专利名称：制剂中小剂量、难溶性有效成分均匀分散高效溶出的方法
技术领域：
本发明涉及一种食品、药品、饲料制剂及其制备方法，
背景技术：
众所周知，食品、药品、饲料制剂中小剂量、难溶性成分的均勻分散是现有的制剂 难题，特别是小剂量、难溶性西药成分需要和植物提取物和/或动物提取物混合制剂时，小 剂量、难溶性西药成分含量测定的结果往往偏低。为了达到制剂质量标准的要求制剂厂家 往往上限投料，甚至超限投料。此时的小剂量、难溶性西药成分含量测定的结果偏低，往往是因为外加的小剂量、 难溶性成分与成分极其复杂的植物提取物和/或动物提取物中的某一种或多种成分发生 了化学反应或物理交联、鳌合、捕着、包裹。虽然其在含量测定时不被检出，但进入胃肠道反 应物、交联物、鳌合物、捕着物、包裹物被消化以后，被制剂遮盖的含量往往会如数的释放出 来，发挥其应有的作用。小剂量有效成分之所以剂量小，是因为其有效剂量和中毒量比较接 近。因此，上限投料，甚至超限投料，会给制剂留下非常大的潜在危险。中药提取分离过程中水提醇沉法的两难水提醇沉法是目前应用最为广泛的一种 精制方法，其原理是中药有效成分既溶于水又溶于醇，而水提取液中常含有粘液质、多糖、 糊化淀粉、果胶、树胶、蛋白质、树脂、色素等，用适当浓度的乙醇可以有效地沉淀除去。如药 液中含醇量达60%可除去淀粉，含醇量达75%时，除鞣质、水溶性色素等少数无效成分外， 大部分杂质均可沉淀除去，大大降低了得膏率。由于这种方法操作简单，技术与设备要求不 高，故自七十年代初一直沿用至今，成为目前“法定”的精制方法。但是，醇沉法在精制的同 时，是否保留了有效成分，除去的都是无效成分，越来越多的报道对此持怀疑态度，认为该 法有许多不合理性(1)随着乙醇浓度的提高中药总固体特别是有效成分损失严重，难以 保证本制剂的有效性。(2)因醇沉法需大量酒精，回收酒精时损耗量在30%以上，使成本增 高，生产周期长。此外，将难溶性和/或不溶性有效成分粉碎成纳米或亚纳米粉末的纳米技术在制 剂中已被广泛应用，但由于在将原材料粉碎成纳米微粒的过程中需要耗费大量能量，所以 纳米粉末在制剂中的用量也属偏低剂量，也存在上述小剂量、难溶性有效成分不易均勻分 散的难题。再加上纳米粉末通有的团聚特性和多孔特性，在制剂过程中，若与其它粉末一起 混合，由于纳米粉末的团聚特性根本做不到纳米分散，以至于疗效与普通制剂没有太大差 异；若将纳米材料置于制剂过程所需的水中或乙醇中超声解聚后作为粘合剂与其他成分混 合制剂，可以达到均勻分散的目的，但若制剂中含有植物提取物和/或动物提取物时，由于 成分极其复杂的植物提取物和/或动物提取物中的某一种或多种成分在干燥的加热过程 中对多孔纳米材料的物理捕着、包裹、交联，使纳米材料再度被团聚，并失去纳米材料在液 体中均勻混悬的自由，以至于疗效与普通制剂没有太大差异，若包裹物在胃肠道中不能被 消化纳米制剂的疗效甚至不如普通制剂。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的研究者提出一种制剂中小剂量、难溶性有效成分均 勻分散高效溶出的方法。本发明的第一贡献在于本发明的研究者惊讶地发现，小剂量、难溶性有效成分制 剂后含量或溶出度偏低，不是有效成分混合不均勻，而是所述的有效成分与成分极其复杂 的植物提取物和/或动物提取物中的某一种或多种敏感成分发生化学反应或物理交联、鳌 合、捕着、包裹所致。所述的敏感成分是指，植物提取物和/或动物提取物中能够与小剂量、难溶性有 效成分理化反应的生物碱类、有机酸类、多糖类、蛋白质类、粘液质类、鞣质类、树脂类、色素类等。特别是多糖类、蛋白质类、粘液质类、鞣质类、树脂类、色素类等杂质。本发明的第二贡献在于，在理清上述观点以后，解决问题的突破口不再是标准制 剂操作可能造成的混合不均，而是如何避免小剂量、难溶性有效成分受到上述敏感成分化 学的、物理的伤害。本发明所述的使制剂中有效成分均勻分散高效溶出的方法，是指制剂中小剂量、 难溶性有效成分或纳米粉末通过溶媒或辅料完成的物理或物理化学隔离避免在制粒加热 干燥的过程中与敏感成分发生化学反应或物理交联、鳌合、捕着、包裹而受到保护的均勻分 散高效溶出的方法。所述的物理或物理化学隔离方法是指为了避免小剂量、难溶性有效成分与上述敏 感组分在制粒工序中在用粘合剂溶媒(水和/或乙醇)润湿物料后，及颗粒干燥(受热促 进反应)的过程中发生化学反应或物理交联、鳌合、捕着、包裹，通过溶媒或辅料完成的物 理或物理化学隔离。所述的制剂主要包括食品、药品、饲料制剂。所述的小剂量、难溶性有效成分包括；小剂量可溶有效成分、和/或难溶性有效成 分(纳米/微米粉末)、和/或不溶有效成分(纳米/微米粉末)、和/或远红外纳米/微 米粉末。所述的用于物理或物理化学隔离的溶媒可选择食品、药品、饲料等相应制剂的制 粒工序中即能润湿物料又不使多糖类、蛋白质类、粘液质类、鞣质类、树脂类、色素类等敏感 性成分产生粘性的溶媒，如浓度高于80%以上的乙醇，更优选的是浓度高于85%以上的乙醇。所述的用于物理或物理化学隔离的辅料可选择食品、药品、饲料等相应制剂中不 会影响有效成分含量测定的在制剂中使用剂量足够大的可用于物理隔离的亲水性的固体 常用辅料。所述的用于物理或物理化学隔离的辅料更优选的是指食品、药品、饲料等相应制 剂中不会影响有效成分含量测定的在制剂中使用剂量足够大的可用于物理隔离的水溶性 的结晶型常用辅料。所述的用于物理或物理化学隔离的辅料最优选的是指食品、药品、饲料等相应制 剂中不会影响有效成分含量测定的在制剂中使用剂量足够大的可用于物理隔离的水溶性 的结晶型的醇不溶性常用辅料。
所述的水溶性的结晶型的醇不溶性常用辅料包括但不局限于单糖木糖、葡萄糖、二糖蔗糖，乳糖，麦芽糖氨基酸天冬氨酸、甘氨酸、谷氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、精氨酸、肽谷胱甘肽酯葡萄糖酸内酯、醇木糖醇、肌醇、麦芽糖醇、乳糖醇盐十二烷基苯磺酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、异抗坏血酸钠、抗坏血 酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、谷氨酸钠、泛酸钙、枸橼酸钠、枸橼酸钾、海藻酸钠、海藻酸钾、 酒石酸氢钾、氯化钠、硫代硫酸钠、硫酸钠、硫酸铝、硫酸铵、琥珀酸钠、硼砂、聚乙烯酸钠、精 氨酸盐酸盐、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二铵、磷酸胆碱。本发明所述的通过溶媒或辅料完成的物理或物理化学隔离方法包括不使敏感性 成分产生粘性的溶媒制粒隔离法，分别制粒隔离法，和对有效成份进行包裹的制粒后破碎 包裹法、转溶媒结晶包裹法、喷雾干燥包裹法、喷雾干燥结晶包裹法等物理隔离，用于解决 小剂量、难溶性有效成分均勻分散难题；解决小剂量、难溶性有效成分均勻分散后有效成分 含量降低难题。其中，小剂量可溶有效成分，较适合溶媒制粒隔离法、分别制粒法。难溶性有效成分(纳米/微米粉末)、和/或不溶有效成分(纳米/微米粉末)、 和/或远红外纳米/微米粉末，较适合对有效成份进行包裹的制粒后破碎法、转溶媒结晶包 裹法、喷雾干燥包裹法、喷雾干燥结晶包裹法。所述的溶媒制粒隔离法，是指将小剂量可溶有效成分溶于大剂量的不使敏感性成 分产生粘性的润湿剂溶媒后，再均勻地添加到其他混合均勻的固体原辅料中进行制粒的隔 离方法。或难溶性有效成分与其他固体原辅料混合均勻后，再均勻地添加大剂量的不使敏 感性成分产生粘性的润湿剂溶媒进行制粒的隔离方法。所述的大剂量润湿剂是指制粒工序中所用润湿剂溶媒的用量是正常粘合剂溶媒 用量的1.5 10倍。所述的分别制粒法，是指小剂量、难溶性有效成分与含有敏感成分的提取物分别 制粒、干燥后，再混合均勻、分装或制剂的一种制剂方法。本方法比较适合辅料用量和/或不含敏感成分的其它有效成分剂量大于制剂总 重量30%的制剂。并且本方法有一定的有效成分混合不均之忧。所述的制粒后破碎法，是指小剂量、难溶性有效成溶于溶媒中与辅料和/或不含 敏感成分的其它有效成分混合均勻、制粒、干燥、粉碎后，再与其它成分混合均勻、制粒、干燥、分装或制剂的一种制剂方法。本方法比较适合辅料用量和/或不含敏感成分的其它有效成分剂量较小的的制 剂。并且最后制粒的粘合剂最好选择浓度较高的乙醇，以进一步降低敏感成分的影响。所述的转溶媒结晶包裹法，是指利用原料在A和B溶媒中不溶的特性；及辅料在A 溶媒中易溶解，在B溶媒中不溶的特性，用少量的A溶媒在加热的状态下形成辅料的过饱和 溶液备用，并通过将含有不溶性有效成分粉末的B溶媒或A溶媒溶液在超声、搅拌的情况下 加入另一种溶媒中的方式，对超声悬浮于B溶媒或A溶媒中的不溶性有效成分粉末进行A 溶媒中辅料的结晶性包裹，并经过离心、干燥、粉碎后，再与其它成分混合均勻、制粒、干燥、 分装或制剂的一种制剂方法。例如辅料选择在水(A)中易溶解，在乙醇⑶中不溶特性的辅料。所述的喷雾干燥包裹法、或喷雾干燥结晶包裹法，是指利用辅料在水中溶解，在喷 雾干燥过程中迅速析出的特性，对小剂量、难溶性有效成分或粉末进行包裹或结晶性包裹 后，再与其它成分混合均勻、制粒、干燥、分装或制剂的一种制剂方法。可比优势本发明的制剂中小剂量、难溶性有效成分均勻分散高效溶出的方法，通过简单的 制剂手段和/或预处理手段，在基本不增加成本的条件下，在使制剂中小剂量有效成分或 纳米粉末得到均勻分散的前提下，巧妙地通过物理隔离方法，使制剂中的小剂量、难溶性有 效成分受到最大限度的保护，可使含量测定结果达到标示量的90%以上。
具体实施例方式下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。实施例1、一种服用剂量小的浓缩型脉君安片或胶囊配方及其制备方法原处方氢氯噻嗪8g 葛根总黄酮(含量80 % ) 260g钧藤总碱(含量50% ) 120g辅助剂、赋形剂112g压片或灌装胶囊1000粒。(总重量500g)预处理，取氢氯噻嗪纳米粉末8g在超声状态下混悬于30ml水中，加辅助剂中蔗糖 50g加热溶解放凉60°C以下备用，另取乙醇70ml，在超声、搅拌的条件下，快速加入备用的 纳米氢氯噻嗪蔗糖溶液中，混合均勻，离心，乙醇溶液备用；氢氯噻嗪蔗糖沉淀干燥、粉碎备 用。制剂，取备用的氢氯噻嗪蔗糖粉末58g、葛根总黄酮(含量80% )260g、钧藤总碱(含量 50% )120g、辅助剂、赋形剂62g混合均勻，用上述备用的乙醇溶液制粒，干燥，加入润滑剂 适量，压片或灌装胶囊1000粒，即得。注释利用的剂量蔗糖对氢氯噻嗪蔗糖粉末的转溶媒包封，完成制剂时氢氯噻嗪均勻混 合分布的可能性问题。利用蔗糖在乙醇中不溶解的特性，使其在乙醇制粒过程中完成对氢氯噻嗪的严密结晶性保护。实施例2、纳米粉末的两难大部分纳米粉末放入水中或乙醇中后，无论如何振摇，都以团聚的颗粒状态存在。 通过超声处理可充分混悬于水中或乙醇中，放置后久久不易下沉。但值得注意的是使用者 手中没有超声仪。大部分纳米粉末放入乙醇中通过超声处理后加入具有敏感成分的处方中混合均 勻，制粒干燥，再次溶入水中，振摇后可得混悬液，放置后立即沉淀。可见在制剂中的纳米粉末已经不再自由，已经失去了它们被制成纳米时的高分散 易吸收的目的。实施例3、纳米粉末的预处理用加醇结晶包裹法、或喷雾干燥结晶包裹法制备的蔗糖或乳糖结晶包裹性纳米微 粒；蔗糖或乳糖结晶包裹性纳米微粒直接置于水中并振摇后，可迅速分散成和超声处 理一样效果的纳米微粒混悬溶液。蔗糖或乳糖结晶包裹性纳米微粒加入具有敏感成分的处方中混合均勻，乙醇制粒 干燥后，再次溶入水中并振摇后，可迅速分散成和超声处理一样效果的纳米粉末混悬溶液。可见通过本发明处理的纳米微粒，无论单独使用或在制剂中都能达到它们被制成 纳米时的高分散和/或易吸收的目的。
权利要求
一种制剂中小剂量、难溶性有效成分均匀分散高效溶出的方法，其特征在于，所述的使制剂中有效成分均匀分散高效溶出的方法，是指制剂中小剂量、难溶性有效成分或纳米粉末通过溶媒或辅料完成的物理或物理化学隔离避免在制粒加热干燥的过程中与敏感成分发生化学反应或物理交联、鳌合、捕着、包裹而受到保护的均匀分散高效溶出的方法；所述的制剂主要包括食品、药品、饲料制剂。
2.如权利要求1所述的制剂中小剂量、难溶性有效成分均勻分散高效溶出的方法，其 特征在于，所述的小剂量、难溶性有效成分包括；小剂量可溶有效成分、和/或难溶性有效 成分(纳米/微米粉末)、和/或不溶有效成分(纳米/微米粉末)、和/或远红外纳米/ 微米粉末。
3.如权利要求1所述的制剂中小剂量、难溶性有效成分均勻分散高效溶出的方法，其 特征在于，所述的用于物理或物理化学隔离的溶媒可选择食品、药品、饲料等相应制剂的制 粒工序中即能润湿物料又不使多糖类、蛋白质类、粘液质类、鞣质类、树脂类、色素类等敏感 性成分产生粘性的溶媒，如浓度高于80%以上的乙醇，更优选的是浓度高于85%以上的乙醇。
4.如权利要求1所述的制剂中小剂量、难溶性有效成分均勻分散高效溶出的方法，其 特征在于，所述的用于物理或物理化学隔离的辅料可选择食品、药品、饲料等相应制剂中不 会影响有效成分含量测定的在制剂中使用剂量足够大的可用于物理隔离的亲水性的固体 常用辅料；所述的用于物理或物理化学隔离的辅料更优选的是指食品、药品、饲料等相应制剂中 不会影响有效成分含量测定的在制剂中使用剂量足够大的可用于物理隔离的水溶性的结 晶型常用辅料；所述的用于物理或物理化学隔离的辅料最优选的是指食品、药品、饲料等相应制剂中 不会影响有效成分含量测定的在制剂中使用剂量足够大的可用于物理隔离的水溶性的结 晶型的醇不溶性常用辅料。所述的水溶性的结晶型的醇不溶性常用辅料包括但不局限于 单糖木糖、葡萄糖、二糖蔗糖，乳糖，麦芽糖 氨基酸天冬氨酸、甘氨酸、谷氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、精氨酸、 肽谷胱甘肽 酯葡萄糖酸内酯、木糖醇、肌醇、麦芽糖醇、乳糖醇Trrt.十二烷基苯磺酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、异抗坏血酸钠、抗坏血酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、谷氨酸钠、泛酸钙、枸橼酸钠、枸橼酸钾、海藻酸钠、海藻酸钾、酒石 酸氢钾、氯化钠、硫代硫酸钠、硫酸钠、硫酸铝、硫酸铵、琥珀酸钠、硼砂、聚乙烯酸钠、精氨酸 盐酸盐、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二铵、磷酸胆碱。
5.如权利要求1所述的制剂中小剂量、难溶性有效成分均勻分散高效溶出的方法，其 特征在于，所述的通过溶媒或辅料完成的物理或物理化学隔离方法包括不使敏感性成分 产生粘性的溶媒制粒隔离法，分别制粒隔离法，和对有效成份进行包裹的制粒后破碎包裹 法、转溶媒结晶包裹法、喷雾干燥包裹法、喷雾干燥结晶包裹法等物理隔离法，其中，小剂量可溶有效成分，较适合溶媒制粒隔离法、分别制粒法；难溶性有效成分(纳米/微米粉末)、和/或不溶有效成分(纳米/微米粉末)、和/或 远红外纳米/微米粉末，较适合对有效成份进行包裹的制粒后破碎法、转溶媒结晶包裹法、 喷雾干燥包裹法、喷雾干燥结晶包裹法。
6.如权利要求1、5所述的制剂中小剂量、难溶性有效成分均勻分散高效溶出的方法， 其特征在于，所述的溶媒制粒隔离法，是指将小剂量可溶有效成分溶于大剂量的不使敏感 性成分产生粘性的润湿剂溶媒后，再均勻地添加到其他混合均勻的固体原辅料中进行制粒 的隔离方法；或难溶性有效成分与其他固体原辅料混合均勻后，再均勻地添加大剂量的不 使敏感性成分产生粘性的润湿剂溶媒进行制粒的隔离方法；所述的大剂量润湿剂是指制粒工序中所用润湿剂溶媒的用量是正常粘合剂溶媒用量 的1. 5 10倍。
7.如权利要求1、5所述的制剂中小剂量、难溶性有效成分均勻分散高效溶出的方法， 其特征在于，所述的分别制粒法，是指小剂量、难溶性有效成分与含有敏感成分的提取物分 别制粒、干燥后，再混合均勻、分装或制剂的一种制剂方法；本方法比较适合辅料用量和/或不含敏感成分的其它有效成分剂量大于制剂总重量 30%的制剂。
8.如权利要求1、5所述的制剂中小剂量、难溶性有效成分均勻分散高效溶出的方法， 其特征在于，所述的制粒后破碎法，是指小剂量、难溶性有效成溶于溶媒中与辅料和/或不 含敏感成分的其它有效成分混合均勻、制粒、干燥、粉碎后，再与其它成分混合均勻、制粒、 干燥、分装或制剂的一种制剂方法；本方法比较适合辅料用量和/或不含敏感成分的其它有效成分剂量较小的的制剂。并 且最后制粒的粘合剂最好选择浓度较高的乙醇。
9.如权利要求1、5所述的制剂中小剂量、难溶性有效成分均勻分散高效溶出的方法， 其特征在于，所述的转溶媒结晶包裹法，是指利用原料在A和B溶媒中不溶的特性；及辅料 在A溶媒中易溶解，在B溶媒中不溶的特性，用少量的A溶媒在加热的状态下形成辅料的过 饱和溶液备用，并通过将含有不溶性有效成分粉末的B溶媒或A溶媒溶液在超声、搅拌的情 况下加入另一种溶媒中的方式，对超声悬浮于B溶媒或A溶媒中的不溶性有效成分粉末进 行A溶媒中辅料的结晶性包裹，并经过离心、干燥、粉碎后，再与其它成分混合均勻、制粒、 干燥、分装或制剂的一种制剂方法。
10.如权利要求1、5所述的制剂中小剂量、难溶性有效成分均勻分散高效溶出的方法， 其特征在于，所述的喷雾干燥包裹法、或喷雾干燥结晶包裹法，是指利用辅料在水中溶解， 在喷雾干燥过程中迅速析出的特性，对小剂量、难溶性有效成分或粉末进行包裹或结晶性包裹后，再与其它成分混合均勻、制粒、干燥、分装或制剂的一种制剂方法。
全文摘要
本发明的制剂中小剂量、难溶性有效成分均匀分散高效溶出的方法，通过简单的制剂手段和/或预处理手段，在基本不增加成本的条件下，在使制剂中小剂量、难溶性有效成分得到均匀分散的前提下，巧妙地通过物理隔离和/或物理化学隔离方法，使制剂中的小剂量、难溶性有效成分受到最大限度的保护。本发明通过溶媒或辅料完成的物理或物理化学隔离方法包括不使敏感性成分产生粘性的溶媒制粒隔离法，分别制粒隔离法，和对有效成份进行包裹的制粒后破碎包裹法、转溶媒结晶包裹法、喷雾干燥包裹法、喷雾干燥结晶包裹法等物理隔离，用于解决小剂量、难溶性有效成分均匀分散难题；解决小剂量、难溶性有效成分均匀分散后有效成分含量降低难题。可使含量测定结果达到标示量的90％以上。
文档编号A23K1/00GK101861973SQ200910071770
公开日2010年10月20日 申请日期2009年4月14日 优先权日2009年4月14日
发明者丛繁滋 申请人:丛繁滋