专利名称：用四环吡嗪并吲哚治疗多发性硬化症的方法
技术领域：
本文所述的发明涉及治疗多发性硬化症的方法。具体来说，本发明涉及通过施用治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚(tetracyclic pyrazinoindole)和/或其药学上可接受的盐来治疗多发性硬化症的方法。
背景技术：
多发性硬化症(MS)是一种中枢神经系统(CNS)的炎性脱髓鞘病。MS可有多种形式，具有以间歇发作形式(复发型)或随时间缓慢累积形式(进展型)出现的新症状。发作间期，虽然症状可完全消失，但通常永久性神经问题仍会出现，特别是在疾病发展时。虽然如此，MS的症状通常在复发((复发、恶化、发作和/或发病)时可加重的急性发作期出现。随着这种复发，病症可发展为神经功能的逐步进行性退化。急性发作和逐步退化的综合期出现许多MS亚型。一种MS的常见表现为临床孤立综合征(CIS)，其中患者有脱髓鞘的发病征兆，但并不符合多发性硬化症的标准。据报道，仅30% -70%经受CIS的人后来发展为MS。当MS发展时，描述了若干特殊亚型或疾病的进展模式。美国国家多发性硬化症学会(the United States National Multiple Sclerosis Society)已标准化 4 种亚型定义复发缓解型(RR)、继发进展型(SP)、原发进展型(PP)和进展复发型(PR)。那些亚型特征在于将过去的病程用作预测未来病程的一种方式。应了解，所述亚型的准确表征可用于疾病预后，也可用于治疗决策。复发-缓解MS亚型特征在于复发不可预测，可能随后为无新的疾病活动病征的相对静止(缓解)期。此相对静止期可能持续数月乃至数年。发病期间所患缺陷可消退或留下后遗症。复发-缓解亚型是最常见的亚型，描述了 85-90%患MS的个体的初期病程。当缺陷总是在发作间期消退时，这种亚型也称为良性MS。所述继发进展型MS亚型还包括初期复发-缓解型MS，但其中罹患者随后在急性发作间期开始出现进行性神经衰退，而没有任何确定的缓解期。然而，可能出现偶发性复发和轻微缓解。已报道，在疾病发作和从复发-缓解型至继发进展型MS的转化之间的中位时间为19年。原发进展型MS亚型描述了约10-15%的个体在初期MS症状后从未有所缓解。所述亚型的特征进一步在于从发作开始的残疾进展，没有或仅有偶发性和轻微缓解和改善。 通常，原发进展型亚型的发病年龄比其它亚型要晚。进展复发型MS亚型的特征在于那些个体从发作就出现稳定的神经衰退，但也遭受明确的叠加发作。这种亚型是所有亚型中最不常见的。除标准亚型外，还描述了伴有非标准行为的病例。那些非标准亚型有时称为多发性硬化症的边缘形式，包括视神经脊髓炎(DeviC' s disease)、巴洛同心性硬化(Balo concentric sclerosis)、希尔德弥漫性硬化(Schilder' s diffuse sclerosis)禾口马尔堡多发性硬化症(Marburg multiple sclerosis)0MS是残疾的主要原因，因为在大多数患者中所述疾病最终具有进展型病程。在大多数患者中，在复发和缓解(继发进展型疾病)的上述阶段期间或之后进展型病程表明其本身，然而在一小部分患者(10-15%)中，所述病程从发作就是进展型的(原发进展型疾病)。大多数对于多发性硬化症的现有疗法旨在抑制所述疾病的炎性成分。其主要临床影响是对于复发，而对永久残废的作用尚未完好确立。原发进展型MS患者表现出较低炎症活性，这是为什么尽管有明显的临床进展，但也常常将它们排除在治疗试验之外的原因之一。 新近证据表明，轴突缺失在MS病程中可能比先前预期的发生得早。另外，这种早期轴突缺失可以是不可逆性残疾的病理性关联。MS特征往往还在于大脑神经纤维和脊髓中脱髓鞘的斑块或损伤。脱髓鞘引起多种不同的神经症状和病征，通常伴有复发和恶化。MS临床病程极其易变且不可预知，许多患者经受急性恶化发作，随后为缓解期。所述疾病以不同速度进展为慢性退行性病症。常常，因为症状可变、偶发且与其它病症相关的症状类似，所以发病多年后也不可进行MS诊断。所述疾病进展时，患者常常不能保持完全走动，其功能系统不断衰退。最严重的MS病例特征在于瘫痪乃至死亡。尽管已提出多种理论，MS的准确病因仍尚未知。迄今为止的研究显示，MS病因学实际上可能与自身免疫性、环境、病毒和遗传因子等因子的组合有关。因此，还需要确定其它的MS疗法，所述疗法可治疗所述疾病，将所述疾病的影响降到最小，和/或减缓所述疾病的进展。已发现四环吡嗪并吲哚及其药学上可接受的盐在治疗多发性硬化症患者或需要减轻多发性硬化症的患者中是有用的。迄今为止，四环吡嗪并吲哚或其药学上可接受的盐在治疗多发性硬化症的用途尚未知。
发明内容
在本文所述发明的一个实施方案中，描述了用于治疗MS的方法。在另一实施方案中，本文描述了用于治疗原发进展型MS的方法。在另一实施方案中，本文描述了用于治疗继发进展型MS的方法。在另一实施方案中，本文描述了用于治疗复发缓解型MS的方法。 在另一实施方案中，本文描述了用于治疗进展复发型MS的方法。在另一实施方案中，本文所述的方法用于治疗MS的任一进展形式，包括原发进展型MS和/或继发进展型MS。一方面，本文所述的方法包括对患有或需要减轻一种或多种形式的多发性硬化症或边缘形式的多发性硬化症的患者施用治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚的步骤。在另一实施方案中，所述方法包括对患有或需要减轻一种或多种形式的多发性硬化症或边缘形式的多发性硬化症的患者施用治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚和/ 或其药学上可接受的盐，和施用治疗有效量的一种或多种dimebolin和/或其药学上可接受的盐的步骤。在另一实施方案中，所述方法包括对患有或需要减轻一种或多种形式的多发性硬化症或边缘形式的多发性硬化症的患者施用治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚和/ 或其药学上可接受的盐，和施用治疗有效量的一种或多种NMDA受体拮抗剂的步骤。在另一实施方案中，所述方法包括对患有或需要减轻一种或多种形式的多发性硬化症或边缘形式的多发性硬化症的患者施用治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚和/ 或其药学上可接受的盐，和施用治疗有效量的一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂(也称为他汀类药物)的步骤。在另一实施方案中，所述方法包括对患有或需要减轻一种或多种形式的多发性硬化症或边缘形式的多发性硬化症的患者施用治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚和/ 或其药学上可接受的盐，和施用治疗有效量的一种或多种抗精神病化合物和/或非典型抗精神病化合物的步骤。在另一实施方案中，所述方法包括对患有或需要减轻一种或多种形式的多发性硬化症或边缘形式的多发性硬化症的患者施用治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚和/ 或其药学上可接受的盐，和施用治疗有效量的一种或多种免疫抑制药物和/或一种或多种免疫调节药物的步骤。 应了解，在每种上述方法中，本文所述的所有化合物组合可联合施用，例如但不限于对患者施用治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐，和施用治疗有效量的一种或多种dimebolin和/或其药学上可接受的盐，和施用治疗有效量的一种或多种NMDA受体拮抗剂。在另一实施方案中，本文描述了用于治疗MS的组合物。在另一实施方案中，所述组合物用于治疗任何形式或组合形式的MS,包括原发进展型MS、继发进展型MS、复发缓解型MS和/或进展复发型MS。在另一实施方案中，本文所述的组合物用于治疗任一进展形式的MS,包括原发进展型MS和/或继发进展型MS。一方面，本文所述的组合物包括对患有或需要减轻一种或多种形式的多发性硬化症或边缘形式的多发性硬化症的患者施用的治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐。示例性组合物包括治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐。在另一实施方案中，所述组合物包括治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐，和治疗有效量的一种或多种dimebolin和/或其药学上可接受的盐。在另一实施方案中，所述组合物包括治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚和 /或其药学上可接受的盐，和治疗有效量的一种或多种NMDA受体拮抗剂。在另一实施方案中，所述组合物包括治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐，和治疗有效量的一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂(也称为他汀类药物)。在另一实施方案中，所述组合物包括治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐，和治疗有效量的一种或多种免疫抑制药物和/或一种或多种免疫调节药物。应了解，在每种上述组合物中，本文所述的所有化合物组合可包括在所述组合物内，例如但不限于对患者施用的治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐，和治疗有效量的一种或多种dimebolin和/或其药学上可接受的盐，和治疗有效量的一种或多种NMDA受体拮抗剂。在另一示例性实施方案中，本文描述了试剂盒或包装。示例性试剂盒和包装包括制剂，其中联合施用化合物按本文所述的剂量方案规格放置。例如，示例性包装可包括网格CN 102395275 A
说明书
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图形，其中每个部分包括用于一种或多种四环吡嗪并吲哚剂量、示例性地dimebolin剂量、 NMDA拮抗剂剂量、他汀类剂量、免疫抑制药物剂量和/或免疫调节药物剂量的双层或三层气泡袋。应了解，本文描述了包括一种或多种dimebolin剂量、NMDA拮抗剂剂量、他汀类剂量、免疫抑制药物、免疫调节药物的其它组合的其它构型。附图
描述图IEAE诱发性动物模型的治疗。㈧媒介物-组；⑶地塞米松-组；(C)BVA-201， lmg/kg-组；(F) BVA-201, 30mg/kg-组图2EAE诱发性动物模型治疗期间作为总毒性测量的重量损失。(A)媒介物-组； (B)地塞米松-组；(C)BVA-201, lmg/kg-组；(F)BVA_201，30mg/kg-组。图3组织学组均严重度评分。(A)媒介物-组；(B)地塞米松-组；(OBVA-201, lmg/kg-组；(F)BVA-201,30mg/kg-组。图4终止时WMD的百分比和临床评分之间的组织学相关性图5白质损伤的组织学平均值％。㈧媒介物-组；(B)地塞米松-组；(C) BVA-201, lmg/kg-组；(F)BVA_201，30mg/kg-组。
具体实施例方式本文描述了通过施用治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚或其药学上可接受的盐来治疗MS的新方法。本文还描述了用于治疗MS的组合物，其中所述组合物包括治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文描述了药物组合物。示例性药物组合物包括一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或其稀释剂的剂型。其它示例性药物组合物包括(a) —种或多种四环吡嗪并吲哚和/ 或其药学上可接受的盐，和一种或多种dimebolin和/或其药学上可接受的盐的混合物， (b) 一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐，和一种或多种NMDA拮抗剂的混合物，(c) 一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐，和一种或多种他汀类药物的混合物，(d) 一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐，和一种或多种免疫抑制药物的混合物，(e) 一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐，和一种或多种免疫调节药物的混合物，⑴一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐，一种或多种dimebolin和/或其药学上可接受的盐，和一种或多种NMDA拮抗剂的混合物。其它示例性制剂包括“三明治”剂型，其中两种或多种单独药物剂型方便地将一种连接至另一种以用于同时联合施用。在另一示例性实施方案中，所述方法包括对患有或需要减轻MS的患者施用治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚或其药学上可接受的盐；和/或施用诸如本文所述的组合物的药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚或其药学上可接受的盐。本文所用术语“四环吡嗪并吲哚”通常指包括诸如每个可以是饱和或非饱和的环己烷环或哌啶环的稠环的氢化吡嗪并吲哚及上述任一吡嗪并吲哚的药学上可接受的盐。因此，应了解，在上述各吡嗪并吲哚中，任一相应药学上可接受的盐也包括在本文所述的示例性实施方案中。示例性地，稠环桥接吡嗪并吲哚的吲哚和吡嗪部分。还应了解，所述术语包括本文所述的示例性四环吡嗪并吲哚的衍生物，其也是四环吡嗪并吲哚。示例性衍生物包括但不限于可由本文所述化合物合成制得的那些化合物，以及可以与本文所述的类似方法制得的那些化合物，但原材料的选择不同。另外，本文描述了式(I)、(la)、(lb)、(Ic)、(II)、(III)和(IV)的其它示例性四环吡嗪并吲哚。所述式包括芳环上的各种官能团，如Ra。应了解，那些化合物的衍生物还包括具有例如，不同于式(I)、(la)、(lb)、(Ic)、(II)、(III)和(IV)定义中明确提出的官能团的芳环上的官能团的化合物。此外，应了解，那些化合物的衍生物还包括在芳环上的不同位置具有相同或不同官能团的化合物。类似地，衍生物包括本文所述化合物上其它官能团的平行变异，如Rn。此外，本文所使用的术语四环吡嗪并吲哚还指本文所述化合物的相应前药衍生物，包括各种类似物的前药及其衍生物。还应了解，所述术语还包括本文所述的示例性四环吡嗪并吲哚的类似物，其结构上类似或基于生化和/或生物活性类似，而无论其是否也是四环吡嗪并吲哚。示例性类似物包括但不限于本文所述化合物的相应环放或环缩核心结构，诸如但不限于相应环庚烷、 环戊烷、环六亚甲亚胺、吡咯烷及类似环系统。其它示例性类似物包括但不限于包括其它的杂原子的相应的环系统，如相应嘧啶、氮杂吲哚、哒嗪及类似环系统。因此，应了解，所有这种类似物化合物也被视为四环吡嗪并吲哚。在一个实施方案中，所述四环吡嗪并吲哚为式(I)的化合物
权利要求
1.一种治疗有需要的患者的多发性硬化症的方法，所述方法包括对患者施用治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚或其药学上可接受的盐的步骤。
2.根据权利要求1所述的方法，其中至少一种四环吡嗪并吲哚为吡嗪并咔唑或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的方法，其中至少一种四环吡嗪并吲哚为六氢-IH-吡嗪并咔唑或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的方法，其中至少一种四环吡嗪并吲哚为下式的化合物
5.根据权利要求1所述的方法，其中至少一种四环吡嗪并吲哚为吡嗪并氮杂咔唑或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的方法，其中至少一种四环吡嗪并吲哚为四氢-IH-吡嗪并氮杂咔唑或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的方法，其中至少一种四环吡嗪并吲哚为下式的化合物
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，进一步包括联合施用一种或多种 dimebolin 的步骤。
9.根据上述权利要求所述的方法，其中至少一种dimebolin为下式的化合物
10.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，进一步包括联合施用一种或多种NMDA 受体拮抗剂的步骤。
11.根据上述权利要求所述的方法，其中至少一种NMDA受体拮抗剂选自金刚胺、右美沙芬、右羟吗喃、伊菠加因、氯胺酮、苯环己哌啶、利鲁唑、噻环乙胺、美金刚胺及其药学上可接受的盐。
12.根据上述权利要求所述的方法，其中至少一种NMDA受体拮抗剂选自利鲁唑、美金刚胺、右美沙芬及其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，进一步包括联合施用一种或多种 HMG-CoA还原酶抑制剂的步骤。
14.根据上述权利要求所述的方法，其中至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂选自辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和西立伐他汀及其药学上可接受的盐。
15.根据上述权利要求所述的方法，其中至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂选自辛伐他汀和洛伐他汀及其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，进一步包括联合施用一种或多种免疫抑制药物的步骤。
17.根据上述权利要求所述的方法，其中至少一种免疫抑制药物选自皮质类固醇、环磷酰胺、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸吗乙酯、环孢霉素、米托蒽醌、那他珠单抗、达利珠单抗、 阿仑单抗、利妥昔单抗及其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，进一步包括联合施用一种或多种免疫调节药物的步骤。
19.根据上述权利要求所述的方法，其中至少一种免疫调节药物选自干扰素β-lb、干扰素β _la、醋酸格拉替雷(克帕松)、那他珠单抗、利妥昔单抗、达利珠单抗、BG12、芬戈莫德、拉喹莫德及其药学上可接受的盐。
20.一种药物组合物，包括治疗有效量的一种或多种用于治疗有需要的患者的多发性硬化症的四环吡嗪并吲哚或其药学上可接受的盐；以及任选一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂及其赋形剂及其组合。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中至少一种四环吡嗪并吲哚为吡嗪并咔唑或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求20所述的药物组合物，其中至少一种四环吡嗪并吲哚为六氢-IH-吡嗪并咔唑或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求20所述的药物组合物，其中至少一种四环吡嗪并吲哚为下式的化合物
24.根据权利要求20所述的药物组合物，其中至少一种四环吡嗪并吲哚为吡嗪并氮杂咔唑或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求20所述的药物组合物，其中至少一种四环吡嗪并吲哚为四氢-IH-吡嗪并氮杂咔唑或其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求20所述的药物组合物，其中至少一种四环吡嗪并吲哚为下式的化合物
27.根据权利要求20至沈中任一项所述的药物组合物，进一步包括一种或多种 dimebolin0
28.根据上述权利要求所述的药物组合物，其中至少一种dimebolin为下式的化合物
29.根据权利要求20至沈中任一项所述的药物组合物，进一步包括一种或多种NMDA 受体拮抗剂。
30.根据权利要求20至沈中任一项所述的药物组合物，进一步包括一种或多种 HMG-CoA还原酶抑制剂。
31.根据权利要求20至沈中任一项所述的药物组合物，进一步包括一种或多种免疫抑制药物。
32.根据权利要求20至沈中任一项所述的药物组合物，进一步包括一种或多种免疫调节药物。
33.根据权利要求1至7中任一项所述的方法或根据权利要求20至沈中任一项所述的药物组合物，其中多发性硬化症为原发进展型多发性硬化症。
34.根据权利要求1至7中任一项所述的方法或根据权利要求20至沈中任一项所述的药物组合物，其中多发性硬化症为继发进展型多发性硬化症。
35.根据权利要求1至7中任一项所述的方法或根据权利要求20至沈中任一项所述的药物组合物，其中多发性硬化症为复发-缓解型多发性硬化症。
36.根据权利要求1至7中任一项所述的方法或根据权利要求20至沈中任一项所述的药物组合物，其中多发性硬化症为进展缓解型多发性硬化症。
全文摘要
本发明描述了治疗多发性硬化症的方法和药物组合物。所述方法和药物组合物包括治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚，和/或其药学上可接受的盐。
文档编号A01N43/60GK102395275SQ200980154585
公开日2012年3月28日 申请日期2009年12月11日 优先权日2008年12月11日
发明者A·波西第斯, S·德夫特罗斯 申请人:拜欧维斯塔公司