专利名称：具有偕双磷酸酯基团的非天然手性氨基酸衍生物及其合成方法
技术领域：
本发明属于氨基酸合成技术领域，尤其涉及一种非天然手性氨基酸及其合成方 法。非天然手性α -氨基酸是一类重要的化合物，主要应用在一些药物和生物活性化 合物方面((a)Mulzer, J. , Waldmann, H. , Eds. In Organic Synthesi s Highlights III ； Wiley-VCH :Weinheim, 1998(b)Van Hest，J. C. M. Chem. Commun. 2001，1897. (c)Wang，L.； Schultz，P. G. Chem. Commun. 2002，1. (d) Wang, L ；Shultz，P. G. Angew. Chem. Int. Ed. 2005， 44，34.)。近年来由于越来越多具有生物功能活性多肽的发现，使得对特殊结构的氨基酸及 其衍生物的需求随之增加，但现有氨基酸的品种已远不能满足需求，所以研制出更多品种 的非天然氨基酸及其衍生物意义重大。含有偕双磷酸酯基团的化合物也是一类重要的化合物，被广泛应用于骨头方面疾 病的治疗，例如畸形性骨炎、骨头移植、骨髓瘤、骨质酥松症和风湿性关节炎((aWhang， S. ；Gangal, G. ；Uludag, H. Chem. Soc. Rev. 2007, 36, 507. (b) Guise, Τ. A. Cancer Treat. Rev. 2008,34, S19. (c)Zhang, Y. ；Leon, A. ；Song, Y. ；Studer, D. ；Haase, C. ；Koscielski, L. Α. ；Oldfield, Ε. J. Med. Chem. 2006,49, 5804. (d) Dunford, J. E ；Kwaasi, Α. Α. ；Rogers, Μ. J. ；Barnett, B. L. ；Ebetino, F H. ；Russell, R. G. G. ；Oppermann, U. ；Kavanagh, K. L. J.Med. Chem. 2008,51,2187. (e)Mizrahi, D. ；Waner, Τ. ；Segall, Y. Phosphorus, Sulfur, Silicon 2001，173，1.)。另有研究表明该类化合物还具有高效的杀菌活性。非天然手性α -氨基酸化合物的合成方法一般有以下几种(1)以钌、铑为催化剂 的不对称催化氢化反应；( 不对称斯特雷克(Strecker)氨基酸反应；(；3) —些亲电试剂 对亚胺酯的不对称加成反应；(4)用相转移催化剂催化的甘氨酸酯的二苯酮亚胺的不对称 烷基化反应。采用上述方法难以得到产率和对映选择性俱佳的非天然手性α-氨基酸。
发明内容
本发明的目的是为了克服背景技术存在的问题，以高产率和高对映选择性为目 的，提供了一种具有偕双磷酸酯基团的非天然手性α-氨基酸的合成方法。本发明提供的具有偕双磷酸酯基团的非天然手性α-氨基酸衍生物，结构式如 下
背景技术：
权利要求
1.具有偕双磷酸酯基团的非天然手性a-氨基酸衍生物，其特征在于，结构式如下
2.如权利要求1所述的具有偕双磷酸酯基团的非天然手性氨基酸衍生物的合成方 法，其特征在于，包括以下步骤在有机溶剂中，在惰性气体或队的保护下，以烷叉二磷酸四乙酯和2-(苯亚甲基 氨基)乙酸酯为原料，铜盐/TF-BiphamPhos络合物为催化剂，加入碳酸盐或有机碱， 在-40°C 30°C温度下充分反应后，蒸去溶剂，经柱层析得到化合物
3.根据权利要求2所述的具有偕双磷酸酯基团的非天然手性a_氨基酸衍生物的合成方 法，其特征在于所述烷叉二磷酸四乙酯和2-(苯亚甲基氨基)乙酸酯的摩尔比为1 :0. 52 2。
4.根据权利要求2或3所述的具有偕双磷酸酯基团的非天然手性a_氨基酸衍生物 的合成方法，其特征在于所述铜盐/TF-BiphamPhos络合物是在室温下，按铜盐摩尔数 (TF-BiphamPhos摩尔数取铜盐和TF-BiphamPhos溶于有机溶剂中，充分反应得到。
5.根据权利要求2或3所述的具有偕双磷酸酯基团的非天然手性a_氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述柱层析以硅胶为填充料，以石油醚和丙酮的混合溶剂为淋洗 剂，并且石油醚和丙酮的体积比为1 :2。
6.根据权利要求2或3所述的具有偕双磷酸酯的非天然手性a_氨基酸衍生物的合成 方法，其特征在于所述萃取提纯为乙醚萃取，得到的水相用饱和碳酸氢钠调至弱碱性，再 用二氯甲烷萃取，合并有机相。
7.根据权利要求1所述的具有偕双磷酸酯基团的非天然手性氨基酸衍生物应用于 杀菌剂的有效成分。
8.根据权利要求1所述的具有偕双磷酸酯基团的非天然手性氨基酸衍生物应用于 制备治疗骨头疾病药物的有效成分。
9.根据权利要求2所述的具有偕双磷酸酯的非天然手性a_氨基酸衍生物的合成方法 获得的一种中间体，其特征在于，结构式如下
全文摘要
本发明公开了一种具有偕双磷酸酯的非天然手性a-氨基酸衍生物及其制备方法。其合成方法为在有机溶剂中，在惰性气体或N2保护下，以烷叉二磷酸四乙酯和2-(苯亚甲基氨基)乙酸甲酯为原料，铜盐/TF-BiphamPhos络合物为催化剂，加入碳酸盐或有机碱，在-40℃~30℃温度下充分反应后，并经柱层析、萃取提纯后得到本发明的目标化合物。该化合物可作为杀菌剂的有效成分，也可作为治疗骨头疾病药物有效成分的制备原料。
文档编号A01N57/08GK102127114SQ201110021878
公开日2011年7月20日 申请日期2011年1月19日 优先权日2011年1月19日
发明者王春江, 薛志勇, 陶海燕 申请人:武汉大学