专利名称：金刚烷基苯甲酰胺化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及基于经取代的金刚烷基的抑制剂，涉及其在治疗中的用途，涉及包含所述化合物的药物组合物，涉及所述化合物在药物制备中的用途，并且涉及包括给予所述化合物的治疗方法。本发明化合物调节11 β-羟类固醇脱氢酶类型I(IliiHSDl)的活性并相应地用于上述调节对其有益的疾病的治疗。
背景技术：
代谢性综合征是重大的全球性健康问题。在美国，成年人群的患病率目前估计为大约25%，而且其在美国和全世界还在持续增加。代谢性综合征的特征是胰岛素抗性，血脂异常，肥胖症和高血压的综合，其导致心血管疾病的发病率和死亡率增加。患有代谢性综合征的人面临增加的发展frankll型糖尿病的风险，其患病率同样也在逐步升高。在II型糖尿病中，肥胖症和血脂异常也是高度流行的而大约70%患有II型糖尿病的人还另外患有高血压，这再一次导致增加的心血管疾病死亡率。在临床条件下，长期以来已知糖皮质激素类能够诱导代谢性综合征和II型糖尿病的全部主要特征。11 β -羟类固醇脱氢酶类型1 (11 β HSD1)催化活性糖皮质类固醇在数种组织和器官中的局部产生，所述组织和器官主要包括肝和脂肪组织，但也包括例如骨骼肌，骨骼，胰， 内皮，眼部组织和中枢神经系统的某些部分。从而，11 β HSDl在表达它的组织和器官中充当糖皮质类固醇作用的局部调节剂。11 β HSDl在代谢性综合征和II型糖尿病中所起的作用得到数方面证据的支持。 在人类中，使用非特异性Ili^HSDl抑制剂甘珀酸的治疗改善体瘦的健康志愿者和患有II 型糖尿病的人中的胰岛素敏感性。类似地，11 β HSDl敲除小鼠抵抗肥胖症和应激诱导的胰岛素抗性。此外，敲除小鼠展现抗-致动脉粥样化的脂质特征减少的VLDL甘油三酯和增加的HDL-胆留醇。相反地，在脂肪细胞中过表达11 β HSDl的小鼠发展胰岛素抗性、高脂血症和内脏型肥胖，该表型类似人类代谢性综合征。IliiHSDl调节和由此活性糖皮质类固醇的细胞内水平的调节的其它机理性方面已于数种啮齿动物啮齿动物模型和不同的细胞系统中进行研究。11 β HSDl这样促进代谢性综合征的特征增加糖异生中速率限制性酶的肝表达，所述酶亦即磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶，促进前成脂肪细胞分化为脂肪细胞从而推进肥胖症，直接和间接刺激肝的VLDL分泌，减少肝的LDL摄取和增加血管收缩性。WO 01/90090, WO 01/90091, WO 01/90092, WO 01/90093 和 W001/90094 公开作为人类11 β -羟类固醇脱氢酶类型1酶抑制剂的各种噻唑-磺酰胺类，并进一步声称所述化合物可以用于治疗糖尿病，肥胖症，青光眼，骨质疏松，认知障碍，免疫障碍和抑郁。WO2004/089470公开各种取代的酰胺及其用于刺激11 β-羟类固醇脱氢酶类型1的用途。 W02004/089415和WO 2004/089416公开使用11 β _羟类固醇脱氢酶类型1抑制剂分别与糖皮质类固醇受体激动剂或抗高血压剂的各种组合疗法。正如所能见到的那样，需要调节IliiHSDl活性的新化合物，其导致活性糖皮质类固醇的改变的细胞内浓度。更具体地，需要抑制Ili^HSDl活性的化合物，其导致活性糖皮质类固醇的降低的细胞内浓度。上述化合物能够用来治疗其中希望降低水平的活性细胞内糖皮质类固醇的障碍，比如例如代谢性综合征，II型糖尿病，糖耐量减低(IGT)，空腹血糖异常(ire)，血脂异常，肥胖症，高血压，糖尿病性晚期并发症，心血管疾病，动脉硬化，动脉粥样硬化，肌病，肌萎缩，骨质疏松，神经变性和精神病障碍，和采用糖皮质类固醇受体激动剂的治疗或疗法的不良作用。
发明概要本发明提供如本文描述的金刚烷基苯甲酰胺衍生物。在又一实施方式中，本发明也提供用于制备金刚烷基苯甲酰胺衍生物的方法。在又一实施方式中，本发明提供用于制备用作化合物，包括根据本发明实施方式的金刚烷基苯甲酰胺衍生物合成的中间体的羟基金刚烷胺衍生物的方法。本发明也提供包含金刚烷基苯甲酰胺衍生物的药物组合物。在又一实施方式中，本发明提供用于制备包含金刚烷基苯甲酰胺衍生物的药物组合物的方法。所述药物组合物还可以包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂或其混合物。在又一实施方式中，本发明提供使用金刚烷基苯甲酰胺衍生物和使用包含金刚烷基苯甲酰胺衍生物的药物组合物的方法。本发明的化合物和药物组合物可以用于治疗人类或动物障碍。本发明的其它特征将在下文描述。应理解本发明并不将其应用限制于说明书上下文描述的细节，而是能够具有其它实施方式并能以各种方式实施或进行。发明详述本发明提供通式(I)化合物
权利要求
1.式(I)化合物
2.权利要求1的化合物，其中R1是氢。
3.权利要求1的化合物，其中R2各自是氢。
4.权利要求1的化合物，其中X是-0-。
5.权利要求1的化合物，其中V是=N(H)-。
6.权利要求5的化合物，其中U是=N(H)-。
7.权利要求5的化合物，其中W是=N(H)-。
8.权利要求1的化合物，其中R3、R4、R5、R6和R7中至少一个是卤素。
9.权利要求1的化合物，其中R7是氯。
10.权利要求1的化合物，其中R3、R4、R5、R6和R7中至少一个是三氟甲基。
11.权利要求1的化合物，其中R3、R4、R5、R6和R7中至少一个是甲基。
12.权利要求1的化合物，其中在连接至金刚烷环的氮原子与连接至金刚烷环的氧原子之间的相对几何构型是E或Z。
13.权利要求12的化合物，其中所述相对几何构型是E。
14.选自下述的化合物3- (5-氯-吡啶-2-基氧基)-N- (5-羟基-金刚烷-2-基)-苯甲酰胺； N- (5-羟基-金刚烷-2-基)-3- (5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺； 3- (5-氯-吡啶-2-硫基)-N- (5-羟基-金刚烷-2-基)-苯甲酰胺； 3- (5-氯-吡啶-2-亚磺酰基)-N- (5-羟基-金刚烷-2-基)-苯甲酰胺； 3- (5-氯-吡啶-2-磺酰基)-N- (5-羟基-金刚烷-2-基)-苯甲酰胺； 3- (6-氯-哒嗪-3-基氧基)-N- (5-羟基-金刚烷-2-基)-苯甲酰胺； 3- (3，5- 二氯-吡啶-2-基氧基)-N- (5-羟基-金刚烷-2-基)-苯甲酰胺； 3- (5-氯-吡啶-2-基氨基)-N- (5-羟基-金刚烷-2-基)-苯甲酰胺；和 3- (4，6- 二甲基-嘧啶-2-基氨基)-N- (5-羟基-金刚烷-2-基)-苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
15.一种药物组合物，包含 式⑴化合物
16.权利要求15的药物组合物，其中R1和R2各自是氢。
17.权利要求15的药物组合物，其中X是-0-。
18.权利要求15的药物组合物，其中V是=N(H)-。
19.权利要求15的药物组合物，其中R3、R4、R5、R6和R7中至少一个是卤素。
20.权利要求15的药物组合物，其中Z是=C(Rt)而R7是氯。
21.用于调节11β -羟类固醇脱氢酶类型1 (11 β HSD1)活性的方法，所述方法包括向有其中R1选自氢，-C1-C8烷基，和-C1-C6亚烷基芳基； R2各自独立地是Ra;
22.权利要求21的方法，还包括治疗由11β-羟类固醇脱氢酶类型I(Ili^HSDl)活性所调节的疾病，其中所述疾病选自代谢性综合征，胰岛素抗性，血脂异常，高血压，肥胖症，π型糖尿病，糖耐量减低(igt)，空腹血糖异常(ire)，成人中的潜在自身免疫性糖尿病 (LADA)，I型糖尿病，糖尿病性晚期并发症，包括心血管疾病，心血管障碍，脂质代谢障碍，神经变性和精神病障碍，眼内压失调，包括青光眼，免疫障碍，脑积水，不适当的免疫应答，肌肉骨骼障碍，胃肠道障碍，多囊卵巢综合征(PCOS)，减少的毛发生长或由细胞内糖皮质类固醇水平所影响的其它疾病、和障碍或病症。
23.权利要求22的方法，其中所述疾病选自代谢性综合征，II型糖尿病，胰岛素抗性， 糖耐量减低(igt)，空腹血糖异常(ire)，血脂异常，肥胖症，高血压，糖尿病性晚期并发症， 心血管疾病，动脉硬化，动脉粥样硬化，肌病，肌萎缩，骨质疏松，神经变性和精神病障碍。
24.权利要求21的方法，还包括治疗与疾病、障碍或病症的治疗有关的不良作用，其中所述不良作用选自活性内源或外源糖皮质类固醇及其任意组合的增加的血液水平的不良作用，内源活性糖皮质类固醇的增加的血浆水平的不良作用，库兴氏病，库兴综合征，自身免疫病的糖皮质类固醇受体激动剂治疗的不良作用，炎性疾病的糖皮质类固醇受体激动剂治疗的不良作用，具炎性组分的疾病的糖皮质类固醇受体激动剂治疗的不良作用，作为癌症化疗一部分的糖皮质类固醇受体激动剂治疗的不良作用，用于手术/术后或其它创伤的糖皮质类固醇受体激动剂治疗的不良作用，在器官或组织移植情况下的糖皮质类固醇受体激动剂治疗的不良作用和糖皮质类固醇受体激动剂为其提供临床有益效果的其它疾病、障碍或病症中的糖皮质类固醇受体激动剂治疗的不良作用。
25.权利要求对的方法，其中所述不良作用是采用糖皮质类固醇受体激动剂的治疗或疗法的不良作用。
26.一种方法，包括在20°C以上的温度将E-4-氨基-金刚烷-1-醇或其盐与Z-4-氨基-金刚烷-1-醇或其盐的混合物在醇类溶剂中的悬浮液搅拌充足的时间以选择性地溶解Z-4-氨基-金刚烷-I-醇或其盐，多于溶解E-4-氨基-金刚烷-1-醇或其盐；并且自悬浮液分出固体，提供E-富集的4-氨基-金刚烷-1-醇或其盐。
27.根据权利要求沈的方法，其中所述醇类溶剂是甲醇；悬浮液的温度在50°C以上；和E-4-氨基-金刚烷-1-醇和Z-4-氨基-金刚烷-1-醇各自是其盐酸盐。
28.根据权利要求27的方法，其中所述E-富集的4-氨基-金刚烷-1-醇或其盐是至少95%的E-4-氨基-金刚烷-1-醇或其盐。
全文摘要
本发明的实施方式提供金刚烷基苯甲酰胺衍生物和包含金刚烷基苯甲酰胺衍生物的药物组合物。本发明也提供用所述化合物和组合物来调节在受试者中的11β-羟类固醇脱氢酶类型1(11βHSD1)活性的方法。
文档编号A01N43/42GK102223797SQ200980146208
公开日2011年10月19日 申请日期2009年11月17日 优先权日2008年11月21日
发明者D·R·珀里斯蒂, S·古普塔, S·艾伯德鲁普 申请人:高点制药有限责任公司