOrgChem[J]，2003,68:591报道采用LiAlH4将咪唑羧酸酯还原成醇的方法，但需要严格无水条件，操作不便；由于合成的化合物中含有咪唑功能基，后处理时，若加入酸，则形成水溶性咪唑季铵盐，若加入碱，又会形成氢氧化铝糊状物，造成萃取困难，产品收率低。文献郭生金，罗奎,谢如刚，应用化学，2006，23(4),362~365.报道了采用NaBH4为还原剂，用(3)-2-(咪唑-1-基)羧酸甲酯和无水乙醇合成(S)-2-(咪唑-l-基)脂肪醇，产率为4692%。文献郭生金，罗奎，谢如刚，高等学校化学学报2006，27(9)，1664~1668和文献郭生金，罗奎，兰静波，谢如刚，山西农业大学学报(自然科学版)，2007，27(1)，9698.报道了以DMAP为催化剂，用(S)-2-(咪唑-l-基)羧酸甲酯和乙二胺在甲醇和Et3N中反应，在搅拌回流4872h之后，得到双(S)-2-(l-咪唑)酰乙二胺、双(S)-2-(1-咪唑)酰丙二胺产率5266%。
发明内容本发明的目的是寻求一种简便、快速、实用、价廉、转化率高的反应，生成(S)-2-(咪唑-l-基)脂肪酰胺[(S)-2-(l-imidazolyl)alkanamide]。本发明采用如下的技术方案实现手性N-2-(咪唑-l-基)脂肪酰胺的制备方法，其特征是将手性1<-2-(咪唑-l-基)脂肪酸甲酯缓慢滴加到液体胺中，滴加时间为1.52h，然后在60-70'C搅拌反应5-12小时，反应结束后，再在55'C下真空干燥3-5小时，得棕色粘稠物后用二氯甲烷、甲醇进行柱层析纯化即得产品。所述的液体胺是乙二胺、乙醇胺、异丙醇胺。手性N-2-(咪唑-l-基)脂肪酸甲酯的结构式为0^/OCHII其中&为CH3，PhCH2，(CH3)2CHCH2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>手性N-2-(咪唑-l-基)脂肪酸甲酯和液体胺的比例为物质的量比1.000:1.100-1.500。手性>^-2-(咪唑-l-基)脂肪酰胺，其分子具有以下结构，其中R,为CH3，PhCH2，(CH3)2CHCH2，R2为H,CH3,n为0-1。在上述条件下进行(S)-2-(咪唑-l-基)脂肪酸酯在无溶剂下与乙二胺、乙醇胺和异丙醇胺直接反应5-12h，可方便地制得目标化合物，生成的(S)-2-(咪唑-1-基)脂肪酰胺的产率均》56.5%。本发明所述的制备方法相对现有技术简便、快速、实用、价廉、转化率高。本发明所述的手性N-2-(咪唑-l-基)脂肪酰胺经初步试验具有以下用途1)对革兰氏阴性代表菌大肠杆菌、革兰氏阳性代表菌金黄色葡萄球菌和真菌代表菌酵母菌具有良好的抑菌作用(代表图见图3、图4、图5、图6);2)对由真菌引起的番茄的白粉病(见表l、2、图1)、西葫芦等蔬菜的灰霉病(见表3、图2)具有一定的防治作用，并对白粉虱等昆虫有一定的驱避作用；3)可作为手性咪唑鎗化合物、手性咪唑离子液、手性咪唑分子钳等化合物的合成中间体。表l番茄白粉病的菌斑数和病情指数组数l2345病情指数菌斑数病情级数菌斑数病情级数菌斑数病情级数菌斑数病情级数菌斑数病情级数①151224143628248%21539210220311352%314314313312312360%462921437218348%5143102511238244%表2涂药((s)普(2-氨基乙基)-2-(咪唑-1-基)-3-苯基丙酰胺)对白粉病的防治效果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表3涂药[(S)-N-(2-氨基乙基)-2-(咪H-基)丙酰胺]前后病株上染病叶片灰霉病菌落变化数_(单位个)_<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>注—樣離的!^>数，M该菌落增加数图1为用[(S)-N-(2-氨基乙基)-2-(咪唑-1-基)-3-苯基丙酰胺]后白粉虱数量的变化2为不同浓度(S)-N-(2-氨基乙基)-2-(咪唑-l-基)丙酰胺药液的菌落变化数3为(S)-N-(2-羟基乙基)-2-(咪唑-l-基)-3-苯基丙酰胺对大肠杆菌的抑制效果4为(S)-N-(2-羟基乙基)-2-(咪唑-l-基)-3-苯基丙酰胺对金黄色葡萄球菌的抑制效果5为(S)-N-(2-氨基乙基)-2-(咪唑-l-基两酰胺对大肠杆菌的抑制效果6为(S)-N-(2-氨基乙基)-2-(咪唑-l-基)丙酰胺对酵母菌的抑制效果4图6中间为无菌水对照，其余为不同浓度的目标化合物具体实施方式所用试剂L-氨基酸为生化试剂；S0Cl2为分析纯，用前重蒸；其余试剂均为市售分析纯。实施例1:(S)-N-(2-氨基乙基)-2-(咪唑-l-基)丙酰胺(S)-N-(2-aminoethyl)-2-(lH-imidazol-l陽yl)propanamide(S)-2-(咪唑-l-基)-丙酸甲酯20mmol缓慢滴加22mmol乙二胺的圆底烧瓶中，温度控制在60-70'C，滴加时间控制在1.5小时。滴加完后继续反应10h，反应结束，再在55'C下真空干燥4小时，直接进行柱层析得纯品。(S)-N-(2-氨基乙基)-2-(咪唑小基)丙酰胺，黄色粘稠液体，产率56.5%。[a;g=+46.5(c:0.25MeOH).lHNMR(300MHz,DMSO-d6),S:1.511-1.534(d,J=6.9Hz,3H,隱CH3)，2.694-2.715(m,2H,N-CH2-)3.130(m,2H,墨CH2-N),3.334(br，2H,-NH2)4.483-4.866(q,1H,CHCO)6.843(s,lH，Im，4H)7.161(s,lH,Im，5H)7.642(s,lH，Im，2H)8.324(br,lH，CONH)，ESI-MSm/z(%):181([M-H]+,100).实施例2:(S)-N-(2-氨基乙基)-2-(咪唑-l-基)-4-甲基戊酰胺(S)-N-(2-aminoethyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-4-methylpentanamide(5)-2-(咪唑-1-基)--4-甲基戊酸甲酯20mmol缓慢滴加22mmol乙二胺的圆底烧瓶中，温度控制在60-70°C，滴加时间控制在1.5小时。滴加完后继续反应8h，反应结束，再在55'C下真空干燥4小时，直接进行柱层析得纯品。(S)-N-(2-氨基乙基)-2-(咪唑-l-基)-4-甲基戊酰胺，黄色粘祠液体，产率68.5%。[ag=+36.52(c:0.3MeOH),1HNMR(300MHzJDMSOd6)5:0.827(s，6H，CH3-),].153(m,lH,CH3-CH-),l.799(m^H,CH"CH2-)，2.766(m,2H,-N-CH2-)3.132-3.350(m，4H，-CH2-N,-NH2),4.866(m，1H,CHCO)6.958(s，lH，Im，4H)7.131(S，1H，Im，5H)7.617(s，lH，Im,2H)8.083(br，H，CONH)。ES1-MSm/z(0/。)223([M-H]+,100)。实施例3:(S)-N-(2-氨基乙基)-2-(咪唑-l-基)-3-苯基丙酰胺(S)-N-(2-aminoethyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-3-phenylpropanamide(S)-2-(咪唑-l-基)-3-苯基-丙酸甲酯20mmoI缓慢滴加22mmol乙二胺的圆底烧瓶中，温度控制在60-7(TC,滴加时间控制在2小时。滴加完后继续反应8h，反应结束再在55'C下真空干燥3，直接进行柱层析得纯品。(S)-N-(2-氨基乙基)-2-(咪唑-l-基)-3-苯基丙酰胺，黄色粘稠液体，产率75%。2.576(m,2H，-N-CH2-),3.061-3.347(m,4H,-CH2-N,Ph-CH2-)，3.588(br,lH，-NH2)5.003-5.052(t,1H,CHCO)6.816(s，lH，Im,4H)7.158-7.227(m，6H，Im，5H，Ph-H)7.559(s,lH,Im,2H)8.442(br,lH,CONH),ESI掘m/z(0/o):257([M-H]+,100).实施例4:(S)-N-(2-羟基乙基)-2-(咪唑-l-基)丙酰胺(S)-N-(2-hydroxyethyl)-2-(lH-imidazol陽l-yl)propanamideHO(S)-2-(咪唑-1-基)--4-甲基戊酸甲酯2011111101缓慢滴加2211111101乙醇胺的圆底烧瓶中，温度控制在60-70'C，滴加时间控制在2小时。滴加完后继续反应10h，反应结束，再在55'C下真空干燥4小时，直接进行柱层析得纯品。(S)-N-(2-羟基乙基)-2-(咪唑-l-基)丙酰胺，白色固体，m.p.126.8-127.3°C产率82%。-CH3)，3.170-3.22l(q,2H,-N-CHr)3.456-3.492(t,2H,-CH2-OH),4.807(s，1H,-OH)4,929-4.998(q,1H，CHCO)6.913(s,lH,Im，4H)7.188(s,lH,Im，5H)7扁(s,lH,Im,2H)8.314(br，lH，CONH),ESI-MSm/^(100%):184([M+H〗+，100).实施例5:(S)-N-(2-羟基乙基)-2-(咪唑-l-基)-4-甲基戊酰胺(S)-N-(2勿droxyethyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-4-methylpentanamide-10.56(c:0.33MeOH)HNMR(300MHz^DMSO-d6)[a]^=+3L3(c:0'3MeOH)''HNMR(300MHzJDMSO-d6)S:1.588-.611(d，J=6,9Hz，3H,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(3)-2-(咪唑-1-基)--4-甲基戊酸甲酯20mmol缓慢滴加22mmol乙醇胺的圆底烧瓶中，温度控制在60-7(TC，滴加时间控制在2小时。滴加完后继续反应10h，反应结束，再在55'C下真空干燥4小时，直接进行柱层析得纯品。(S)-N-(2-羟基乙基)-2-(咪唑-l-基)-4-甲基戊酰胺，白色固体，m.p.101.6-102.2'C产率73%。[ag=+23(c:0.3MeOH)，'HNMR(300MHz，DMSO-d6)5:0.905-0.916(m,6H,CHr),1.336(m，lH，CHrCH-),1.882(m，2H,CH-CHr)，3.282(m,2H，-N-CHr)3.564(m，2H,CH2-OH)，4.582(br,1H，-OH)4.844(m,1H，CHCO)6.850(s，lH，Im，4H)7.187(s,lH，Im,5H)7.655(s,lH,Im,2H)8.588(br，1H，CONH),ESI陽MSm/z，(100%):226([M]+，100).实施例6:(S)-N-(2-羟基乙基)-2-(咪唑-l-基)-3-苯基丙酰胺(S)-N-(2-hydroxyethyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-3-phenylpropanamide(S)-2-(咪唑-l-基)-3-苯基-丙酸甲酯20mmol缓慢滴加22mmol乙醇胺的圆底烧瓶中，温度控制在60-70'C，滴加时间控制在2小时。滴加完后继续反应8h，反应结束，再在55'C下真空干燥3小时，直接进行柱层析得纯品。(S)-N-(2-羟基乙基)-2-(咪唑-l-基)-3-苯基丙酰胺，白色固体，m.p.143.1-144.1。C产率89%，[ag=-23(c:0.3MeOH)'HNMR(300MHz,DMSO-d6)5:3.075-3.357(m，6H，Ph-CH2,N-CH2-CHrO)4.701(br，1H，-OH)4.99卜5.042(m，H,CHCO)6.784(s,lH，Im，4H)7.062-7.195(m,6H，Im，5H,Ph-H)7.464(s,lH，Im,2H)8.331(br,lH，CONH)ESI-MSm/z(廳％):260([M+H]+100).实施例7:(2S)-N-(1-羟基异丙基)-2-(咪唑-l-基)丙酰胺(2S)-N-(1-hydroxypropan-2-yl)-2-(1H-imidazol-1-yl)propanamide(S)-2-(咪唑小基)--4-甲基戊酸甲酯20mmo1缓慢滴加22mmol异丙醇胺的圆底烧瓶中，温度控制在60-70'C,滴加时间控制在1.5小时。滴加完后继续反应12h，反应结束，再在55'C下真空干燥4小时，直接进行柱层析得纯品。(2S)-N-(l-羟基异丙基)-2-(咪唑-l-基)丙酰胺，白色固体，m.p.96.8-97.5。C产率78%，[ag=+20.7(c:0.3MeOH)，'HNMR(300MHz,DMSO-d6)5:1.026-1.100(m，3H，-CH3)1.580-1.603(d，3H,CH3-C-Im)，2.928-3.047(m，1H，CH2-OH)3.143-3.202(m，lH，CH2-OH)3.716(m'1H,CH3-CH-CH2),4.673(br，1H，-OH)4.936-4.982(q,1H，手性氢)6.901(s，lH,Im,4H)7.113(s，lH,Im，5H)7.623(s,lH,Im,2H)8.068(br,lH,CONH)，ESI-MSm/z,(100%):196([M-H]+100)。实施例8:(2S)-N-(l-羟基异丙基)-2-(咪唑-l-基)-4-甲基戊酰胺(2S)-N-(l-hydroxypropan-2-yl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-4-methylpentanamide(S)-2-(咪唑-l-基)--4-甲基戊酸甲酯20mmo1缓慢滴加22mmol异丙醇胺的圆底烧瓶中，温度控制在60-7(TC,滴加时间控制在1.5小时。滴加完后继续反应12h,反应结束，再在55'C下真空干燥4小时，直接进行柱层析得纯品。(2S)-N-(l-羟基异丙基)-2-(咪唑-l-基)-4-甲基戊酰胺，白色固体，m.p.101.6-102.2°C,产率67%。[ag=+23(c:0.3MeOH),'HNMR(300MHz^DMSOd^)5:0.913-0.925(m，6H，CH3-),l.025-1.093(m，3H，-CH3)，1.336(m,lH，CHrCH-)，1.882(m，2H，CH-CH2-),2.943-3.198(m，2H,CH2-OH)3.712(m,1H，CHrCH-CH2),4.623(br，1H，-OH)4.874(m，1H,CHCO)6.878(s,lH，Im，4H)7.186(s,lH，lm，5H)7.672(s，lH,Im，2H)8.472(br,lH,CONH),238([M-Hf100).实施例9:(2S)-N-(l-羟基异丙基)-2-(咪唑-l-基)-3-苯基丙酰胺(2S)陽N-(1-hydroxypropan-2-yl)-2-(lH-imidazol-1-yl)-3-phenylpropanamide(S)-2-(咪唑-l-基)-3-苯基-丙酸甲酯20mmol缓慢滴加22mmol异丙醇胺的圆底烧瓶中，温度控制在60-70°C，滴加时间控制在2小时。滴加完后继续反应12h，反应结束，再在55'C下真空干燥3小时，直接进行柱层析得纯品。(2S)-N-(l-羟基异丙基)-2-(咪唑-l-基)-3-苯基丙酰胺，白色固体，m.p.120.0-120.7°C产率86%,[a]"=-9.88(c:0.3MeOH)'HNMR(300MHzJ)MSO-d6)S:0.965-1,029(m,3H，"CH3)2.991-3.409(m,4H,Ph"CH2,"CHrO),3.678(m,1H，CHrCH-CH2),4.515(br，1H,-OH)，5.080(m,lH,CHCO),6.876(s'lH,Im，4H)7.113-7.211(m，6H，Im,5H，Ph-H)7.490(s,lH,Im,2H)8.132(br，lH，CONH),ESI-MSm/z(100%):274([M+H]+100)权利要求1、一种手性N-2-(咪唑-1-基)脂肪酰胺的制备方法，其特征是将手性N-2-(咪唑-1-基)脂肪酸甲酯缓慢滴加到液体胺中，滴加时间为1.5～2h，然后在60-70℃搅拌反应5-12小时，反应结束后，再在55℃下真空干燥3-5小时，得棕色粘稠物后用二氯甲烷、甲醇进行柱层析纯化即得产品。2、根据权利要求书1所述的手性忖-2-(咪唑-l-基)脂肪酰胺的制备方法，其特征是手性N-2.(咪唑-l-基)脂肪酸甲酯和液体胺的比例为物质的量比1.000:1.100-1.500。3、根据权利要求书1所述的手性N-2-(咪唑-l-基)脂肪酰胺的制备方法，其特征是所述的液体胺是乙二胺或乙醇胺或异丙醇胺中的一种。4、根据权利要求书1或2或3所述的手性N-2-(咪唑-l-基)脂肪酰胺的制备方法，其特征是所使用的手性N-2-(咪唑-l-基)脂肪酸甲酯的结构式为其中R,为CH3，PhCH2，(CH3)2CHCH2。5、一种利用权利要求1或2或3所述方法制备的手性N-2-(咪唑-l-基)脂肪酰胺，其特征是其分子具有以下结构，R,为CH3，PhCH2，(CH3)2CHCH2，R2为H，CH3n为0-1。全文摘要本发明涉及手性N-2-(咪唑-1-基)脂肪酰胺及其制备方法，提供了一种简便、快速、实用、价廉、转化率高的反应，生成(S)-2-(咪唑-1-基)脂肪酰胺。所述的方法是将手性N-2-(咪唑-1-基)脂肪酸甲酯缓慢滴加到液体胺中，滴加时间为1.5～2h，然后在60-70℃搅拌反应5-12小时，反应结束后，再在55℃下真空干燥3-5小时，得棕色粘稠物后用二氯甲烷、甲醇进行柱层析纯化即得产品。手性N-2-(咪唑-1-基)脂肪酰胺，其分子具有以上结构，其中R<sub>1</sub>为CH<sub>3</sub>，PhCH<sub>2</sub>，(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>CHCH<sub>2</sub>；R<sub>2</sub>为H，CH<sub>3</sub>；n为0-1。本发明所述的制备方法相对现有技术简便、快速、实用、价廉、转化率高。文档编号A01N43/48GK101284816SQ20081005505公开日2008年10月15日申请日期2008年6月6日优先权日2008年6月6日发明者张谨华,张钦弟,春江,郭生金申请人:晋中学院