专利名称：神经原性化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含神经原性化合物(neurogenic compound)的组合物，并且涉及使 用神经原性化合物的方法，例如，用于刺激神经发生、用于治疗需要用神经原性化合物来治 疗的患者和/或用于治疗与海马损伤相关的疾病或病症。
背景技术：
海马是脑的一部分，位于颞叶内(人有两个海马，脑的两侧各有一个)。它构成边 缘系统的一部分，并起着记忆和导航定向(navigation)的作用。海马在关于个人经历事件的新记忆(情景记忆或自传体记忆)以及空间记忆的形 成方面起着主要作用。情景记忆(也称为自传体记忆)被定义为对事件(包括时间、地点及 相关情绪)的清楚记忆。它使人记住个人在特定时间和地点所经历的事件。这种情景记忆 是最常被各种形式的遗忘症(顺行性遗忘症或逆行性遗忘症)所影响的记忆类型。空间记 忆被定义为涉及存储和处理空间信息的记忆。它起导航定向的作用并限定为海马的功能。 作为较大的内侧颞叶记忆系统的部分，海马也可负责一般的陈述记忆(其为可清楚地用言 语描述的记忆，包括，例如对情景记忆以及事实的记忆)。一些已有的证据表明，尽管这些形 式的记忆通常保持一生，但是过了巩固期(consolidation)之后，海马在所述记忆的保持 方面不再起决定性作用。海马损伤通常导致在形成新记忆方面的严重困难(顺行性遗忘症)，并通常也影 响到对损伤发生前的记忆的获取(逆行性遗忘症)。尽管逆行性作用(retrograde effect) 通常延伸至脑损伤前的若干年，但是在某些情况下更年久的记忆却仍然保持下来，这暗示 出对于已经被编码入长期记忆中达很长时期的信息的保持方面而言，不再需要海马的介 入。海马损伤的发生因素有多种，例如，创伤、氧饥饿(缺氧症)以及脑炎。海马损伤，例如 海马萎缩(此处萎缩是指海马体积渐减)，也与某些形式的痴呆有关联。然而，海马损伤并 不影响某些记忆方面，诸如学习新技能的能力(例如演奏乐器)，这暗示出这些能力取决 于不同类型的记忆(程序记忆)以及不同的脑区域。有证据为证，例如，一名为治疗癫痫而 双侧切除了内侧颞叶的患者仍可形成新的语义记忆。也有证据暗示出海马在存储和处理空间信息方面所起的作用。海马功能不全的人 有可能不能成功地记住他们所去过的地点以及如何到达他们要去的地点。研究者相信，对 于在熟悉地点之间找出近路和新路方面，海马起了特别重要的作用。一些人比其他人在这 种导航定向上显示出更高的技能，脑显像显示出在导航定向时这些人的海马更为活跃。还有证据证明海马与抑郁症有关。患有长期临床抑郁症的人的海马可能比从未患 有抑郁症的某些人的海马小20%之多。长期抗抑郁治疗(至少几个星期)和锻炼都可增强 海马的神经发生，补偿先前的体积损失，这暗示出增加的神经发生改善了抑郁症症状。关于抗抑郁治疗，如果仅进行少数几天的给药，则不会发生这种改善效果。可刺激海马神经发生的因素包括体力活动、丰富的环境、升高的5-羟色胺水平、 电休克和/或热量限制。然而，年老、降低的5-羟色胺水平、压力、阿片制剂、苯丙胺和/或 糖皮质激素可导致减弱海马神经发生的相反作用(opposite effect)。如果大量患有疾病或病症的患者可受益于神经原性化合物，那么研发出预防和治 疗这些疾病或病症的治疗方法相当重要。本文中记载了实现这些应用目的的某些化合物的 应用。
发明概述本发明涉及包含神经原性化合物的组合物，并涉及使用所述神经原性化合物的方 法(例如，用于刺激神经发生、用于治疗需要用神经原性化合物来治疗的患者和/或用于治 疗与海马损伤有关的疾病或病症)。本发明的一方面涉及组合物，诸如包含本发明化合物的药物、食物、食物添加剂或 饮食补充剂(dietary supplement) 0所述组合物可任选包含其它的治疗剂或有益健康剂， 或者可与其它治疗剂或有益健康剂联合给药。包装产物包含上述组合物和标签和/或使用 说明书，其用途为刺激神经发生、治疗需要使用神经原性化合物来治疗的患者和/或治疗 与海马损伤相关的疾病或病症。本发明的另一方面涉及刺激神经发生的方法、治疗需要使用神经原性化合物来 治疗的患者的方法和/或治疗与海马损伤相关的疾病或病症的方法。
附图
的简要说明图IA-D表示Morris水迷宫探索试验的结果。图IA和图IB表示跑动小鼠(IA)和 非跑动小鼠(IB)进入各象限的频率。图IC和图ID表示跑动小鼠(IC)和非跑动小鼠(ID) 在各象限中的总滞留时间。这些图证明，芹菜素(apigenin)处理的小鼠进入目标象限比进 入其它所有象限更为频繁。图2表示在齿状回中新分裂细胞(BrdU+)的总数。芹菜素的使用增加了跑动小鼠 和非跑动小鼠组中的BrdU标记细胞数。*p < . 05表示显著不同于对照跑动小鼠广ρ < . 01 表示显著不同于其它所有非跑动小鼠。P < . 05表示显著不同于跑动组。图3表示齿状回中共标记有NeuN的BrdU+细胞的总数。芹菜素(25mg/kg)结合 跑动组与其它所有组相比，最大增强了神经发生。、< .05表示显著不同于所有其它组。图4表示齿状回中新分裂细胞(BrdU+)的总数。芹菜素注射和食物组与其它所有 组相比，都增加了 BrdU标记细胞数。< . 05表示芹菜素组显著不同于其它组。图5表示在各种条件下、处理2天后，相对NeuroD荧光素酶活性的定量。先使细 胞仅在RA+FSK、芹菜素或N2条件下增殖(左图)。将细胞直接涂布于仅含有RA+FSK、芹菜 素或N2的N2培养基中(右图)。图6A-C表示芹菜素处理细胞的免疫组织学分析结果。将成熟神经系统的祖细胞 分离并涂布于仅含有FGF2(每张图的左边)或N2(每张图的右边)的N2培养基上。接着 在仅用RA+FSK、芹菜素或N2处理后又使细胞生长4天，然后与谱系特异性标记(Tujl针对 神经元、GFAP针对星形胶质细胞以及RIP针对少突胶质细胞)混合并染色。所有计数为全部(DAPI)活性细胞中的标记-阳性细胞的数量。误差棒表示标准偏差。
发明详述本申请引用的所有专利、专利申请及参考文献据此通过引用而结合于本文中。在 出现任何不一致的情况下，以本公布为准。本发明涉及包含神经原性化合物的组合物，并涉及使用所述神经原性化合物的方 法(例如，用于刺激神经发生、用于治疗需要用神经原性化合物来治疗的患者和/或用于治 疗与海马损伤相关的疾病或病症)。如本文中所使用，术语“神经原性化合物”是指显示出神经发生特性的化合物， 即在体外和/或体内刺激神经元的生长。就该定义而言，如本技术领域所周知，这些作用 是可测量的，例如按照实施例中记载的方法，例如在体外的情况下，按照Shah et al., Quantitation of neurite growth parameters in explant cultures using a newimage processing pr0gram(使用新型图像处理程序对外植块培养中神经突生长参数的定量)， J. Neurosci. Methods, 136(2) 123-31(2004)以及 Ronn et al.，A simple procedure for quantification of neurite outgrowthbased on stereological principles (基 于立体学原则的针对神经突突起的简单定量方法)，J. Neurosci. Methods, 100 (1-2) 25-32(2000)中记载的方法，各文献据此通过引用而结合到本文中；或者在体内的情况下， 采用海马体积核磁共振成像和/或测量脑中血容量变化的方法。本发明涉及具有下述式I的化合物，及包含有效量的所述化合物、其药学上可接受
的盐或者其代谢物的组合物
权利要求
一种治疗需要用神经原性化合物来治疗的患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的选自式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物、式V化合物、式VI化合物、这些化合物各自的药学上可接受的盐以及这些化合物各自的代谢物的化合物其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立选自氢、羟基、 OCH3、O CH2 CH3、O 没食子酸酯和O 糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖及果糖；其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立选自氢、羟基、 OCH3、O CH2 CH3、O 没食子酸酯和O 糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖及果糖；其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立选自氢、羟基、 OCH3、O CH2 CH3、O 没食子酸酯和O 糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖及果糖；其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立选自氢、羟基、 OCH3、O CH2 CH3、O 没食子酸酯和O 糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖和果糖；其中R1、R2和R3各自独立选自氢、羟基、 OCH3、O CH2 CH3、O 没食子酸酯和O 糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖和果糖；其中R1、R2和R6各自独立选自氢、 OCH3、O CH2 CH3、O 没食子酸酯和O 糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖和果糖，和其中R3、R4和R5各自独立地选自氢、O CH2 CH3、O 没食子酸酯和O 糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖和果糖；以及其中所述患者为人或兽医动物。F200880011384XC00011.tif,F200880011384XC00012.tif,F200880011384XC00021.tif,F200880011384XC00022.tif,F200880011384XC00031.tif,F200880011384XC00032.tif
2.权利要求1的方法，其中所述患者为人。
3.权利要求2的方法，其中所述化合物的给药是结合锻炼来进行的。
4.权利要求2的方法，其中所述人不是患有神经变性疾病的人。
5.权利要求3的方法，其中所述人不是患有神经变性疾病的人。
6.权利要求2的方法，其中所述人为老年人。
7.权利要求3的方法，其中所述人为老年人。
8.权利要求6的方法，其中所述老年人为健康的老年人。
9.权利要求7的方法，其中所述老年人为健康的老年人。
10.权利要求2的方法，其中所述人患有早期阿尔茨海默氏病。
11.权利要求2的方法，其中所述人患有与海马损伤相关的疾病或病症。
12.权利要求2的方法，其中所述化合物在未进行锻炼的情况下给予。
13.一种刺激神经发生的方法，其包括使用有效量的选自式I化合物、式II化合物、式 III化合物、式IV化合物、式V化合物、式VI化合物、这些化合物各自的药学上可接受的盐 以及这些化合物各自的代谢物的化合物接触神经祖细胞
14.权利要求2的方法，其中所述人患有抑郁症和/或创伤后应激障碍。
15.权利要求2的方法，其中所述人患有顺行性遗忘症和/或逆行性遗忘症。
16.权利要求2的方法，其中所述人患有导航定向障碍。
17.权利要求2的方法，其中所述人为军人或战士。
全文摘要
本发明涉及所述化合物的使用方法，例如，通过用有效量的本发明所述化合物接触神经元祖细胞来刺激神经发生(包括体外神经发生)的方法；对需要用神经原性化合物来治疗的患者进行治疗的方法；和/或对与海马损伤相关的疾病或病症进行治疗的方法。患者可以是人或者兽医动物。
文档编号A01N43/16GK101951768SQ200880011384
公开日2011年1月19日 申请日期2008年2月13日 优先权日2007年2月14日
发明者F·H·盖奇, H·范普拉格, J·F·小哈默斯通, M·A·克尔姆 申请人:玛尔斯有限公司;索尔克生物学研究院