专利名称：用于在常温下保存肝移植物的设备的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于以后移植或用于取样的器官保存设备的领域。更具体地，它涉及 用于在常温下，即，在类似于人体的体温下保存肝移植物的装置。
背景技术：
对于肝病晚期的患者来说肝移植是唯一有效的疗法。然而，由于移植器官的缺乏 它具有很低的应用率。在欧盟和在美国有10%到30%的患者在等待接受合适的移植肝脏 的过程中死亡。合适供体的选择对于肝移植的成功至关重要。评价肝供体的目的是识别正常工作 的可能性高的那些器官和舍弃可预见将失败的那些器官。使用诸如威斯康星(Wisconsin)法的保存方法来减小器官的代谢活动进行低温 保存或冷缺血(0-42)的时间是确定移植物的以后存活能力的重要参数之一。因此公知的 是超过10小时的冷缺血时间与肝移植物的功能衰竭的高发生率有关并且被称为次优的移 植物也并不耐受冷缺血。肝移植物的原发性功能障碍(其可以高达移植的23% )是移植后 的主要死因之一。在缺血保存期间供应给肝的氧、辅因子和营养物被中断。缺氧使用乳酸糖酵解作 为能量源调节无氧代谢，这决定了细胞内PH的减小和乳酸的积累。该酸中毒导致细胞水平 的级联反应，这是造成跨细胞电解质梯度损耗以及随后细胞水肿、自由钙内流和细胞内蛋 白水解酶活化的原因。在另一方面，在线粒体水平的氧的缺乏决定了 ATP的细胞能量沉积 的耗尽，ATP的代谢产物被减小到次黄嘌呤。次黄嘌呤导致再灌注期间大量氧自由基的产 生，氧自由基是造成组织损伤的主要因素之一。由于肝保存过程所固有的缺血/再灌注(I/R)造成的损伤(尤其在来自次优供体 的器官中)，必须寻找允许其使用的新的替代方案来储存器官。为了最小化由于组织缺血导 致的损伤，必须寻找冷藏的替代方案，原因是它不是恢复来自次优供体的多数肝脏(例如 来自无心跳供体的那些或具有脂肪变性的移植物)的有效方法。然而，进行肝的体外常温灌注(其允许在生物体外部的生理条件下保持肝功能) 需要克服某些技术难题，这正是它的使用在临床环境中未作为习惯做法被建立的原因。实验模型表明用充氧灌注机进行肝保存显著提高了软组织的存活能力并且减小 了损伤前肝脏的血管免疫原性。此外，常温灌注机的使用允许评价细胞保护物质的效力，原 因是它能够在这段时间期间评价器官的反应并且因此确定它们在移植到器官的受体中之 后是否有用。猪肝使用常温灌注机保存M小时，证明与冷藏的肝相比这些器官的存活能力更 好。用常温血灌注时，与葡萄糖代谢、半乳糖清除和胆汁或因子V产生有关的参数明显更 好。用于在常温下灌注肝的专利设备例如包括中国专利CN 1543785。在该专利中，器 官在常温下由热水浴保存。换句话说，肝移植物位于其中的室被引入另一个更大的室中，在所述更大的室中有热水并且器官和灌注溶液因此在常温下被保存。美国专利申请US 2006/0154357和US 2006/0154358描述了一种用于在生理条件 下体外保存器官的便携式机器，但是该机器被专门设计用于保存处于心跳状态的心脏。心 脏的特殊解剖和生理特性使得该系统具有特殊性，使得该设备不适合用作肝灌注系统。美国专利申请US 2007/0009881描述了一种可以用于灌注不同器官和组织的机 器。在所述专利中描述的机器具有围绕器官以使它与灌注液完全隔离的盖。在另一方面， 该系统包含作为再循环系统的一部分的透析器。PCT申请W02005/009125涉及一种用于在低温下保存的机器。这种机器的设计是 不同的并且包括充满冰并且因此在低温条件下保存器官的储存器。尽管在正文中提到了如 果后者未实现，器官可以在37°C被保存，但是没有特定系统允许分析该替代方案的技术可 行性。
发明内容
本发明涉及一种用于在常温条件下保存肝或肝移植物的设备。常温将被认为在人 体的正常温度下，即，在35. 5°C到37. 5°C之间储存肝移植物。本发明的设备将由肝移植物将容纳在其中的容器组成。在所述容器中的肝移植物 将由保存溶液包围，所述保存溶液将具有在最佳条件下保存肝移植物所需的特性。典型地， 所述保存溶液可以是全血或将在另一种类型的溶液中被稀释的分离红细胞。所述容器可以 被设计为使得它的外壳滑动并且不漏，使得一旦容器被闭合，出入的唯一方式是制造的管 道或插管。在这个意义上，所述设备包括允许灌注溶液灌注到肝移植物中的动脉灌注回路。 将以一定压力和以灌注溶液的一定流速执行所述灌注。所述灌注回路可以包括从外部进入 所述容器的插管，所述插管连接到肝动脉。它将附加地包括独立门灌注回路。与先前的情 况相同，所述门灌注回路将以一定压力和以一定流速通过门静脉灌注灌注溶液。不同插管 将因此被引入所述容器中并且将连接到门静脉以执行灌注。根据本发明，所述用于保存肝移植物的设备附加地包括至少一个流速传感器以在 至少一个灌注回路中测量灌注溶液的流速的值。所述动脉和门灌注回路都可以包括所述至 少一个流速传感器。为了确定或测量所述动脉和门灌注回路中的压力，所述至少一个灌注 回路可以包括至少一个压力传感器。因此可以单独测量可能存在于设备中的灌注回路中的 压力和流速。假设动脉灌注回路和门灌注回路具有根本不同的流速和压力特性，压力和流 速的该独立测量是极其重要的，这将在下面进行描述。一个将具有高压力和脉动流，而另一 个将具有低压力和连续流。所述保存设备包括与至少一个灌注回路连接的至少一个充氧器。所述充氧器可以 是薄膜充氧器并且可以连接到氧气源。氧气因此可以通过薄膜扩散并且为灌注溶液充氧。 也可以有门和动脉灌注回路常用的单一充氧器，或两个充氧器，一个用于动脉灌注回路并 且另一个用于门灌注回路。这两个充氧器的存在保证了肝移植物的正确保存所需的供氧。 另外，与正常灌注条件相比，保存在本发明的设备中的肝移植物将具有通过门灌注回路的 附加供氧，在门灌注回路中，在正常条件下，氧气不会到达肝移植物。每个灌注回路将具有至少一个灌注泵，所述动脉灌注回路的所述至少一个泵独立于所述至少一个门灌注泵。由于动脉和门回路的不同压力要求，两种泵的特征将是不同的。 所以，所述至少一个动脉灌注泵可以是高压力和脉动流泵，而所述至少一个门灌注泵可以 是低压力和连续流。所述用于保存肝移植物的保存设备附加地包括温度交换模块，使得所述模块将所 述容器内部的温度保持在常温下，即，上述的35. 5°C到37. 5°C之间。所以，可以用温度交换 模块控制肝移植物的保存温度，因此保证了不管保存设备外部的条件怎样，移植物将处于 认为正常的温度。为了控制和监视保存设备的操作，后者包括压力和温度控制装置。基于动脉和门 灌注回路中的压力传感器的读数，所述控制装置将选择所述灌注回路中的流速的值。本发明的用于保存肝移植物的保存设备因此获得了更长的移植物储存时间，原因 是动脉灌注回路独立于门灌注回路，所以它们均适应每个回路的实际要求。在这个意义上，每个灌注回路本身具有适应实际灌注回路中的压力和流速的泵。 同样地，动脉和门灌注回路都具有一个充氧器，因此将氧气供应给肝移植物使得肝移植物 具有该物质的充分供应以便在体外尽可能保存最长时间。在先验应当没有供氧的门灌注回 路中包含充氧器由于通过该回路的附加供氧而改善了保存，在肝移植物在体内的情况下， 它以前并不通过该回路接收氧气。所述设备是用充氧溶液执行常温灌注以代替冷藏的肝保存机，所述充氧溶液可以 包含作为携氧元素的红细胞。使用常温灌注，能够保持生理有氧代谢、防止组织酸中毒和为 肝移植物提供细胞内环境稳定所需的基质。这允许重新建立细胞内ATP水平的能量负荷和 正常化以及消除在捐赠过程期间在器官中产生的可能有害代谢物。所有这些提高了移植物 的质量。可以另外预见肝移植物放置在容器中与正常解剖位置相对的位置的可能性。这 意味着肝的内面将面朝上被放置并且上面将面朝下，使得肝门的血管结构将位于上部区域 中，因此便于插管插入肝移植物，和因此便于它的保存。在该情况下，多孔纤维可以将肝移 植物保持在容器内部。多孔纤维可以位于离容器的底、下部分或端部大约二或三厘米处，使 得整个肝移植物由保存溶液浸没或包围。使用的灌注溶液可以是与保存溶液相同的溶液。例如，如果以通过肝静脉从肝移 植物排出告终的灌注溶液未沟流并且收集在用于保存肝移植物的容器中，这将是可能的。 该溶液可以通过容器的下部分被引流以随后进行过滤并且再次通过动脉和门灌注回路沟 流，灌注溶液因此与保存溶液相同。在肝移植物被保存期间由它导致的胆汁产生物可以借助于插管隔离和沟流，所述 插管将使它与灌注和储存溶液隔离并且将使它沟流到储存器。所述胆汁产生物可以由控制 装置控制，假设胆汁产生物是肝移植物的保存状态的指示器。在整个保存过程中必须追随和控制的量度是肝移植物的温度。为了能够执行该控 制，所述保存设备包括温度传感器，当肝移植物包含在容器内部时所述温度传感器将测量 肝移植物的温度。
为了补充进行的描述和为了帮助更好地理解本发明的特征，作为所述描述的一体部分附带了一组图，在图中用示例性和非限定符号描绘了下图图1显示了本发明的用于保存肝移植物对象的设备的示意图。
具体实施例方式在下面关于附图描述了本发明的用于保存肝移植物(1)对象的设备的优选实施 例。图1显示了肝移植物⑴包含在其中以用于它的保存的容器(2)或室。所述容器 (2)可以被打开以引入肝移植物(1)和执行插管插入。一旦肝移植物(1)被引入并且插管 被连接，容器( 将以不漏方式闭合。容器⑵内部的肝移植物⑴将被放置在多孔纤维(15)上，肝移植物(1)被浸没 在保存溶液中。在优选实施例中所述保存溶液可以是血，或血清中的红细胞的稀释液。肝移植物(1)在多孔纤维(1 中的位置将是与肝移植物(1)在直立人体中的正 常位置相对的位置。在直立身体中形成肝移植物(1)的上端的部分将抵靠在多孔纤维(15) 上，因此处于下部位置。相反地，在直立身体中的肝移植物的下端将定向在多孔纤维(15) 上的上部区域中。肝移植物(1)的该调整意味着肝门的血管结构(4，6)位于上部，便于插 管插入和因此便于保存。本发明具有带有进入容器O)的它们的相应入口插管的两个独立灌注回路(3， 5)，动脉灌注回路C3)和门灌注回路(5)，它们中的第一个连接到肝动脉(4)并且第二个连 接到门静脉(6)。这两个灌注回路(3，幻均包括流速传感器(7)，压力传感器(8)，充氧器 (11，12)和灌注泵(9，10)。所以动脉灌注回路( 将包括独立的动脉充氧器(11)和动脉灌注泵(9)。所述动 脉灌注泵(9)将为动脉灌注回路( 提供类似于肝动脉(4)在体内将具有的高压力和脉动 流。同样地，门灌注回路(5)将包括门充氧器(12)和门灌注泵(10)。然而门灌注泵(10) 将为门灌注回路(5)提供类似于门静脉(6)将具有的低压力和连续流，如果肝移植物⑴ 处于它的解剖位置的话。动脉充氧器(11)和门充氧器(1 是连接到氧气源的两个薄膜充 氧器，所述氧气源可以是用于两者的共同源。动脉灌注回路( 和门灌注回路( 将把灌注溶液灌注到肝移植物(1)，共用温度 交换模块(1 ，该温度交换模块将使灌注溶液的温度保持在常温，即，35. 5°C到37. 5°C之 间。该灌注温度是正常体温，将允许在类似于肝移植物在正常条件下具有的温度条件下保 存肝移植物(1)，增加了保存时间，并且最小化需要冷藏的那些设备的冷却和加热操作。一旦灌注溶液被灌注，它将通过它的自然管道(即，肝静脉)被引流。灌注溶液在 这时将保持在容器内部，覆盖肝移植物(1)并且执行保存溶液的功能。容器(2)具有开口， 保存溶液将通过所述开口被过滤，能够在容器O)内部和容器外部对保存溶液进行取样以 用于通过保存溶液的特性的分析确定肝移植物(1)的状况。容器( 具有第三插管以用于外置胆汁产生物(16)和将这样的胆汁储存在用于 该目的的储存器中。肝移植物(1)在正常条件下执行胆汁产生物(16)。在保存期间执行的 胆汁产生物(16)可以用于检查肝移植物(1)的保存状态。所以，储存器可以具有用于获得 所述胆汁产生物(16)的样本以及测量产量的机构。每个灌注回路(3，5)的流速传感器(7)和压力传感器⑶的测量与控制装置(14)联系，所述控制装置将用获得的压力结果计算每个灌注回路(3，5)中的保存溶液的必要流 速。所以，每个灌注回路(3，5)的工作参数的控制或确定是独立的，因此也改善了肝移植物 ⑴的保存。并不一定与温度交换模块(1 保持的温度一致的肝移植物的实际温度通过温度 传感器(17)被测量。所述温度将由控制装置(14)控制以用于检查正在执行的肝移植物 ⑴的保存的状态。控制装置(14)可以附加地执行上述胆汁产生物(16)以及保存溶液的状况的控 制。同样地，控制装置(14)可以具有控制参数显示在其中的显示器，也能够包括用于选择 操作参数的控制。保存设备将由电力供电，该电力源是常规的，其可以包括由电池组供电。在所有的所述物品中，容器O)，动脉灌注回路(3)和门灌注回路(5)的插管，充氧 器(11，12)，多孔纤维(15)，容器(2)的盖或外壳，用于收集胆汁产生物(16)的样本收集区 域和收集插管将是可代替物。然而，带有数据显示器的控制装置，流速传感器(7)和压力传感器(8)，给送充氧 器(11,1 的氧气源，动脉灌注泵(9)和门灌注泵(10)和电源或电池将不是可代替物。考虑到该描述和图组，本领域的技术人员将理解根据它的优选实施例描述本发 明，但是多个变化可以被引入所述优选实施例中而不脱离本发明所声明的它的目标。
权利要求
1.一种用于在常温下保存肝移植物(1)的设备，包括-用于肝移植物(1)的容器O)，其被配置为在保存溶液中容纳肝移植物(1)， -动脉灌注回路(3)，其被配置为以进入肝移植物(1)中的一定的压力和流速通过肝动 脉(4)将灌注溶液灌注到肝移植物(1)，-门灌注回路(5)，其被配置为以进入肝移植物(1)中的一定的压力和流速通过门静脉 (6)将灌注溶液灌注到肝移植物(1)，其特征在于所述用于保存肝移植物(1)的设备附加地包括 -至少一个灌注回路(3，5)的至少一个流速传感器(7)， -至少一个灌注回路(3，5)的至少一个压力传感器(8)， -与至少一个灌注回路(3，5)连接的至少一个充氧器(11，12)， -至少一个动脉灌注泵(9)， -至少一个门灌注泵(10)，-温度交换模块(13)，其被配置为将容器O)内部的温度保持在常温， -压力和流速控制装置(14)。
2.根据权利要求1所述的用于保存肝移植物(1)的设备，其特征在于肝移植物(1)放 置在容器O)中与正常解剖位置相对的位置，肝门的血管结构位于上部区域中。
3.根据权利要求2所述的用于保存肝移植物(1)的设备，其特征在于多孔纤维(15)保 持肝移植物(1)。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的用于保存肝移植物(1)的设备，其特征在于使用 的灌注溶液与保存溶液相同。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的用于保存肝移植物(1)的设备，其特征在于包 括插管以用于使胆汁产生物(16)与灌注溶液和保存溶液隔离并且收集所述胆汁产生物 (16)。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的用于保存肝移植物(1)的设备，其特征在于包括 被配置为测量肝移植物(1)的温度的温度传感器(17)。
全文摘要
本发明涉及一种用于在常温下保存肝移植物(1)的设备，其包括所述肝移植物(1)在其中容纳在保存溶液中的容器(2)，动脉灌注回路(3)，门灌注回路(5)，灌注回路的至少一个流速传感器(7)，和灌注回路的至少一个压力传感器(8)。为了增加肝移植物(1)的保存，所述保存设备附加地包括连接到动脉灌注回路(3)的动脉充氧器(11)，连接到门灌注回路(5)的门充氧器(12)，至少一个动脉灌注泵(9)，至少一个门灌注泵(10)，被配置为将容器(2)内部的温度保持在常温的温度交换模块(13)，以及压力和流速控制装置(14)。
文档编号A01N1/02GK102065685SQ200980123530
公开日2011年5月18日 申请日期2009年5月14日 优先权日2008年5月14日
发明者阿兰斯 安琪尔·鲁伊斯, 坎波 康斯坦丁诺·方德维拉, 萨尔加多 胡安·卡洛斯·加西亚-瓦尔德卡萨斯 申请人:私人诊所生物医学研究基金会